一种2,5-二氯-n-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制备方 法，及其用于色瑞替尼的制备。
【背景技术】
[0002] 肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，而且由于环境等各种因素影响，正在以每年 超过3%的速度增加。而在已经确诊的患者中有80-85%的为非小细胞肺癌（NSCLC)，其中 2%-7%病例由间变性淋巴瘤激酶（ALK)的重排（rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加 速生长，病情恶化。色瑞替尼是一种口服、选择性ALK抑制剂，临床研宄中在治疗转移性非 小细胞肺癌（NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理 局（FDA)批准了色瑞替尼用于经Xalkori (crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐 受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+)转移性非小细胞肺癌（NSCLC)患者的治疗。
[0003] 目前已公开的文献[J. Med. Chem. 2013, 56, 5675-5690]色瑞替尼（LDK378)制备方 法如下：
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[0005] 关键中间体化合物7 (2, 5-二氯-N- (2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺）的合 成是一个非常重要的合成步骤。根据文献（W02008073687)及已经研宄的成果，发现在从中 间体化合物5和6合成中间体化合物7时，需要使用过量的钠氢在DMSO和DMF混合溶剂中 进行反应，钠氢易燃易爆，在生产操作中危险性高，而且该反应转化率能达到60%，但由于 中间体化合物7在强碱性条件下易分解，在较小规模（IOg以下）下收率能达到45%左右， 而超出IKg后收率及大幅下降，低于30%，在后处理过程中溶剂DMS0，DMF及过量的中间体 6难以洗除，后处理复杂，也会产生极大污染。另外，得到的中间体化合物7需要经过柱层析 纯化才能用于色瑞替尼制备，纯化过程损失30%以上，使得该路线总体收率低（从化合物5 计算仍然低于20% )，成本高，操作危险，不适合工业化生产。而因为色瑞替尼的市场需求 很大，同时制剂用量也很大，因此对原料药的需求将是非常庞大的，这就给工业化生产带来 极大困难。
[0006] 通过文献查询发现中间体5的合成的路线为（W02011140338):
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[0008] 但起始原料邻硝基氟苯价格昂贵，异丙硫醇则是极其恶臭的试剂，接近臭气强度 的最高等级5级（硫化氢为4. 5级），吸入可导致嗅觉丧失。在生产中因为会导致严重的环 境事件而基本无法大规模使用。同时由于异丙硫醇中硫元素的影响，在后续的钯碳催化的 氢化反应中会导致钯中毒，导致需要较多的催化剂一重量百分比高达10%，而且需要分 批补加，不仅导致生产成本昂贵，而且因为氢化过程中不断的开釜补加钯碳造成严重的安 全隐患。
[0009] 后来的研宄中有学者提出使用臭味较小的邻氨基苯硫酚为起始原料制备化合物2 时（J. Med. Chem. 2002, 45, 2229-2239)。
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[0011] 但在这个反应中仍然要使用强碱叔丁醇钾，在无水乙醇中反应，耗费较多的溶剂。 而在后续的步骤中，如何氧化化合物2至目标物（化合物5)则没有文献报道。如果按照通 用的硫醚氧化为砜的方法使用双氧水或者过氧乙酸进行氧化，因为氨基也很容易被氧化， 反应很杂基本没有产物。
[0012] 而对化合物2进行酰基保护后，再使用双氧水或者过氧乙酸进行氧化，由于硫醚 生成砜后，具有很强的吸电子能力，导致邻位的胺保护基很容易解离，而脱保护后的胺则非 常容易被氧化，所以使用常用的氧化剂进行反应仍然会导致反应仍然很杂，基本没有预期 产物。
