一种瑞舒伐他汀主链的新的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种他汀类中间体及其衍生物（式【I】化合 物）的新的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀妈，英文名：R〇suvastatinCalcium，化学名为：双-[E_7-[4-(4-氟基 苯基）_6_异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羟基庚-6-烯 酸]妈盐。该药物是由日本Shionogi公司研发的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基喃啶 衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDC-C)、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)的作用在已上市的他汀类药物中最优，对于该 药的研宄也越来越收到众多的关注。
[0003] 专利US20050124639和专利EP521471分别公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法， 其中，就涉及到所述式【I】化合物的制备方法，主要步骤如下所示：
【主权项】
1. 一种式（I)化合物的制备方法，其特征在于式（IV)化合物、对氣苯甲醒和甲基脈或 者甲基脈盐在催化剂存在下缩合制备得到式（III)化合物，式（III)和甲横酷氯在碱性条 件下缩合制备得到式（II)化合物，最后经过氧化脱氨成喀晚环制备得到式（I)化合物；
其中，R为C1?C6烧基、芳基取代的C1?C6烧基或芳基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式（III)化合物的反应中，式（IV) 化合物、对氣苯甲醒和甲基脈或者甲基脈盐在催化剂和硫酸存在下缩合制备得到式（III) 化合物，所述催化剂为氯化亚铜或漠化亚铜。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在制备式（III)化合物的反应中，对氣 苯甲醒与催化剂的摩尔比为1. 0 ;〇. 02?3,对氣苯甲醒与硫酸的质量比为5?10山反应 温度为20?90 °C。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于在制备式（III)化合物的反应中，对氣苯甲 醒与催化剂的摩尔比为1. 0 ;〇. 05?0. 2,对氣苯甲醒与硫酸的质量比为7?8 ;1 ;反应溶剂 选自甲醇、己醇、异丙醇、己酸己醋或己酸异丙醋中的一种或几种，反应温度为40?90°C。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式（II)化合物的反应中，所述碱选 自碳酸氨钢、碳酸钢、碳酸钟、=己胺或化晚中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式（II)化合物的反应中，反应温度 为20?30°C ;甲横酷氯与式（III)化合物的摩尔比为0.5?6:1。
7. 根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于在制备式（II)化合物的反应中，反应 溶剂选自二氯甲烧、二氯己烧、己酸己醋或甲苯中的一种或几种；甲横酷氯与式（III)化合 物的摩尔比为0.8?1.2:1。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在氧化脱氨反应中，式（II )化合物在氧化 剂作用下反应，所述氧化剂选自硝酸或亚硝酸钢中的一种或几种。
9. 根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于在氧化脱氨反应中，式（II )化合物与 氧化剂的混合和反应温度为10?40°C。
10. 根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于在氧化脱氨反应中，式（II )化合物 与氧化剂的混合和反应温度为20?25°C，反应溶剂选自水、甲醇或己醇。
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀主链的新的制备方法,其包括式(Ⅳ)化合物、对氟苯甲醛和甲基胍或者甲基胍盐在催化剂存在下缩合制备得到式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)和甲磺酰氯在碱性条件下缩合制备得到式(Ⅱ)化合物，最后经过氧化脱氢成嘧啶环制备得到式(I)化合物；本发明的方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。
【IPC分类】C07D239-42
【公开号】CN104592130
【申请号】CN201410843699
【发明人】漆志文, 叶银梅, 万新强, 龚思荣, 陈立芳, 徐春涛, 张领
【申请人】江苏阿尔法药业有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2014年12月30日