专利名称：一种1-烷氧羰基-2h-异吲哚衍生物及其制备方法和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体、及其制备方法和中间体化合物，具体的涉及一种 1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物及其制备方法和中间体。
背景技术：
2H-异吲哚衍生物既是一种很重要的医、农药物中间体，也是靛青染料的核心部 分。由于其特有的光谱特征和较高的稳定性，以其为母核的酞青类化合物，已经在燃料、颜 料和催化等领域得到了应用。近年来，一类以2H-异吲哚为核心的金属配合物显示出了光、 电、磁、生化等特性，因而得到广泛的运用，且其作为分子器元件也具有潜在的运用前景。已有文献报道的2H-异吲哚类化合物的合成方法是通过二溴化合物和取代胼反 应，由分子间关环而成(G. . Cignarella，Synthesis, 1975，252.)，或由苯乙烯型叠氮化合物 分子内关环反应而成(Org. Lett. 2009，11 (3)，729-732)。这两种方法都需要较为复杂的底 物来发生关环反应，且在反应后，还需要经过数步的修饰反应，才能得到本发明的目标化合 物。方法一 方法二
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物的 制备方法中路线较复杂，产率也不高的缺陷，而提供了一种1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物 I及其制备方法和中间体。本发明的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物是一种很重要的医、农 药物中间体。本发明的制备方法反应条件温和，产率很高，后处理简单，易于实现工业化。本发明涉及一种1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I ； 其中，R为Q C3烷基，优选甲基或乙基；R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢， 较佳的，其中只有一个为卤族元素，其余为氢；所述的卤族元素优选氟、氯或溴；但化合物I 中不包含下述情况A1、R2、R3和R4均为氧，R为乙基(化合物7)。在所述的化合物I中，最佳的A1、! 2、和R4均为氧，R3为氯，R为乙基(化合物8)；或者R1、! 3和R4均为氢，R2为氯，R为乙基(化合物9)；或者R2、R3和R4均为氢，R1为氯，R为乙基(化合物10)；或者R1、! 2和R3均为氢，R4为氯，R为乙基(化合物11)；或者R1、! 2和R3均为氢，R4为溴，R为乙基(化合物12)；或者R1、! 2和R4均为氢，R3为溴，R为乙基(化合物13)；或者R1、R3和R4均为氢，R2为溴，R为乙基(化合物14)；或者R2、R3和R4均为氢，R1为溴，R为乙基(化合物15)；或者R1、R2和R4均为氢，R3为氟，R为乙基(化合物16)；或者HR3和R4均为氢，R为甲基(化合物19)；或者R1、R3和R4均为氢，R2为氟，R为乙基(化合物20)；或者R2、R3和R4均为氢，R1为氟，R为乙基(化合物21)。本发明还涉及一种1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I的制备方法，其包含下列步 骤溶剂中，将化合物II进行叠氮基的还原反应，即可制得化合物I ； 其中，R为Q C3烷基，优选甲基或乙基；R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢， 较佳的，其中只有一个为卤族元素，其余为氢；所述的卤族元素优选氟、氯或溴。其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域进行叠氮基的还原反应的常规方法 和条件，本发明特别的选择下述两种方法中的任意一种(1)溶剂中，将三苯基磷(PPh3)与化合物II反应，即可制得化合物I ；(2)溶剂中，在催化剂的作用下，化合物II和氢气反应，即可制得化合物I ；在此路线中，发明人使用较简单的底物，用三苯基磷还原，或者经过雷尼镍或钯/ 碳的催化氢化，使叠氮基开裂成带孤对电子的含氮亲核基团，然后进攻酮羰基后顺利关环， 即制得最终产物。其中，方法(1)中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类还原反应的常规方法和条件，本发明特别的选择下述条件所述的化合物II与三苯基磷的摩尔比较佳的为 1 1 1 3，更佳的为1 1.2;溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为10 IOOml/ g ；溶剂较佳的为有机溶剂和水的混合溶剂，水含量可为混合溶剂总质量的0. 5% 5%，优 选0.5% ；其中有机溶剂较佳的为四氢呋喃(THF)和/或2-甲基四氢呋喃；所述的 反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2 12小时；所述的反应的温度较佳的为 10 40°C，更佳的为25 30°C。
方法(2)中，所述的反应的方法和条件均可为本领域进行催化氢化反应的常规方 法和条件，本发明特别的选择下述条件所述的催化剂较佳的为雷尼镍(Rarmy-Ni)和/或 钯/碳；催化剂的用量较佳的为化合物II重量的5% 10%倍，更佳的为5%倍；氢气的压 力较佳的1 10大气压，更佳的为常压。所述的溶剂较佳的为质子性溶剂，如甲醇、乙醇、正 丁醇和水中的一种或多种，优选甲醇；溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为10 80ml/ g，优选为20ml/g ；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2 10小时；所 述的反应的温度较佳的为0 40°C，更佳的为10 40°C。本发明中，所述的化合物II可由下列方法制得将化合物III进行苄卤的叠氮取