[0013] 即使使用非常不经济和不适用于工业化的方法得到了化合物5,按照现有的方法， 必须使用钠氢或者更强的碱来进行化合物5和化合物6的偶联。而在使用强碱时，整个 反应体系会变黑，产生焦油状物质，使得反应收率很低（IKg以上的反应收率不超过30%。 W02011140338重复了这个实验，需要柱层析才能得到产品，且收率仅有33% )，且不容易处 理。而使用钠氢这样的在反应中会释放大量氢气的强碱则在生产中会带来很大的安全隐 患。在反应过程中反应很容易失控，放出大量氢气和热量，给生产带来极大的安全隐患。在 后续的淬灭反应中也会产生大量的氢气和热量，存在严重安全隐患。并且后处理产生大量 废渣，废液，而且这些废渣废液极其恶臭，具有很大的刺激性，即使痕量的接触也会导致严 重的过敏反应，给环境带来极大的危害。
[0014] 因此必须开发出一种新的适合工业化生产，安全，环境友好的，易于操作的，造价 低廉但产品质量稳定优良的工艺。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的在于提供一种新的用于制备色瑞替尼的中间体及其制备方法，此工 艺路线简单，原料便宜，安全易得，环境友好的，易于操作，适合工业化生产。此制备方法获 得的中间体化合物7造价低廉但产品质量稳定优良。总收率68%。
[0016] 本发明人经过不断的尝试后发现使用基本无臭味的氨基苯硫酚为起始原料，在碱 性环境中与卤代异丙烷反应，酰化后经氧化，最后脱保护后可以很方便得到中间体化合物 5。中间体化合物5则在催化量的钯配合物催化下，在碳酸盐等弱碱性环境中与化合物6顺 利偶联，得到高纯度的中间体化合物7。避免了使用钠氢等危险试剂，同时减少了后处理时 水淬灭及水洗的步骤，直接蒸除溶剂冷却过滤后即得到较纯的产品，降低了反应体积，提高 了生产效率，基本没有废液产生，提高了环境友好度。
[0017] 本发明提供了一种2, 5-二氯-N-(2_(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制备 方法，具体合成路线如下所示（示例可使本领域技术人员更全面地理解本发明，但其不以 任何方式限制本发明）：
[0018] Hr w
[0019] 其中，
[0020] (a)化合物1与CH3CH(CH3)X发生烷基化反应，生成化合物2,其中，X为卤素 C1， Br，I或甲磺酰基，三氟甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基，所述取代是指被甲基，乙基， 异丙基中的一种或多种取代，反应在溶剂和碱存在下进行，溶剂为水，碱选自氢氧化钠或氢 氧化钾或其混合物；
[0021 ] (b)化合物2与酰化试剂发生酰化反应，生成化合物3,酰化试剂为醋酸酐RCOOCOR 或酰氯RCOX'，R为直链或支链的C1-C6烷基，X'为卤素；优选的，R为甲基或乙基；
[0022] (c)化合物3与氧化剂发生氧化反应，生成化合物4 ;
[0023] (d)化合物4在溶剂中发生水解反应，生成化合物5 ;
[0024] (e)化合物5与化合物6发生偶联反应，生成化合物7,反应在钯催化剂和碱的存 在下进行，碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一 种或其中多种的混合物。
[0025] 更进一步，所述步骤（a)中，X为Cl，Br或I。综合考虑原料成本和反应活性，收 率，及产品纯度，更优化的一步，X为Br ;反应温度为20-KKTC;更进一步优化反应温度可以 控制在40-50°C ;溶剂为水；碱为氢氧化钠时反应很好，且不耗费溶剂。
[0026] 步骤（b)的反应可以在溶剂存在下进行，溶剂为醋酸或二氯甲烷；
[0027] 更进一步，所述步骤（b)中，酰化试剂为酸酐或酰氯；优化一步，综合考虑成本和 反应活性，收率及产品纯度，酰化试剂选为醋酸酐或乙酰氯；当酰化试剂为醋酸酐时，溶剂 为醋酸，反应温度为20-KKTC。当酰化试剂为乙酰氯时，溶剂可以选为二氯甲烷，酰化反 应可以在碱存在下进行，碱选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；综合考虑环保，气味，及成 本，碱优选为三乙胺。反应温度控制在-20至50°C。更进一步的考虑整体工艺的成本酰化 试剂为醋酸酐，溶剂为醋酸，反应温度为20-100°C，反应体系不经进一步处理直接用