高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物的制备方法，具体为高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法。 技术背景
[0002] 瑞舒伐他汀钙，化学名：双_[E-7-[4-(4-氟基苯基）-6_异丙基-2-[甲基（甲磺 酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2 : 1)，是日本盐野 义制药株式会社在上世纪八十年代末筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，后转让给英国阿斯 利康公司，由阿斯利康公司开发成新一代降血脂药物。属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低 低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯，同时升高高密度胆固醇的浓度。具有优良的降 血脂效果，被业界称为"超级他汀"。
[0003]US20050124639公开了瑞舒伐他汀钙的合成方法，将酯类化合物（I)通过酸水解 脱除丙酮叉保护基，碱水解酯基得到瑞舒伐他汀钠盐，瑞舒伐他汀钠盐与胺反应得到瑞舒 伐他汀铵盐，再依次与氢氧化钠和氯化钙等钙盐反应得到瑞舒伐他汀钙盐，该方法通过分 离得到中间体瑞舒伐他汀铵盐进行纯化，再转化为钙盐，合成步骤多，且收率低。
[0004] W02009157014公开了瑞舒伐他汀钙的合成方法，是将酯类化合物转变为可分离的 中间体铵盐，再进一步得到瑞舒伐他汀钙盐，工艺中的溶剂用到毒性大的乙氰，甲苯，碱水 解反应时间长达6-8h，反应涉及的溶剂种类多，毒性大，反应时间长，步骤繁琐收率低，不适 于工业化生产。
[0005] 中国专利CN200810146732公开了瑞舒伐他汀钙的一种合成方法，采用酯类化合 物通过酸水解脱除丙酮叉保护基，碱水解酯基得到瑞舒伐他汀钠盐，再与卤代烃反应转化 成新的酯类化合物，进一步碱水解，最后成钙盐，该方法通过形成新的酯类中间体再转化为 瑞舒伐他汀钙，操作步骤长，收率较低，且纯度有待进一步提高。
【发明内容】
[0006] 针对上述技术问题，本发明提供一种工艺简单、收率高的瑞舒伐他汀钙的制备方 法。
[0007] 具体技术方案为：
[0008] 高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：
[0009] (1)N2保护和避光环境下，化合物I在有机溶剂中酸性条件脱去丙酮叉保护基，反 应温度0-70 °C，优选40-55°C;
[0010] 然后同样环境下，在碱性条件下水解酯键，得到瑞舒伐他汀钠盐溶液，反应温度 0-70 °C，优选 40-55°C;
[0011] 化合物I的结构式为：
[0012]
【主权项】
1. 高纯度瑞舒伐他汀巧的制备方法，其特征在于，包括w下步骤： (1) 馬保护和避光环境下，化合物I在有机溶剂中，首先酸性条件脱去丙酬叉保护基； 然后在碱性条件下水解醋键，得到瑞舒伐他汀钢盐溶液； 化合物I的结构式为：
为Ci-Ci。烷基； (2) 加入纯水，调节瑞舒伐他汀钢盐溶液的PH为7-10,瑞舒伐他汀钢盐溶液与纯水体 积比为1-8 : 1，再加入活性炭脱色揽拌30min，然后在避光条件下过滤和浓缩，浓缩在温度 30-70°C条件下进行，除去溶剂，再用有机溶剂萃取除去杂质得到瑞舒伐他汀钢盐水溶液； (3) 避光条件下，瑞舒伐他汀钢盐水溶液中滴加入水溶性巧盐溶液，再过滤、干燥得到 高纯度瑞舒伐他汀巧。
2. 根据权利要求1所述的高纯度瑞舒伐他汀巧的制备方法，其特征在于，步骤（1)中 所述的有机溶剂为己醇、95%己醇、甲醇、己醇与甲醇混合物、95%己醇与甲醇混合物、异丙 醇、四氨快喃、己酸己醋、二氯甲烧、丙酬、己離、甲基叔了基離、甲苯、水、二氧六环中的一种 或几种混合物。
3. 根据权利要求1所述的高纯度瑞舒伐他汀巧的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所 述的酸性条件脱去丙酬叉保护基，所采用的酸为盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液 中一种，H+离子浓度为0. 5-6mol/L。
4. 根据权利要求1所述的高纯度瑞舒伐他汀巧的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所 述的碱性条件下水解醋键，所采用的碱为氨氧化钢溶液、氨氧化钟溶液、氨氧化巧溶液中一 种，册―离子浓度为0. 5-6mol/L。
5. 根据权利要求1所述的高纯度瑞舒伐他汀巧的制备方法，其特征在于，步骤（2)中所 述的加入纯水，调节瑞舒伐他汀钢盐溶液的PH为7. 5-8. 5,瑞舒伐他汀钢盐溶液与纯水体 积比为5 : 1，再加入活性炭脱色，活性炭与化合物I质量比为1 : 5-50,揽拌30min，然后 在避光条件下过滤和浓缩，浓缩在温度40-60°C条件下进行。
6. 根据权利要求1所述的高纯度瑞舒伐他汀巧的制备方法，其特征在于，步骤（2)中所 述的萃取用的有机溶剂为四氨快喃、正己烧，石油離、己酸己醋、二氯甲烧、丙酬、己離、甲基 叔了基離、甲苯、水、二氧六环、甲醇、己醇中的一种或几种，有机溶剂与瑞舒伐他汀钢盐溶 液体积比是1 : 1-30。
7. 根据权利要求1所述的高纯度瑞舒伐他汀巧的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述 的水溶性巧盐溶液为氯化巧溶液、醋酸巧溶液、硝酸巧溶液或者氨氧化巧溶液，优选醋酸巧 溶液，水溶性巧盐溶液质量浓度为2% -40%。
【专利摘要】本发明涉及一种化合物的制备方法，具体为高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法，N2保护和避光环境下，酯类化合物依次酸性条件脱去丙酮叉保护基、在碱性条件下水解酯键，调节PH、再加入活性炭脱色、萃取除去杂质，滴加入水溶性钙盐溶液，再过滤、干燥得到高纯度瑞舒伐他汀钙。该方法采用醇溶剂、酯类化合物合成舒伐他汀钙，过程中不分离中间体，一锅法就得到舒伐他汀钙，且纯度高、收率高，工艺简便，适宜于工业化生产。
【IPC分类】C07D239-42
【公开号】CN104788387
【申请号】CN201510183930
【发明人】陈宇瑛, 赵圣轩, 虞宇航, 俞改改, 戴川, 艾宇丁
【申请人】浙江海森药业有限公司, 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月17日