代反应即可； 其中，R为C1 C3烷基，优选甲基或乙基；R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢， 较佳的，其中只有一个为卤族元素，其余为氢；所述的卤族元素优选氟、氯或溴；χ为卤族元 素，优选溴。其中，所述的叠氮取代反应的方法和条件均可为本领域苄卤的叠氮取代反应的常 规方法和条件，本发明优选下述方法和条件有机溶剂中，将化合物III和叠氮的碱金属盐 反应，即可；其中，所述的叠氮的碱金属盐较佳的为叠氮钠；所述的叠氮的碱金属盐的用量 较佳的为化合物III摩尔量的2 7倍，更佳的为3 4倍；所述的溶剂较佳的为甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种，优选为乙醇；溶剂与化合物III的体积质量比较 佳的为20 80ml/g ；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为10 24小时； 所述的反应的温度较佳的为60 118°C，更佳的为70 80°C。本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得将化合物IV进行苄基的卤代反
应，即可； 其中，R为C1 C3烷基，优选甲基或乙基；R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢， 较佳的，其中只有一个为卤族元素，其余为氢；所述的卤族元素优选氟、氯或溴；X的定义同 前所述。其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域苄基的卤代反应的常规方法和条 件。当X为溴时，所述的反应的方法和条件均可为本领域苄基的溴代反应的常规方法和条 件，如直接溴化或N-溴丁二酰亚胺(NBS)溴化。优选的方法和条件如下(1)直接溴化溶剂中，将化合物IV和溴进行反应即可；其中，所述的溶剂较佳的 为四氯化碳、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；溶剂与化合物IV的体积质量较佳的为 10 100ml/g，更佳的为50ml/g。溴的用量较佳的为化合物IV摩尔量的5 20倍，更佳 的为15倍；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2 12小时。所述的反 应的温度较佳的为10 70°C，更佳的为50°C。其中检测的方法可以是TLC检测，也可以用 250W汞灯照射，滴加溴后颜色呈红棕色，红棕色消失后，继续滴加溴，直到红棕色不消失为 止。(2)N_溴丁二酰亚胺(NBS)溴化溶剂中，在引发剂的作用下，将化合物IV与 NBS(N-溴代丁二酰亚胺)反应，即可；其中，所述的NBS的用量较佳的为化合物IV摩尔量 的1 2倍，更佳的为1. 2 1. 4倍；所述的引发剂较佳的为AIBN(偶氮异丁氰)和/或 BPO(过氧化二苯甲酰)，优选ΒΡ0;所述的引发剂的用量较佳的为化合物IV摩尔量的0. 1 0.3倍，更佳的为0. 15倍；所述的溶剂较佳的为氯仿、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、四氢呋喃 和1，4二氧六环中的一种或多种，优选四氯化碳；溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为 10 80ml/g ；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为10 24小时；所述的 反应的温度较佳的为50 101°C，更佳的为60 70°C。本发明中，所述的化合物IV可由下述两种方法中的任一种制得(1)将化合物VI进行羧基的酯化反应，即可； (2)将化合物V进行格式反应，然后和化合物VIII进行反应，即可； 其中，1 为(^ (3烷基，优选甲基或乙基；Ri、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氧，较 佳的，其中只有一个为卤族元素，其余为氢；所述的卤族元素优选氟、氯或溴；X1为溴或碘。其中，上述方法(1)中的反应的方法和条件均可为本领域酯化反应的常规方法和 条件，优选的方法和条件如下在催化剂的作用下，将化合物VI和醇R0H进行酯化反应，即 可，R的定义同上所述。其中，所述的催化剂较佳的为浓硫酸或二氯亚砜等，优选浓硫酸；催 化剂的用量较佳的为化合物VI重量的0. 10%，更佳的为 5%;醇(R0H)与有机 酸(化合物VI)的摩尔比较佳的为50 1 200 1，更佳的为100 1;在此反应中，通 常以对应的醇作溶剂和试剂来合成对应的酯，较佳的为甲醇；所述的反应的时间较佳的以 检测反应完全为止，一般为4 10小时；所述的反应的温度较佳的为20 90°C，更佳的为 50 70°C。上述方法(2)中的反应的方法和条件均可为本领域此类两步反应的常规方法和 条件，优选的方法和条件如下溶剂中，将化合物V和金属镁进行格式反应，然后和化合物 VIII进行反应，即可；其中，所述的金属镁的用量较佳的为化合物V摩尔量的1. 1 1. 5倍， 更佳的为1. 2倍；化合物VIII的用量较佳的为化合物V摩尔量的1 2. 5倍，更佳的为1. 5 倍；所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙醚中的一种或多种，优选四氢呋 喃；溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为20 80ml/g ；所述的反应的时间较佳的以检 测反应完全为止，一般为1 5小时；所述的反应的温度较佳的为0 50°C，更佳的为10 15°C。本发明中，所述的化合物VI可由下列方法制得将化合物VII进行氧化反应，即 可；
