制备雷迪帕韦中间体的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸(式V)的方法，其包括：将乙醛酸酯溶于溶剂中，冷却至-10～0℃，加入脱水剂和(R)-苯乙胺，再在间隔单位时间内依次加入醇类溶剂和添加剂、环戊二烯、钯碳进行催化氢化、无机碱水溶液、Boc酸酐进行反应。本发明与现有技术相比具有的明显优点是：反应操作简单，将多步反应改进为“一锅法”，生产周期缩短，且分离纯化简单，只需在重结晶就可以得到单一构型的目标产物；产率高，反应高效，体现了原子经济性，且摈弃了-78℃等苛刻的反应条件，有望用于大规模生产。
【专利说明】制备雷迪帕韦中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及（IR, 3S，4S) -N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环
[2, 2, 1]庚烷-3-羧酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎，是一种有丙型肝炎病毒（HCV)引起的病毒性肝 炎。根据世界卫生组织估计，全球丙肝感染率约为3%，估计约有1亿7千万人携带丙肝病 毒。丙型肝炎可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可能发展为肝硬化甚至肝癌，对 患者的健康和生命带来极大的威胁。
[0003] 慢性丙型肝炎的治疗目标是清除病毒，从而可限制或防止并发症的发生，而成功 治疗的标准定义为停止治疗后的24周，患者血清中检测不到丙肝病毒的RNA。而目前丙 型肝炎的标准疗法为聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合方案，但该方法可能导致贫血，变态 反应和抑郁样精神症等副作用，因此研宄新型抗慢性丙型肝炎病毒药物一直是研宄热门领 域。
[0004] 吉利德科学（Gilead Siences)近日（2012 年 11 月 14 日）公布了 II 期 ELECTRON 研宄的积极中期数据，该项研宄在初治（treatment-naive) I型慢性乙型肝炎患者中开展， 调查了为期12周无干扰素组合疗法（索非布韦+雷迪帕韦+利巴韦林（ribavirin))的疗 效。研宄结果表明，在完成治疗后的4周内（SVR4)，100%的患者（η = 25/25)体内HCV RNA水平无法检测到。研宄结果表明，将GS-5885添加至基于sofosbuvir的治疗方案，可 提高SVR率，有望为I型HCV患者提供一个方便的为期12周的口服疗法。2014年10月 10日，索非布韦+雷迪帕韦复方片剂已经被美国FDA批准，成为世界第一个治疗基因1型 成人丙型肝炎的全口服，不含干扰素和利巴韦林的治疗方案，雷迪帕韦的化学结构如式（1) 所示：
[0005]
【权利要求】
1. 一种制备（1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2, 2, 1]庚烷-3-羧酸（式V) 的方法，
其包括：将乙醛酸酯溶于溶剂中，冷却至-10?〇°C，加入脱水剂和（R)-苯乙胺，再在 间隔单位时间内依次加入醇类溶剂和添加剂、环戊二烯、钯碳、无机碱水溶液、Boc酸酐进行 反应。
2. 根据权利要求1所述的方法，所述脱水剂为4A分子筛、无水硫酸钠、无色硫酸镁或其 组合。
3. 根据权利要求1所述的方法，所述溶剂为甲苯或二氯甲烷、或其组合。
4. 根据权利要求1所述的方法，所述添加剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯 硅烷等三烷基氯硅烷或其组合，相对于1摩尔的乙醛酸酯，所述三烷基氯硅烷的量大约为 1. 0摩尔至1. 5摩尔。
5. 根据权利要求1所述的方法，相对于1摩尔的乙醛酸酯，所述环戊二烯的量为1. 5至 2.0摩尔。
6. 根据权利要求1所述的方法，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或 仲丁醇的一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的方法，所述无机碱水溶液中的溶质无机碱为氢氧化钾、氢氧 化钠或氢氧化锂中的一种或几种；所述无机碱水溶液的浓度为l_2mol/L。
8. 根据权利要求1所述的方法，所述的单位时间为1小时至24小时。
9. 根据权利要求1所述的制备（1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2，1]庚 烷-3-羧酸的方法，其包括以下过程：①将乙醛酸乙酯溶于甲苯冷却至-10?0°C，加入4A 分子筛和（R)-苯乙胺搅拌3小时；②于-10?0°C，加入甲醇和三甲基氯硅烷，搅拌2小时， 加入环戊二烯搅拌3小时；③于-10?0°C，加入钯碳，常压氢化3小时；④加入氢氧化钠水 溶液，升温至50°C搅拌2小时；⑤于0°C，加入Boc酸酐搅拌4小时，得反应液。
10. -种后处理权利要求9所得的反应液的方法，其包括：过滤反应液、除去固体，滤液 静置分层，分液得下层醇类溶剂，减压蒸馏除去溶剂，残液加入2mol/L盐酸溶液调节pH值 至3-4,加入乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无色硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得淡黄 色固体，再加入丙酮，然后在27-29°C搅拌1至3小时，析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干 燥，得到纯的（1R，3S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2, 2, 1]庚烷-3-羧酸。
【文档编号】C07D471/08GK104478877SQ201410609225
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年10月31日 优先权日:2014年10月31日
【发明者】雷鑫, 丰亚辉, 何方 申请人:广东东阳光药业有限公司