一种立体选择性制备安立生坦的方法
【专利摘要】本发明公开了一种立体选择性制备式（1）所示化合物地方法。本发明首先使用季铵盐类的手性相转移催化剂，催化二苯甲酮和α-卤代乙酸酯发生的立体选择性达尔(Darzen)反应，得到光学纯的环氧化物，然后依次经过开环、亲核取代、酯基水解反应，得到光学纯的安立生坦。本发明的目的是实现光学纯安立生坦的工业化制备，使用立体选择性制备方法，避免了另一异构体的生成，提高了目标化合物的收率，符合绿色合成的要求。
【专利说明】一种立体选择性制备安立生坦的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种立体选择性制备安立生坦的方法。
技术背景
[0002]安立生坦，化学名称为(+)_⑶-2-[(4，6_ 二甲基嘧啶)-2_氧基]-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸，是具有高选择性的内皮素A型受体拮抗剂，可强效抑制内皮素所致的血管收缩，其生物利用度高、半衰期长。由美国Myogen生物制药公司研发，于2007年6月15日获得美国FDA批准上市，商品名为Letairis，口服用于治疗肺动脉高血压。
[0003]现有的安立生坦制备技术包括二苯甲酮余氯甲酸乙酯进行达尔森(Darzens)反应，生成消旋的环氧化物，该消旋环氧化物与甲醇在三氟化硼乙醚溶液催化作用下开环得到消旋体的醇，再经水解反应、化学拆分、取代反应得到光学纯的安立生坦。主要依靠的技术是通过手性拆分剂例如用L-脯氨酸甲酯或α -苯乙胺衍生物对消旋醇的拆分，见WO9611914，US 5932730,Med.Chem, 1996，39 (11)，2123-2128。利用手性拆分制备手性药物有原料利用率低下，造成生产成本增加，对工业化生产有很大的限制，更不符合环境友好型的绿色技术要求。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种立体选择性制备安立生坦的方法。
[0005]本发明提供的式(I )所示化合物的立体选择性制备方法，包括以下步骤:
1.式(I )所示化合物的制备方法，包括如下步骤:
(I)在手性催化剂存在下，式(II)所示的二苯甲酮和式(ΠΙ)所示的a -卤代乙酸酯反应，得到式(IV)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙酸酯；所用催化剂为式(V)所示的化合物:
【权利要求】
1.式(I)所示化合物的制备方法，包括如下步骤: (1)在手性催化剂存在下，式(II)所示的二苯甲酮和式(ΠΙ)所示的a-卤代乙酸酯反应，得到式(IV)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙酸酯；所用催化剂为式(V)所示的化合物:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中催化剂选自金鸡纳生物碱衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于:步骤(1)中式(II)、(III)和(V)以及所述化合物的摩尔分数比为1:1.2: (0.05-0.08);所述的反应温度为0°C _10°C ;所述的反应时间为10-24小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于:步骤(2)中所述的酸性催化剂为质子酸或刘易斯酸；所述质子酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或樟脑磺酸中的任何一种；所述刘易斯酸选自三氟化硼乙醚溶液、二氯化锡或四氯化钛中任意一种； 式(IV)所示(2S)-环氧-3，3- 二苯基丙酸酯与酸性催化剂的摩尔数比例为1:0.047。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于:步骤(2)所述的开环反应温度为600C _80°C，反应时间为3-5小时。
6.根据权利要求5中所述的方法，其特征在于:步骤(1)、步骤(3)和步骤(4)所述的碱性化合物选自金属氢化物、金属碳酸盐、金属氢氧化物、金属氨化物或金属烷氧化物中任一种；所述的金属氢化物为氢化锂、氢化钠或氢化钾；所述的金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所述的金属氨化物为氨基锂、氨基钠或氨基钾；所述的金属烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于:步骤(3)中式(VI)所示的(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸酯与式(YD)所示的4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶和所述的碱性化合物摩尔份数比为I: (1.1-1.2): (2.5-2.8);所述的反应温度为20°C -50。。;所述的反应时间为0.5-3小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于:步骤(4)中 所述化合物(珊)与所述碱性化合物的摩尔分数比为1: (2-5.5);所述水解反应温度为500C -90°C;所述反应时间为1-6小时；所述质子酸选自盐酸、硫酸或甲磺酸中任意一种；步骤(4)中所述水解反应后醚类溶剂萃取；还包括用醚类X5-C8烷烃和酯类进行萃取的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于:步骤(1)中还包括碱性添加剂的步骤；所述的添加剂为氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺；所述的式(II)二苯甲酮与所述碱性添加剂的摩尔分数比为1: (2.5-6)。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于:步骤(1)、(2)、(3)和步骤(4)中所述的反应介质选自醚类溶剂、卤代烷类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、C5-C8烷类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂或水中的一种或多种；所述醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、1，4 二氧六环、四氢呋喃、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇二乙醚；所述卤代烷类溶剂为二氯甲烷、氯仿或1， 2 二氯乙烷；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇或乙二醇；所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯或甲酸乙酯；所述(:5-(:8烃类溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；所述酰胺类溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺或N, N-二甲基乙酰胺；所述腈类溶剂为乙腈或丙腈。
【文档编号】C07D239/34GK103709106SQ201310649628
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月6日 优先权日:2013年12月6日
【发明者】杜玉民, 方瑜 申请人:石家庄博策生物科技有限公司