VIIVI其中，R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢，较佳的，其中只有一个为卤族元素， 其余为氢；所述的卤族元素优选氟、氯或溴。其中，所述的氧化反应的方法和条件均可为本领域此类氧化反应的常规方法和条 件，本发明优选下述方法和条件溶剂中，在碱的作用下，将化合物VII和高锰酸钾进行氧 化反应，即可；其中，化合物VII和高锰酸钾的摩尔比较佳的为1 1 1 3，更佳的为 1 1.1;所述的溶剂较佳的为水，溶剂与化合物VII的体积质量比较佳的为20 100ml/g; 所述的碱较佳的为氢氧化钠，当溶剂为水时，氢氧化钠的量较佳的为水溶液总质量的 5% ；所述的反应的pH值较佳的控制在8-13，优选9 ；所述的反应的温度较佳的为-50 30°C，更佳的为10°C，所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2 8小时。本发明中，所述的化合物VII可由下列方法制得将化合物Va与乙酸酐进行
付-克反应，即可； 其中，R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢，较佳的，其中只有一个为卤族元素， 其余为氢；所述的卤族元素优选氟、氯或溴。其中，所述的付-克反应的方法和条件均可参 照报道过此类反应的文献(如Lewis, M. L. Synlett，1997，261)进行。本发明中，反应结束后大多只需要经过简单的后处理步骤如萃取、洗涤、干燥、浓 缩等即可制得纯的产物。本发明的制备方法中，上述各工艺步骤的优选条件可任意组合，即得到本发明的 各较佳实例。本发明还涉及一种制备化合物I的中间体化合物II ； 其中，R1、R2、R3和R4均为氢，R为乙基(化合物6)。本发明还涉及一种制备化合物I的中间体化合物IV ； 其中，R1、! 3和R4均为氢，R2为氟，R为乙基(化合物17)。本发明还涉及一种制备化合物I的中间体化合物VII ； 其中，R1、R3和R4均为氢，R2为溴(化合物18)。本发明中，常压为l.Oatm 1.2atm。本发明的研究开发得到了上海市科委2008年绿色化学项目基金的支持。除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。本发明的积极进步效果在于(1)本发明的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物是一种很重要的医、农药物中间体。 特别是2H-异吲哚是生物体中呼吸色素如血红蛋白、细胞色素和叶绿素分子等中卟啉环的 的合成片段。(2)本发明的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物的制备方法中，反应底物简单易得， 反应条件温和，产物产率很高，且后处理简单，易于实现工业化。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例1 2-(2，_甲基苯基)_2_羰基乙酸(。(化合物乂工，！^！^铲和炉均为氢) 的制备在500ml园底烧瓶中加入2ml (0. 015mol) 2_甲基苯乙酮，6克NaOH，200ml水，在 冰水浴搅拌下，将7克高锰酸钾(0. 044mol)分批加入烧瓶中，到最后一批高锰酸钾加入后， 反应体系中的颜色持续一小时不变，反应结束。滴加亚硫酸氢钠溶液使反应液的紫红色退 掉。过滤除去二氧化锰，水溶液用乙醚萃取。除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到pH =4，有白色固体出现，用2X50ml乙醚萃取，白色固体溶于乙醚，收集有机相用无水硫酸镁 干燥，蒸去乙醚，得到2克黄色的2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸液体。产率79%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s，3H)，7. 26—7. 69 (m，4H)，9. 1 (s，1H)MS. m/e 165 [M+l] +，146 [M-18]实施例2 2_(2，-甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(2)(化合物1乂，1^、1 2、1 3和1 4均 为氢，R为甲基)的制备在搅拌下，将1ml浓硫酸(98% )缓缓的加入盛有1克(0. 006mol) 2_(2’_甲基苯 基)-2-羰基乙酸，甲醇20ml的100ml园底烧瓶中，TLC(乙酸乙酯石油醚=1 8)跟踪 反应，加热回流约5小时后结束，反应液到如100ml烧杯中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值为 中型，用3X25ml乙醚萃取，合并有机层，干燥，浓缩除去乙醚，残留物用硅胶柱纯化，(乙酸 乙酯石油醚=1 30)，得到0.55克黄色油状物2-(2’_甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯液 体(2)，产率52%。'HNMR(CDCl3)) 6 = 2. 61 (s, 3H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :179[M+1]+, 148,120.实施例3 2-(2，-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)(化合物IV，R1、R2、R3和R4均为氢，R为乙基)的制备将171克(lmol)邻溴甲苯做成0. 5mol/L的四氢呋喃格式试剂，在_50°C冷浴下， 慢慢滴加到含有168克(lmol)咪唑草酸乙酯的1. 5升干燥的四氢呋喃中。滴加过程内温 不要高于-50°C。滴完后自然升温到室温，然后在室温下搅拌四小时。然后减压浓缩掉溶 剂，用稀盐酸中和镁盐后用乙酸乙酯萃取有机相合并有机相后干燥浓缩，最后减压蒸馏得 到134克2- (2，-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)，收率70%。iHNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，4H)，4. 