专利名称：3－甲基－4[(3－甲氧基)丙氧基]2－基－甲基－硫基－苯并咪唑的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体的化学合成工艺，特别涉及制备一种质子泵抑制剂—雷贝拉唑的中间体3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的制备工艺。
3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑是一种质子泵抑制剂—雷贝拉唑的中间体，雷贝拉唑是继噢美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑之后第四个上市的质子泵抑制剂，它对胃食管反流病、胃溃疡和十二指肠溃疡均有较好疗效。
现有技术中制备3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的工艺一般分为六步反应，如US5,054,552中揭示的制备方法(1)将2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物氯化成4-氯-2，3-二甲基吡啶，产物用二氯甲烷或氯仿提取、浓缩，水层产生大量废酸水；(2)将4-氯-2，3-二甲基吡啶与3-甲氧基丙醇、NaH反应，生成物用柱层析提纯，得2，3-二甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶-N-氧化物；(3)将2，3-二甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶-N-氧化物进行酰化反应生成2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(4)将2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶进行水解反应生成2-氢氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(5)将2-氢氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶进行氯化反应生成2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(6)将2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶进行缩合反应，生成物用柱层析提纯，得3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基苯并咪唑。
现有技术中存在以下不足1.收率低，六步反应总收率只有约8％，副产物多，易产生大量“三废”且处理困难；2.第一步采用氯化反应，易产生大量废水，造成环境污染；3.产物多采用柱层析法提纯，不适用于工业化生产；
4.第二步反应中用NaH作原料，NaH非常活泼，反应危险系数大，而且价格昂贵，生产成本高。
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种不用氯化反应，通过五步反应，生产成本低且适用于工业化制备3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-2-基-甲苯-硫基苯并咪唑的的制备工艺。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的一种适用于工业化制备3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-2-基-甲苯-硫基苯并咪唑的制备工艺，是由五步反应组成(1)由2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与3-甲氧基-1-丙醇反应生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物；(2)由4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物经酰化反应生成2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(3)由2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶经水解反应生成2-氢氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(4)由2-氢氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶经氯化反应生成2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(5)由2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶经缩合反应生成3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基苯并咪唑。
第一步反应是制备生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物，将2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物溶于3-甲氧基丙醇中，加入无水碳酸钾，升温至115～120℃，反应48小时，用薄层测定反应终点，减压蒸去未反应的3-甲氧基丙醇，残留物加水溶解，用氯仿提取，氯仿层用水洗后，用无水硫酸镁干燥、浓缩，得生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物。
第二步反应将上步生成的生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物加入到AC2O中，升温至90～110℃，反应2小时，板层测定终点，减压蒸出AC2O与HAC，加入饱和的NaHCO3水溶液，中和残余的醋酐，用氯仿提取，硫酸镁干燥氯仿层，浓缩得2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶。
第三步反应将第二步制备的2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶加入到甲醇和氢氧化钠溶液中，升温回流反应3小时，板层测定反应终点，蒸出甲醇，加水，用氯仿提取，硫酸镁干燥，浓缩提取液，得2-氢氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶。
第四步反应将第三步制备的2-氢氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶加入到CH2Cl2中，降温到0℃；再将SOCl2溶于CH2Cl2中，保持0℃，滴加到反应液中，反应3小时，板层测定反应终点。到终点后，加入异丙醇或叔丁醇终止反应，蒸出CH2Cl2，残留物加碳酸氢钠饱和溶液，用CH2Cl2提取，提取液用活性炭脱色，硫酸镁干燥，浓缩得2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶。
