专利名称：葡萄糖酸依诺沙星的制备方法
技术领域：
本发明属于喹诺酮类抗菌药物制备技术领域，具体涉及一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法。
背景技术：
依诺沙星(Enoxacin，ENX)为第三代喹诺酮类药物(也称化合物)，由于抗菌谱广、疗效好和副作用小而作为口服制剂早已广泛应用于临床，对呼吸道、泌尿道及其他感染均有较好的疗效，受到了世界各国医药界的瞩目。一般认为，其作用机理是该药与DNA螺旋酶结合，继之抑制该酶的活性而发挥作用。Shen等研究证明(Brumfitt W，HamiltonMiller JMj Shenj Enoxacin relieves symptoms of recurrent urinary infections more rapidly than cefuroxime axetil. Antimicrob Agents Chemother，1993，37 (7):1558-1559)，氟喹诺酮类药物直接与DNA结合，并迅速形成一种DNA螺旋酶-氟喹诺酮-DNA复合自我批物。这种复合物使DNA合成减少，并激活DNA修复机制。因此，细菌停止分裂，且与细胞修复有关的许多蛋白质在细胞内聚集，从而使细菌灭亡。依诺沙星对许多革兰氏阳性(G +)和革兰氏阴性(G-)菌有较强的杀灭作用，并且杀菌活性不受细菌生长期的影响。葡萄糖酸依诺沙星有液剂(静脉注射液)和粉剂(冻干粉针剂)，相对于液剂而言，冻干粉针剂具有以下长处一是根据临床用途的不同而配制成不同浓度的溶液，以满足不同给药途径的需要；二是有利于确保药物的稳定效果；三是使用操作方便；四是包装和运输成本低。因此，葡萄糖酸依诺沙星粉针剂不仅受到生产厂商的器重，而且受到医疗临床的普遍欢迎。在已公开的中国专利文献中可见诸关于葡萄糖酸依诺沙星的制备方法的技术信息，典型的如CN101380326B推荐的“葡萄糖酸依诺沙星及其粉针剂的制备方法”，该专利方案弥补了 CN1562029A (依诺沙星静脉注射液及其制备方法)的欠缺，并且获得的目标产品能够体现上面所讲的四点长处。上述CN101380326B的制备过程是将葡萄糖酸-5 -内酯溶于水，将依诺沙星溶于无水乙醇,加入容器中避光反应(50-600C，30-60min)，经过滤后再加无水乙醇，低温析晶、过滤和洗涤，而后真空干燥，得到葡萄糖酸依诺沙星粗品。该专利方案存在以下欠缺其一，由于葡萄糖酸-S-内酯反应活性低，因此需加热(50-60°C)反应，然而加热反应会影响产品收率及质量；其二，由于以无水乙醇作为溶剂，因此在安全及成本上有失优势。
发明内容
本发明的任务在于提供一种无需使用无水乙醇溶剂而藉以避免影响收率及质量并且体现安全和有利于降低制备成本的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法。本发明的任务是这样来完成的，一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，包括以下步骤
A)制备葡萄糖酸依诺沙星溶液，在配有搅拌装置的反应容器中，将葡萄糖酸溶解于纯水中，加入依诺沙星搅拌反应，静置，得到葡萄糖酸依诺沙星溶液；
B)制备葡萄糖酸依诺沙星粗品，先对葡萄糖酸依诺沙星溶液再次搅拌，而后过滤，滤液减压浓缩，冷却析晶、抽滤和干燥，得到葡萄糖酸依诺沙星粗品；
C)精制，将葡萄糖酸依诺沙星粗品溶于乙醇溶液中，并加入脱色剂搅拌脱色，过滤，用水对滤液冷却，待结晶析出，抽滤，用无水乙醇对滤饼洗涤，而后进行真空干燥，得到精制的葡萄糖酸依诺沙星。在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的葡萄糖酸、纯水和依诺沙星的重量比为0.5-1. 5 5-15 1-3，所述的纯水为符合中国药典标准的纯化水。在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的搅拌反应的温度为 20-40°C，反应时间为180-480min，所述静置的时间为8_12h。在本发明的又一个具体的实施例中，步骤B)中所述的再次搅拌的时间为60-300min ;所述的减压浓缩是指在压力为_0. 8 -0. 95MPa下将滤液浓缩至原体积的1/4 3/4，并且浓缩温度为60-80°C。在本发明的再一个具体的实施例中，步骤B)中所述的冷却析晶的温度为0 8°C，所述的干燥的温度为60 80°C。