16 (m，2H)，2. 61 (s，3H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :193[M+1]+. 148,120实施例4 2_(2，-溴甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(4)(化合物III，R1、! 2、! 3和R4 均为氧，R为甲基，X为溴)的制备1克(0.006mol)2-(2，-甲基苯基)_2_羰基乙酸甲酯溶于20ml四氯化碳置于 100ml三颈瓶中，取1. 5ml (0. 03mol)溴溶于10ml四氯化碳于恒压滴液漏斗中，在冰浴下，加 入上述反应体系，用250W汞灯照射，滴加溴后，颜色呈红色，反应不到10分钟，颜色即变浅， 继续滴加溴，颜色退去很快，反应过程中用TLC (乙酸乙酯石油醚=1 8)跟踪反应。5小 时后，反应结束，用50ml水洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥， 浓缩除去溶剂，得黄色产物，柱层析纯化，得0. 78克黄色油状的2- (2’-溴甲基苯基)-2-羰 基乙酸甲酯液体(4)。'HNMR^DC^) 6 = 4. 81 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :258[M+1]+. 226,198.实施例5 2_(2，-溴甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(5)(化合物III，HR3和R4 均为氢，R为乙基，X为溴)的制备将192 克(3) (lmol)和 194 克(1. lmol)NBS 以及 25 克 BP0(0. lmol)加入至lj 2 升 四氯化碳中，在氮气保护下加热回流过夜。冷却后减压浓缩掉溶剂后直接柱层析分离得到 81 克(5)，收率 30%。iHNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)，MS. m/e 271 [M+l]+, 225,197实施例6 2_(2’ -叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6)(化合物II，R1、R2、R3 和R4均为氢，R为乙基)的制备将54. 2克(5) (0. 2mol)和叠氮钠20克(0. 29mol)溶于500毫升乙醇。在氮气保 护下将溶液回流过夜，TLC跟踪到反应结束。冷却。过滤去不溶物。减压浓缩掉乙醇。再 溶于300毫升乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤。干燥有机相，浓缩后即得45克(6)，收率 97%。iHNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m, 4H), 4. 8 (s, 2H), 4. 2 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS. m/e :234[M+1]+，188，160实施例7 1-乙氧基羰基-2H-异吲哚(7)(化合物I，R1、R2、R3和R4均为氢，R为 乙基)的制备(A).23. 3克2-(2，_叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200毫 升乙醇中，加入一克新鲜的雷尼镍，室温下搅拌常压氢化2小时。原料反应完后直接过滤， 减压浓缩，重结晶(石油醚/乙醚)，得到18克(7)，收率98%。
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(B).23. 3克2-(2’ -叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200 毫升四氢呋喃中，加入等当量的三苯基磷，在氮气保护下，室温搅拌2小时。原料反应完后， 浓缩除去四氢呋喃溶剂。加入乙酸乙酯300ml。用饱和盐水洗3次。干燥。浓缩，硅胶柱分 离纯化。得产品16克(7)，收率96%。Mp:156-158°C (乙醚/石油醚)'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1 (d, 1H), 7. 6 (d, 1H), 7. 4 (d, 1H), 7. 3 (m, 1H), 7. 0(t, 1H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :190[M+1]+，145，117实施例8 6-氯-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(8)(化合物1，1^、1 2和1 4均为氢，1 3为 氯，R为乙基)的制备使用底物-2-(5’_氯-2’-叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)。 产率90%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1-7. 2 (m, 4H), 4. 3 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS m/e :224[M+1]+，178，150Mp;131 136C实施例95-氯-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(9)(化合物I，R1、R3和R4均为氧，R2为 氯，R为乙基)的制备使用底物2-(4’ -氯-2’ -叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)， 产率85%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1-7. 3 (m, 4H), 4. 