(异丙基磺酰基）苯胺（100g)的DMF/DMS0(400mL，体积比为9/1)的 溶液滴加至搅拌的NaH(28.85g)在DMF/DMSO混合物（lOOOmL/lOOmL)中的悬液中。（TC搅 拌30分钟，滴加稀释在400mLDMF/DMS0(体积比：9/1)中的2, 4, 5-三氯嘧啶（162g，2eq)。 将溶液温至室温，搅拌过夜。将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机 相。无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并滤液，浓缩至干。柱层 析（硅胶装柱，用含乙酸乙酯（体积比：1%至20%)的庚烷淋洗），得淡黄色固体2, 5-二 氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺43g。收率24. 7 %。
[0089] MS(ESI+) :346. 1(M+1)+。IH NMR(CDC13) : S9.61(s，1Η)，8· 16-8. 19(d，4.4, 1H)，7 ? 84-7. 85 (d，0· 8, 1H)，7· 45-7. 48 (m，1H)，7· 26-7. 30 (m，1H) 6· 85-6. 89 (m，1H)，2· 74-2. 78 (m ，1H)，0· 85-0. 88 (d，3· 4, 6H)。
【主权项】
1. 一种2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制备方法，其合成路线 如下：其中， (a) 化合物1与CH3CH(CH3)X发生烷基化反应，生成化合物2 ;其中，X为卤素或磺酸酯 离去基，比如Cl，Br，I，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基，所述取代是 指被甲基，乙基，异丙基中的一种或多种取代，反应在溶剂和碱存在下进行，溶剂为水，碱选 自氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物； (b) 化合物2与酰化试剂发生酰化反应，生成化合物3,酰化试剂为醋酸酐RCOOCOR或 酰氯RC0X'，R为直链或支链的C1-C6烷基，X'为卤素； (c) 化合物3与氧化剂发生氧化反应，生成化合物4 ; (d) 化合物4在溶剂中发生水解反应，生成化合物5 ; (e) 化合物5与化合物6发生偶联反应，生成化合物7,反应在钯催化剂和碱的存在下 进行，碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一种或 其中多种的混合物。2. 根据权利要求1所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（a)中，X为Cl，Br或I。3. 根据权利要求1所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（a)中，反应温度为20-KKTC。4. 根据权利要求1所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（a)中，反应温度为40-50°C ;溶剂为水；碱为氢氧化钠。5. 根据权利要求1所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（b)中，酰化试剂为醋酸酐或乙酰氯；步骤（b)的反应可以 在溶剂存在下进行，溶剂为醋酸或二氯甲烷。6. 根据权利要求5所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（b)中，酰化试剂为醋酸酐；无溶剂反应，或者溶剂为醋酸； 反应温度为20-100 °C。7. 根据权利要求6所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（b)中，反应体系不经进一步后处理直接用于下一步。8. 根据权利要求5所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的 制备方法，其特征在于：所述步骤（b)中，酰化试剂为乙酰氯；溶剂为二氯甲烷；反应温度 为-20_50°C ;反应在喊存在下进行，喊为乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺，优选为二乙胺。9. 根据权利要求1所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（c)中，氧化剂选自过硼酸钠、四水合过硼酸钠、过硼酸钾、 过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或双氧水；反应在溶剂存在下进行，溶剂选自甲苯、四氢呋喃、 醋酸、水或低级醇。10. 根据权利要求9所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（c)中，氧化剂为四水合过硼酸钠或过硼酸钠；溶剂为醋酸； 反应温度为20-100 °C。11. 根据权利要求1所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（d)中，反应在碱存在下进行，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、 甲醇钠、甲醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾中的一种或多种的混合物。12. 根据权利要求11所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的 制备方法，其特征在于：所述步骤（d)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或两者的混合物；溶剂 为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。13. 根据权利要求12所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的 制备方法，其特征在于：所述步骤（d)中，碱为氢氧化钠；溶剂为水和乙醇的混合溶剂；反应 温度为40-100 °C。14. 根据权利要求13所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的 制备方法，其特征在于：所述步骤（d)中，溶剂为水和乙醇的的质量比为0. 1至10的混合溶 剂。15. 根据权利要求1所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（e)中，钯催化剂选自钯、钯盐或它们中的一种或多种与配 体的混合物，在反应体系中生成钯或钯盐与配体的络合物，或者钯催化剂为市售的钯和配 体的成型钯催化剂。16. 根据权利要求15所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的 制备方法，其特征在于：所述步骤（e)中，钯催化剂为钯盐和配体的络合物，所述钯盐选自 醋酸钮或氯化钮；所述配体选自三苯基膦、xantphos、X_Phos或1，Γ -双（二苯基膦）二茂 铁。17. 根据权利要求16所述的2, 5-二氯-N- (2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制 备方法，其特征在于：所述步骤（e)中，钮盐为醋酸钮；配体为三苯基膦、xantphos、X-Phos 或1，Γ -双（二苯基膦）二茂铁；碱为碳酸铯或碳酸钾；反应优选在溶剂存在下进行，溶剂 为甲苯；反应温度为70-130°C。18. 根据权利要求15所述的2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的 制备方法，其特征在于：所述步骤（e)中，钯催化剂为四（三苯基膦）钯或1，1'_双（二苯 基膦）二茂铁二氯化钯；碱为碳酸铯或碳酸钾；反应优选在溶剂存在下进行，溶剂为甲苯； 反应温度为70-130°C。19. 通式（3)的化合物：其中R是直链或支链的C1-C6烷基。20. 根据权利要求19所述的通式（3)的化合物，R为甲基或乙基。21. 通式（4)的化合物：其中R是直链或支链的C1-C6烷基。22. 根据权利要求21所述的通式（4)的化合物，R为甲基或乙基。
【专利摘要】本发明涉及一种制备2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的新方法。该方法以邻氨基苯硫酚为起始原料，经过烷基化、酰化、氧化、水解和偶联5个步骤得到2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺。本工艺与已有文献工艺相比，避免了使用很臭的异丙硫醇试剂，更加环保。整体合成路线的原料易得，反应单元操作简便，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D401/12, C07C323/41, C07D239/42, C07C317/40
【公开号】CN104892526
【申请号】CN201510339069
【发明人】王元, 宋金峰, 唐文生, 何训贵
【申请人】药源药物化学（上海）有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月17日