在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤C)中所述的葡萄糖酸依诺沙星粗品与所述乙醇溶液的重量比为I : 10-12份，其中，乙醇溶液的质量百分比浓度为60-80%。在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的葡萄糖酸依诺沙星粗品与脱色剂的重量比为I : 0. 01 0. 1，所述的用水对滤液冷却的水为冰水。在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的冷却为冷却至0_8°C。在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的真空干燥的温度为60-80°C，时间为 3-1 Oh。在本发明的又进而一个具体的实施例中，所述的脱色剂为药用活性炭。本发明提供的技术方案的技术效果在于由于将葡萄糖酸溶解于纯水中常温搅拌反应，因此摒弃了已有技术中使用无水乙醇，不仅可以显著提高收率和质量，而且有利于保障制备过程中的安全性以及降低制备成本。
具体实施例方式实施例I :
A)制备葡萄糖酸依诺沙星溶液，向配有搅拌装置并且盛有符合中国药典标准的纯化水中加入葡萄糖酸，使葡萄糖酸溶解于纯化水中，加入依诺沙星搅拌反应，反应结束后静置8h，得到葡萄糖酸依诺沙星溶液，在本步骤中，葡萄糖酸、纯化水和依诺沙星的重量比为0. 5 8 1，所述的搅拌反应的温度为40°C，反应时间为180min ;
B)制备葡萄糖酸依诺沙星粗品，先对由步骤A)得到的葡萄糖酸依诺沙星溶液再次搅拌lOOmin，而后过滤，滤液减压浓缩，减压压力为-0. 8MPa，将浓缩液浓缩至葡萄糖酸依诺沙星溶液体积的1/4，浓缩温度为60°C，而后冷却析晶，冷却析晶的温度为0°C，抽滤和干燥，干燥温度为80°C，得到葡萄糖酸依诺沙星粗品；
C)精制，将由步骤B)得到的葡萄糖酸依诺沙星粗品与质量百分比浓度为70%的乙醇按重量比为I : 11进行配比，使葡萄糖酸依诺沙星粗品溶解于乙醇中，再加入脱色剂即药用活性炭，葡萄糖酸依诺沙星粗品与脱色剂的重量比为I : 0.05，而后过滤，用冰水对滤液冷却至2°C，待结晶析出，抽滤，用无水乙醇对滤饼洗涤，而后进行真空干燥，真空干燥温度为60°C，时间为10h，得到精制的葡萄糖酸依诺沙星。实施例2:
A)制备葡萄糖酸依诺沙星溶液，向配有搅拌装置并且盛有符合中国药典标准的纯化水中加入葡萄糖酸，使葡萄糖酸溶解于纯化水中，加入依诺沙星搅拌反应，反应结束后静置12h，得到葡萄糖酸依诺沙星溶液，在本步骤中，葡萄糖酸、纯化水和依诺沙星的重量比为I : 15 : 3，所述的搅拌反应的温度为20°C，反应时间为480min ;
B)制备葡萄糖酸依诺沙星粗品，先对由步骤A)得到的葡萄糖酸依诺沙星溶液再次搅拌300min,而后过滤，滤液减压浓缩，减压压力为_0. 95MPa，将浓缩液浓缩至葡萄糖酸依诺沙星溶液体积的1/2,浓缩温度为70°C,而后冷却析晶,冷却析晶的温度为8°C,抽滤和干燥，干燥温度为60°C，得到葡萄糖酸依诺沙星粗品；
C)精制，将由步骤B)得到的葡萄糖酸依诺沙星粗品与质量百分比浓度为80%的乙醇按重量比为I : 12进行配比，使葡萄糖酸依诺沙星粗品溶解于乙醇中，再加入脱色剂即药用活性炭，葡萄糖酸依诺沙星粗品与脱色剂的重量比为I : 0.01，而后过滤，用冰水对滤液冷却至0°C，待结晶析出，抽滤，用无水乙醇对滤饼洗涤，而后进行真空干燥，真空干燥温度为70°C，时间为6h，得到精制的葡萄糖酸依诺沙星。实施例3
A)制备葡萄糖酸依诺沙星溶液，向配有搅拌装置并且盛有符合中国药典标准的纯化水中加入葡萄糖酸，使葡萄糖酸溶解于纯化水中，加入依诺沙星搅拌反应，反应结束后静置10h，得到葡萄糖酸依诺沙星溶液，在本步骤中，葡萄糖酸、纯化水和依诺沙星的重量比为1.5 : 5 : 2，所述的搅拌反应的温度为30°C，反应时间为330min ;
B)制备葡萄糖酸依诺沙星粗品，先对由步骤A)得到的葡萄糖酸依诺沙星溶液再次搅拌200min，而后过滤，滤液减压浓缩，减压压力为-0. 9MPa，将浓缩液浓缩至葡萄糖酸依诺沙星溶液体积的3/4，浓缩温度为80°C，而后冷却析晶，冷却析晶的温度为4°C，抽滤和干燥，干燥温度为70°C，得到葡萄糖酸依诺沙星粗品；