3 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS m/e :224[M+1]+，178，150Mp;127 130C实施例10 4-氯-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(^^(化合物工，！^妒和炉均为氢，! 1 为氯，R为乙基)的制备使用底物2_(3’ -氯-2’ -叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)， 产率84%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。iNMlUCDCl》8 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1-7. 4 (m, 4H), 4. 3 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS m/e :224[M+1]+，178，150实施例11 7-氯-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(11)(化合物1，1^、1 2和1 3均为氢，1 4 为氯，R为乙基)的制备使用底物2_(6’ -氯-2’ -叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)， 产率82%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。iNMlUCDCl》8 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1-7. 4 (m, 4H), 4. 3 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS m/e :224[M+1]+，178，150实施例12 7-溴-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(12)(化合物I，R1、! 2和R3均为氢，R4 为溴，R为乙基)的制备
使用底物-2-(6’_溴-2’-叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)。 产率90%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。'HNMR. (CDC13) 6 = 10. 2 (b，1H)，8. 1-7. 2 (m，4H)，4. 3 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 267 [M+l]+, 221,193实施例13 6-溴-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(13)(化合物1，1^、1 2和1 4均为氢，1 3 为溴，R为乙基)的制备使用底物-2-(5’_溴-2’-叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)。 产率90%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 3 (b，1H)，8. 1—7. 5 (m，4H)，4. 3 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 267 [M+l]+, 222,194.实施例14 5-溴-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(14)(化合物1，1^、1 3和1 4均为氢，1 2 为溴，R为乙基)的制备使用底物2_(4’ -溴-2’ -叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)， 产率85%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 3 (b，1H)，8. 1—7. 2 (m，4H)，4. 3 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 268 [M+l]+, 222,194.实施例15 4-溴-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(15)(化合物I，R2、R3和R4均为氢，R1 为溴，R为乙基)的制备使用底物2_(3’ -溴-2’ -叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)， 产率84%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b，1H)，8. 1—7. 2 (m，4H)，4. 3 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 267 [M+l]+, 222,194实施例16 6-氟-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(16)(化合物I，R1、R2、和R4均为氢， R3为氟，R为乙基)的制备使用底物2_(5’ -溴-2’ -叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)。 产率81%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。iHNMR. (CDC13) 8 = 10. 3 (b，1H)，8. 1—7. 0 (m，4H)，4. 3 (q，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :208_]+，162，134Mp;141 146C实施例17 2-(2，-甲基-4’ -氯苯基)-2-羰基乙酸乙酯(17)(化合物IV，R1、R3 和R4均为氢，R2为氯，R为乙基)的制备使用2-溴-4-氯甲苯为底物，反应方法同(3)。产率78%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，3H)，4. 16 (m，2H)，2. 61 (s，3H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 227[M+l]+181,153