第五步反应将第四步制备的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶加入到2-巯基-1-H苯并咪唑、甲醇、氢氧化钠的混和溶液中，(其摩尔配比为2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶∶苯并咪唑∶氢氧化钠＝1∶1.1∶1.1)，回流反应3小时，蒸出醇，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟，用CH2Cl2提取，提取液用活性碳脱色，硫酸镁干燥，浓缩，残留物在乙酸乙酯—正己烷(体积比＝7∶3)中重结晶，得粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，可得含量98.5％以上的精品。
本发明具有如下优点1)提高了收率，大大降低了成本；2)使用化学精制法，易于工业化生产；3)去掉氯化反应，不仅提高收率(五步反应总收率以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物计为21.34％)、降低成本，还减少了“三废”；4)用碳酸钾代替NaH，不仅可降低成本，还减少了生产过程中的危险性。
下面结合实施例，对本发明进行详细说明实施例(1)4-[(3-甲氧基)丙氧基]2，3-二甲吡啶N-氧化物的制备将70克2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入1000毫升四口反应瓶中，加入680毫升3-甲氧基1-丙醇，升温(约50℃)使2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物全部溶解，加入69克无水碳酸钾，升温至115～120℃，搅拌反应48小时后，用薄板测定反应终点，反应完全后，减压蒸去3-甲氧基-1-丙醇，残留物降温至80℃，加入400毫升约60℃的热水，再降到常温，用200毫升三氯甲烷提取三次，提取液用200毫升水洗涤后，用硫酸镁干燥，经浓缩得4-[(3-甲氧基)丙氧基]2，3-二甲吡啶N-氧化物50克，含量95％。
(2)2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶的制备上步产物50克加入醋酸酐800毫升，升温到100～105℃反应2小时，减压蒸出醋酸酐，加入400毫升饱和碳酸氢钠溶液，用200毫升氯仿提取三次，提取液浓缩，得2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶48克。
(3)2-氢氧甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的制备上步反应的产物48克加入800毫升甲醇120毫升2N氢氧化钠，升温回流反应2小时，板层测定反应终点，蒸出甲醇，残留物加入400毫升水，再用200毫升氯仿提取，硫酸镁干燥，浓缩得2-氢氧甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶29克。
(4)2-氯甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的制备上步反应产物溶于300毫升CH2Cl2中降温到0℃，然后将21.2克SOCl2溶于200毫升CH2Cl2的溶液中，缓慢滴入反应瓶中，于0℃反应3小时，板层测定终点，加入5毫升异丙醇，0℃搅拌反应20分钟，升温蒸出CH2Cl2，残留物加入400毫升饱和碳酸氢钠溶液，用200毫升CH2Cl2提取，提取三次，提取液加入活性碳脱色，加入硫酸镁干燥，浓缩，得2-氯甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶31.5克。
(5)4[(3-甲氧基)丙氧基]3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑的制备将22.7克2-巯基-1-H苯并咪唑、75毫升2N的氢氧化钠、600毫升甲醇加入反应瓶中，搅拌溶解，再加入上步反应的产物31.5克，升温回流反应3小时，蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠400毫升，搅拌30分钟，再用200毫升CH2Cl2提取，提取三次，提取液用硫酸镁干燥，用活性碳脱色，浓缩，再在乙酸乙酯—正丁烷(体积比＝7∶3)中重结晶，得粗品33克。
粗品再于乙酸乙酯中重结晶，得精品4-[(3-甲氧基)丙氧基]-3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑30.5克。
五步反应总收率(以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物计)为21.34％。
权利要求
1.一种3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的制备工艺，其特征在于该工艺由五步反应组成(1)由2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与3-甲氧基-1-丙醇反应生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物；(2)由4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物经酰化反应生成2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(3)由2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶经水解反应生成2-氢氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(4)由2-氢氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶经氯化反应生成2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(5)由2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶经缩合反应生成3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基苯并咪唑。
2.按照权利要求1所述的制备工艺，其特征在于(1)步反应是在无水碳酸钾存在下，反应温度是115～120℃。
3.按照权利要求1所述的制备工艺，其特征在于(2)步反应采用醋酸酐作酰化剂，反应温度为90～110℃。
4.按照权利要求1所述的制备工艺，其特征在于(4)步反应的反应温度为0℃。
5.按照权利要求4所述的制备工艺，其特征在于(4)步反应结束后，用本醇中止反应。
6.按照权利要求1所述的制备工艺，其特征在于(5)步反应的产物经乙酸乙酯和正己烷混合物重结晶后再用乙酸乙酯精制。
7.按照权利要求6所述的制备工艺，其特征在于，乙酸乙酯与正己烷的体积之比为7∶3。
全文摘要
本发明提供了一种制备质子泵抑制剂－雷贝拉唑的中间体3－甲基－4[(3－甲氧基)丙氧基]2－基－甲基－硫基－苯并咪唑的制备工艺。本发明不用氯化反应,直接通过五步反应,生产成本低且适用于工业化生产。本发明具有如下优点;1)提高了收率,大大降低了成本;2)使用化学精制法,易于工业化生产;3)去掉氯化反应,不仅提高收率、降低成本,还减少了“三废”;4)用碳酸钾代替NaH,不仅可降低成本,还减少了生产过程中的危险性。
文档编号C07D235/00GK1370771SQ0110781
公开日2002年9月25日 申请日期2001年2月27日 优先权日2001年2月27日
发明者颜如和, 江尔胜, 李俊 申请人:山东新华制药股份有限公司