2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
【专利摘要】本发明涉及一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，该方法是将外消旋酸与光学碱反应，随后分离出酸和碱的非对映体盐，该方法包括使用L-脯氨酸甲酯盐酸盐和R-(+)-α-苯乙胺作为光学活性碱。本发明使用高效、廉价的拆分试剂，高产率获得了高纯度的目标化合物，且在工业生产规模时重现性好，工业化应用前景广阔。
【专利说明】2-羟基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物中间体拆分【技术领域】，具体涉及安立生坦中间体2-羟基-3-甲氧 基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法。
【背景技术】
[0002] 安立生坦为一种选择性内皮素受体A(ETAR)拮抗剂，其化学名为 (+) - (2S) -2- [ (4, 6二甲基嘧啶-2-基）氧]-3-甲氧基3, 3-二苯基丙酸，该药是继波生坦、 西他生坦的又一治疗肺动脉用药，目前合成该药多数经过2-羟基-3-甲氧基-3, 3-二苯基 丙酸消旋物中间体，该中间体经拆分得到（S)-2-羟基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸单体， 而后将该单体与4, 6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反应得到安立生坦。
[0003] CN1129571C专利中描述了以（s)-l- (4-氯苯基）乙胺为光学活性碱拆分2-羟 基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物，该专利描述，经拆分后的化合物其化学纯度达 99. 8%，光学纯度大于99. 95% ;在W09611914专利中描述了以S-4-硝基苯乙胺（实施例11) 拆分上述消旋物制备（S) -2-羟基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸，拆分后其单体的光学纯度 为100% ;但上述两种拆分试剂均价格昂贵，并不适合工业化生产。
[0004] 在W02011004402专利中还提到以S-2, 4-二氯苯乙胺拆分2-羟基-3-甲氧 基-3, 3-二苯基丙酸消旋物，虽然拆分后化学纯度达99. 9%，光学纯度达99. 4%，但该拆分试 剂昂贵，且拆分结果均限于实验室规模，并没有经过工业放大证实；在该篇专利中还提到以 S-3-甲氧基苯乙胺拆分上述消旋物，但拆分效果较差，光学纯度仅有98. 3%，且仅限于实验 室规模。因此，寻找一种高效廉价的拆分试剂以及可工业化的拆分方法显得尤为重要。
【发明内容】
[0005] 本发明使用高效、廉价的拆分试剂，旨在提供一种工业化应用前景好的2-羟 基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，该方法在成本大大降低的情况下，所得 产品纯度更高。
[0006] 本发明是通过如下技术方案实现的：将外消旋酸与光学活性碱反应，随后分离开 酸和碱的非对映体盐，该方法包括使用L-脯氨酸甲酯盐酸盐和R- (+) - α -苯乙胺作为光学 活性碱。
[0007] 本发明提供的拆分方法，是利用价格低廉的拆分试剂运用组合拆分达到化学纯度 和光学纯度分别大于99. 8%和99. 9%的（S) -2-羟基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸单体，该 组合拆分方法重现性强，易于工业化实施。
[0008] 本发明涉及的拆分的工艺流程如下：
[0009]
【权利要求】
1. 一种2-羟基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其特征在于：将外消 旋酸与光学活性碱反应，随后分离开酸和碱的非对映体盐。
2. 如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述光学活性碱选自L-脯氨酸甲酯盐 酸盐和R- (+) - ct _苯乙胺。
3. 如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，首先将外消旋2-羟基-3-甲氧 基-3, 3-二苯基丙酸与L-脯氨酸甲酯盐酸盐反应析出（R，S)_非对映异构体复合盐； 弃出固体后的滤液经盐酸酸化、甲基叔丁基醚提取、正庚烷析晶；再将所得中间体与 R- (+) - α -苯乙胺反应拆分既得（S) -2-羟基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸（R) - (+) - α -苯 乙胺盐。
4. 如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，拆分顺序为先将外消旋的2-羟 基-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸与L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分，而后经光学活性碱 R-(+) - α -苯乙胺拆分。
5. 如权利要求4所述的拆分方法，其特征在于，拆分所用溶剂为甲醇和甲基叔丁基醚 的混合物。
6. 如权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述外消旋2-羟基-3-甲氧基-3, 3-二 苯基丙酸与所述L-脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:0. 5?1.5,所述中间体与所述 R-(+)-a -苯乙胺的摩尔比为1:0. 80?2. 0。
7. 如权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述外消旋2-羟基-3-甲氧基-3, 3-二 苯基丙酸与所述L-脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:1.0?1. 1，所述中间体与所述 R-(+)-a-苯乙胺的摩尔比为1:0.85?1.0。
8. 如权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述中间体与所述R-(+)_a-苯乙胺的 摩尔比为1:0. 9。
9. 如权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述中间体与R-⑴-a-苯乙胺反应的 温度控制在10?30°C的条件下。
【文档编号】C07C59/64GK104098462SQ201310126346
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月12日 优先权日:2013年4月12日
【发明者】潘必高, 戚郜飞, 赵军军 申请人:江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司