一种改进的制备安立生坦的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学领域，特别涉及一种改进的制备安立生坦的方法。
【背景技术】
[0002] 安立生坦是最初由美国雅培公司（Abbott)研制开发的一种内皮素受体拮抗剂 (ERA)，美国Myogen公司受让得到了其在全球的开发和市场权利。随后，美国葛兰素史克公 司（Glaxosmithkline)与Myogen签定协议，获得了本品在美国以外的生产权利。2006年11 月17日美国GileadScience公司收购Myogen作为子公司，并获得安立生坦的所有权。该 药物于2007年6月15日获得美国FDA批准，商品名为Letairis，口服用于治疗肺动脉高血 压（PAH)，化学名称为（+) - (2S) _2_[ (4, 6-二甲基啼陡_2_基）氧基]_3_甲氧基-3, 3-二 苯基丙酸，其结构如式I所示。安立生坦拥有良好的治疗效果、安全性数据、无重大的药物 相互作用，已成为动脉高压市场上的领头羊。
【主权项】
1. 一种改进的制备安立生坦的方法，包括如下步骤： (1) 在金属碳酸盐存在的条件下，式II所示2-轻基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸醋与 4, 6-二 甲基-2-甲賴醜基嚼巧在四氨巧喃溶剂中加热回流；
其中，R选自取代或未取代的C1-C6焼基中任一种； (2) 加水浑灭反应，有机层中加入氨氧化钟或氨氧化轴水溶液后加热回流； (3) 除去四氨巧喃溶剂后加入水和有机溶剂，分去有机溶剂，反应液用酸性水溶液如盐 酸 调抑至酸性，得式III所示的安立生坦消旋体；
上述有机溶剂选自二氯甲焼、H氯甲焼、1，2-二氯己焼、己酸己醋、甲基叔下基離中任 一种； (4) 安立生坦消旋体经（S)-1-苯己胺拆分后得到式I所示的安立生坦
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1)中所述金属碳酸盐为碳酸轴、碳 酸钟或碳酸飽。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3)中所述的抑值为广5。
【专利摘要】本发明涉及化学合成领域，公开了一种改进的制备安立生坦的方法。该制备方法以2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在四氢呋喃溶剂中缩合、水解“一锅法”制得安立生坦消旋体，再经(S)-1-苯乙胺拆分后得到安立生坦。本发明方法操作简单，产率高，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D239-34
【公开号】CN104592129
【申请号】CN201310520895
【发明人】朱高军, 袁洪顺, 刘勇, 潘新, 王朝东
【申请人】武汉启瑞药业有限公司, 上海美悦生物科技发展有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年10月30日