实施例18 2-甲基-4-溴-苯乙酮(18)(化合物VII, R\R3和R4均为氢，R2为溴) 的制备将对溴甲苯(50g，0. 292mol)，三氯化铝(39g，0. 292mol)溶解在二硫化碳(150ml) 中搅拌。并加热至回流。将乙酰氯(23g，0. 292mol)溶解于二硫化碳(150ml)中滴加入上述 混合物中，整个滴加过程持续30分钟。滴加完毕，回流搅拌3小时。反应结束后，将二硫化 碳蒸干，将残余物倒入2mol/L冰盐酸中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩，得到粗品。产率78%iHNMlUCDCl》，8 = 7. 9 (s，1H)，7—7. 5 (m，2H)，2. 55 (s，3H)，2. 35 (s，3H)。MS m/e :214_] +。实施例19 1-甲氧基羰基-2H-异吲哚(19)(化合物1，1^、1 2、1 3和1 4均为氢，1 为 甲基)的制备反应方法同(7)。收率97%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、 VI和VII是参照实施例1 6和18的制备方法得到的。Mp :145-147°C (ether/pentane)。'HNMR^DC^) 6 = 10. 3 (b，1H)，8. 0 (d，1H)，7. 6 (d，1H)，7. 4 (d，1H)，7. 3 (m，1H)， 7. 0(t, 1H) ,3. 8(s,3H).MS m/e :176[M+1]+，144，116实施例20 2_(2，-甲基苯基)-2_羰基乙酸(1)(化合物VI，R1、R2、R3和R4均为 氢)的制备在500ml园底烧瓶中加入2ml (0. 015mol) 2-甲基苯乙酮，6克NaOH，200ml水，温度 30°C，控制pH为10 13，将0. 015mol高锰酸钾分批加入烧瓶中，到最后一批高锰酸钾加入 后，反应体系中的颜色持续一小时不变，反应结束。滴加亚硫酸氢钠溶液使反应液的紫红色 退掉。过滤除去二氧化锰，水溶液用乙醚萃取。除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到 pH = 4，有白色固体出现，用2X50ml乙醚萃取，白色固体溶于乙醚，收集有机相用无水硫酸 镁干燥，蒸去乙醚，得到黄色的2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸液体。产率77%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H), 9. 1 (s, 1H)MS. m/e 165 [M+l] +，146 [M-18]实施例21 2_(2，-甲基苯基)-2-羰基乙酸(1)(化合物VI，R1、R2、R3和R4均为 氢)的制备在500ml园底烧瓶中加入2ml (0. 015mol) 2_甲基苯乙酮，6克NaOH，200ml水，温度 15°C，控制pH为8 10，将0. 03mol高锰酸钾分批加入烧瓶中，到最后一批高锰酸钾加入 后，反应体系中的颜色持续一小时不变，反应结束。滴加亚硫酸氢钠溶液使反应液的紫红色 退掉。过滤除去二氧化锰，水溶液用乙醚萃取。除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到 pH = 4，有白色固体出现，用2X50ml乙醚萃取，白色固体溶于乙醚，收集有机相用无水硫酸 镁干燥，蒸去乙醚，得到黄色的2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸液体。产率74%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s，3H)，7. 26—7. 69 (m，4H)，9. 1 (s，1H)MS. m/e 165 [M+l] +，146 [M-18]实施例22 2-(2，_甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯(2)(化合物IV，R1、! 2、! 3和R4均 为氢，R为甲基)的制备
在搅拌下，将质量分数98 %浓硫酸0. lg缓缓的加入盛有1克 (0. 006mol)2-(2，-甲基苯基)-2-羰基乙酸，甲醇1. 2mol的100ml园底烧瓶中，TLC(乙酸 乙酯石油醚=1 8)跟踪反应，在20°C反应，约5小时后结束，反应液到入100ml烧杯 中，用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为中型，用3 X 25ml乙醚萃取，合并有机层，干燥，浓缩除去 乙醚，残留物用硅胶柱纯化，(乙酸乙酯石油醚=1 30)，得到黄色油状物2-(2’ -甲基 苯基)_2_羰基乙酸甲酯液体(2)，产率80%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s, 3H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :179[M+1]+，148，120.实施例23 2-(2，_甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(2)(化合物IV，HR3和R4均 为氢，R为甲基)的制备在搅拌下，将二氯亚砜2. 