C)精制，将由步骤B)得到的葡萄糖酸依诺沙星粗品与质量百分比浓度为60%的乙醇按重量比为I : 10进行配比，使葡萄糖酸依诺沙星粗品溶解于乙醇中，再加入脱色剂即药用活性炭，葡萄糖酸依诺沙星粗品与脱色剂的重量比为I : 0.1，而后过滤，用冰水对滤液冷却至5°C，待结晶析出，抽滤，用无水乙醇对滤饼洗涤，而后进行真空干燥，真空干燥温度为80°C，时间为3h，得到精制的葡萄糖酸依诺沙星。
权利要求
1.ー种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于包括以下步骤 A)制备葡萄糖酸依诺沙星溶液，在配有搅拌装置的反应容器中，将葡萄糖酸溶解于纯水中，加入依诺沙星搅拌反应，静置，得到葡萄糖酸依诺沙星溶液； B)制备葡萄糖酸依诺沙星粗品，先对葡萄糖酸依诺沙星溶液再次搅拌，而后过滤，滤液减压浓缩，冷却析晶、抽滤和干燥，得到葡萄糖酸依诺沙星粗品； C)精制，将葡萄糖酸依诺沙星粗品溶于こ醇溶液中，并加入脱色剂搅拌脱色，过滤，用水对滤液冷却，待结晶析出，抽滤，用无水こ醇对滤饼洗涤，而后进行真空干燥，得到精制的葡萄糖酸依诺沙星。
2.根据权利要求I所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的葡萄糖酸、纯水和依诺沙星的重量比为0.5-1. 5 5-15 1-3，所述的纯水为符合中国药典标准的纯化水。
3.根据权利要求I所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的搅拌反应的温度为20-40°C，反应时间为180-480min，所述静置的时间为8_12h。
4.根据权利要求I所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于步骤B)中所述的再次搅拌的时间为60-300min ;所述的减压浓缩是指在压カ为-0. 8 -0. 95MPa下将滤液浓缩至原体积的1/4 3/4，并且浓缩温度为60-80°C。
5.根据权利要求I所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于步骤B)中所述的冷却析晶的温度为0 8°C，所述的干燥的温度为60 80°C。
6.根据权利要求I所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于步骤C)中所述的葡萄糖酸依诺沙星粗品与所述こ醇溶液的重量比为I : 10-12份，其中，こ醇溶液的质量百分比浓度为60-80%。
7.根据权利要求I所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于步骤C)中所述的葡萄糖酸依诺沙星粗品与脱色剂的重量比为I : 0. 01 0. 1，所述的用水对滤液冷却的水为冰水。
8.根据权利要求I所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于步骤C)中所述的冷却为冷却至0-8 °C。
9.根据权利要求I所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于步骤C)中所述的真空干燥的温度为60-80°C，时间为3-10h。
10.根据权利要求I或7所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于所述的脱色剂为药用活性炭。
全文摘要
一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，属于喹诺酮类抗菌药物制备技术领域。包括的步骤在配有搅拌装置的反应容器中，将葡萄糖酸溶解于纯水中，加入依诺沙星搅拌反应，静置，得到葡萄糖酸依诺沙星溶液；先对葡萄糖酸依诺沙星溶液再次搅拌，而后过滤，滤液减压浓缩，冷却析晶、抽滤和干燥，得到葡萄糖酸依诺沙星粗品；将葡萄糖酸依诺沙星粗品溶于乙醇溶液中，并加入脱色剂搅拌脱色，过滤，用水对滤液冷却，待结晶析出，抽滤，用无水乙醇对滤饼洗涤，而后进行真空干燥，得到精制的葡萄糖酸依诺沙星。优点由于将葡萄糖酸溶解于纯水中常温搅拌反应，不仅显著提高收率和质量，而且有利于保障制备过程中的安全性以及降低制备成本。
文档编号C07D471/04GK102757428SQ20121023308
公开日2012年10月31日 申请日期2012年7月6日 优先权日2012年7月6日
发明者姚宇, 王多平 申请人:江苏汉斯通药业有限公司