2. 22 (m， 3H)，I. 28-1. 32(m，6H) 〇
[0062] 实施例六2-(异丙基磺酰基）苯胺
[0063]
[0064] 将N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）乙酰胺（120. 00g)，95 %乙醇60mL加入到IL三 颈瓶中。加入NaOH溶液。升温至70°C，搅拌至反应完全。加入240mL冰水，冷却至10°C以 下。过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼。干燥，得黄褐色固体2-(异丙基磺酰基）苯胺94g。收 率 95%。
[0065] MS(ESI+) :200. 1(M+1)+。IH NMR(CDC13) : δ 7. 60-7. 65(m，1H)，7. 31-7. 35(m，1H)， 6. 76-6. 79 (m，1H)，6. 72 (d，4. 0, 1H)，3. 30-3. 45 (m，1H)，I. 27-1. 31 (m，6H)。
[0066] 实施例七2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺
[0067]
[0068] 将2-(异丙基磺酰基）苯胺（100g)，2, 4, 5-三氯嘧啶（125g)，醋酸钯（2. 2g)，三苯 基膦（6. 7g)，碳酸铯（200g)，甲苯（IL)加入到反应瓶中，氮气保护，升温至回流直至反应完 毕。冷却至50°C以下，加入乙酸乙酯（500mL)，过滤，收集滤液。滤液浓缩后加入甲基叔丁 基醚析晶过滤，收集滤饼。干燥后得淡黄色固体2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基） 嘧啶-4-胺148g。收率85%。
[0069] MS(ESI+) :346. 1(M+1)+。IH NMR(CDC13) : S9.61(s，1Η)，8· 16-8. 19(d，4.4, 1H)，7 ? 84-7. 85 (d，0· 8, 1H)，7· 45-7. 48 (m，1H)，7· 26-7. 30 (m，1H) 6· 85-6. 89 (m，1H)，2· 74-2. 78 (m ，1H)，0· 85-0. 88 (d，3· 4, 6H)。
[0070] 实施例八2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺
[0071]
[0072] 将2-(异丙基磺酰基）苯胺（10(^)，2,4,5-三氯嘧啶（1388)，醋酸钯（0.25 8)， XantphosQ. 27g)，碳酸钾（300g)，甲苯（2L)加入到反应瓶中，氮气保护，升温至回流直至 反应完毕。冷却至50°C以下，加入乙酸乙酯（1000 mL)，过滤，收集滤液。滤液浓缩后加入甲 基叔丁基醚析晶过滤，收集滤饼。干燥后得淡黄色固体2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基） 苯基）嘧啶-4-胺148g。收率90%。
[0073] MS(ESI+) :346. 1(M+1)+。IH NMR(CDC13) : S9.61(s，1Η)，8· 16-8. 19(d，4.4, 1H)，7 ? 84-7. 85 (d，0· 8, 1H)，7· 45-7. 48 (m，1H)，7· 26-7. 30 (m，1H) 6· 85-6. 89 (m，1H)，2· 74-2. 78 (m ，1H)，0· 85-0. 88 (d，3· 4, 6H)。
[0074] 实施例九2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺
[0075]
[0076] 将2-(异丙基磺酰基）苯胺（10(^)，2,4,5-三氯嘧啶（1388)，[1，1'-双（二苯基 膦基）二茂铁]二氯化钯（l.〇g)，碳酸钾（300g)，甲苯（2L)加入到反应瓶中，氮气保护，升 温至回流直至反应完毕。冷却至50°C以下，加入乙酸乙酯（1000 mL)，过滤，收集滤液。滤液 浓缩后加入甲基叔丁基醚析晶过滤，收集滤饼。干燥后得淡黄色固体2, 5-二氯-N-(2-(异 丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺148g。收率88 %。
[0077] MS(ESI+) :346. 1(M+1)+。IH NMR(CDC13) : S9.61(s，1Η)，8· 16-8. 19(d，4.4, 1H)，7 ? 84-7. 85 (d，0· 8, 1H)，7· 45-7. 48 (m，1H)，7· 26-7. 30 (m，1H) 6· 85-6. 89 (m，1H)，2· 74-2. 78 (m ，1H)，0· 85-0. 88 (d，3· 4, 6H)。
[0078] 实施例十5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基）-N-2_(异丙基 磺酰基）苯基）-2, 4-二胺二盐酸盐的制备
[0079]
[0080] 将2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯胺二盐酸盐（17. OOg)和2, 5-二 氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺（18.32g)加入500mL三口瓶中，加入异丙 醇170mL。搅拌加热回流反应过夜。冷却至室温后过滤、洗涤，收集滤饼。滤饼干燥得淡黄 色固体5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基）-N-2-(异丙基磺酰基）苯 基）-2, 4-二胺二盐酸盐30. 4g。收率91 %。
[0081] MS(ESI+):558.1 (M+l)+〇lHNMR(DMS0-d6):Sl0.15(s，lH)，9.18-9.38(m，3H)，8. 54 (s，1H)，8. 06-8. 08 (m，1H)，7. 92-7. 94 (d，3. 2, 1H) 7. 73-7. 77 (t，3. 8, 1H)，7. 54-7. 58 (t，4 ? 0, 1H)，7. 31 (s，1H)，6. 82 (s，1H)，4. 51-4. 57 (m，1H)，3. 45-3. 52 (m，1H)，3. 30-3. 32 (d，5. 8， 2H)，2. 93-3. 03 (m，3H)，I. 89-1. 99 (m，5H)，I. 73-1. 77 (d，6. 4, 2H)，I. 24-1. 26 (d，3. 2, 6H)，I ? 10-1. Ill (d，3.2, 6H) 〇
[0082] 实施例^^一 5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基）-N-2_(异丙 基磺酰基）苯基）-2,4_二胺（LDK-378)的制备
[0083]
[0084] 将5-氯-N- (2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基）-N-2-(异丙基磺酰基） 苯基）-2,4_二胺二盐酸盐（6. 31g)加入50mL三口瓶中。加入19g丙酮水溶液（3:l，v/v)。 搅拌加热至55°C，滴加 IOg约10%的NaOH水溶液。滴加完毕后冷却至室温，以42g纯化水 稀释，继续搅拌1小时。过滤，收集滤饼。滤饼真空干燥，得类白色固体5-氯-N-(2-异丙 氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基）-N-2-(异丙基磺酰基）苯基）-2, 4-二胺5. 19g。收 率 93%。
[0085] MS (ESI+) : 558. I (M+1) +。IHNMR (DMS0-d6) : δ 8. 44 (d，3. 4, 1H)，8. 20 (s，1H)，8. 02 ( s，1H)，7· 80-7. 82 (m，1H)，7· 56-7. 60 (m，1H)，7· 49 (s，1H)，7· 30-7. 33 (m，1H)，6· 80 (s，1H)，4 ? 49-4. 54 (m，1Η)，3· 42-3. 47 (m，1Η)，3· 02 (d，4· 8, 2Η)，2· 57-2. 72 (m，3Η)，2· 10 (m，3Η)，I. 47 -I. 60 (m，4Η)，I. 21 (d，2· 4, 6Η)，I. 14 (d，2· 6, 6Η)。
[0086] 对比实施例重复文献[J. Med. Chem. 2013, 56, 5675-5690]，采用 NaH 制备 2, 5-二 氯-N- (2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺
[0087]
[0088] 0°C以下将2-