5mg缓缓的加入盛有1克(0.006mol)2-(2’ -甲基苯 基)_2_羰基乙酸，甲醇1.2mol的100ml园底烧瓶中，TLC(乙酸乙酯石油醚=1 8)跟 踪反应，在60°C反应，约5小时后结束，反应液到入100ml烧杯中，用饱和碳酸氢钠溶液调 PH值为中型，用3X25ml乙醚萃取，合并有机层，干燥，浓缩除去乙醚，残留物用硅胶柱纯 化，(乙酸乙酯石油醚=1 30)，得到黄色油状物2-(2’ -甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯 液体(2)，产率85%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s, 3H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :179[M+1]+，148，120.实施例24 2-(2，_甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(3)(化合物IV，HR3和R4均 为氢，R为乙基)的制备将171克(lmol)邻溴甲苯和1. lmol的镁反应，做成0. 5mol/L的2_甲基四氢呋 喃格式试剂，在0°C冷浴下，慢慢滴加到含有2. 5mol咪唑草酸乙酯的1. 5升干燥的2-甲基 四氢呋喃中。滴加过程内温不要高于0°C。滴完后自然升温到室温，然后在室温(25°C)下 搅拌四小时。然后减压浓缩掉溶剂，用稀盐酸中和镁盐后用乙酸乙酯萃取有机相合并有机 相后干燥浓缩，最后减压蒸馏得到2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)，收率65%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，4H)，4. 16 (m，2H)，2. 61 (s，3H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :193[M+1]+. 148,120实施例25 2-(2，_甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(3)(化合物IV，HR3和R4均 为氢，R为乙基)的制备将171克(lmol)邻溴甲苯和1. 5mol的镁反应，做成0. 5mol/L的乙醚格式试剂， 在0°C冷浴下，慢慢滴加到含有2. 5mol咪唑草酸乙酯的1. 5升干燥的乙醚中。滴加过程内 温不要高于0°C。滴完后自然升温到室温，然后在50°C下搅拌四小时。然后减压浓缩掉溶 剂，用稀盐酸中和镁盐后用乙酸乙酯萃取有机相合并有机相后干燥浓缩，最后减压蒸馏得 到2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)，收率65%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，4H)，4. 16 (m，2H)，2. 61 (s，3H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :193[M+1]+. 148,120实施例26 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(4)(化合物III，HR3和 R4均为氢，R为甲基，X为溴)的制备1克(0.006mol)2-(2，-甲基苯基)_2_羰基乙酸甲酯溶于20ml三氯甲烷置于100ml三颈瓶中，取0. 06mol溴溶于10ml三氯甲烷于恒压滴液漏斗中，加入上述反应体系， 反应温度为10°c，用250W汞灯照射，滴加溴后，颜色呈红色，反应不到10分钟，颜色即变浅， 继续滴加溴，颜色退去很快，反应过程中用TLC (乙酸乙酯石油醚=1 8)跟踪反应。5小 时后，反应结束，用50ml水洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥， 浓缩除去溶剂，得黄色产物，柱层析纯化，得黄色油状的2-(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸 甲酯液体(4)。'HNMR^DC^) 6 = 4. 81 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :258[M+1]+. 226,198.实施例27 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(4)(化合物III，HR3和 R4均为氢，R为甲基，X为溴)的制备1克(0.006mol)2-(2’ -甲基苯基)_2_羰基乙酸甲酯溶于20ml四氯化碳置于 100ml三颈瓶中，取0. 12mol溴溶于10ml四氯化碳于恒压滴液漏斗中，加入上述反应体系， 反应温度为70°C，用250W汞灯照射，滴加溴后，颜色呈红色，反应不到10分钟，颜色即变浅， 继续滴加溴，颜色退去很快，反应过程中用TLC (乙酸乙酯石油醚=1 8)跟踪反应。5小 时后，反应结束，用50ml水洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥， 浓缩除去溶剂，得黄色产物，柱层析纯化，得黄色油状的2-(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸 甲酯液体(4)。'HNMR^DC^) 6 = 4. 81 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :258[M+1]+. 226,198.实施例28 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(4)(化合物III，HR3和 R4均为氢，R为甲基，X为溴)的制备1克(0.006mol)2-(2’ -甲基苯基)_2_羰基乙酸甲酯溶于20ml 二氯甲烷置于 100ml三颈瓶中，取0. 09mol溴溶于10ml 二氯甲烷于恒压滴液漏斗中，加入上述反应体系， 反应温度为40°C，用250W汞灯照射，滴加溴后，颜色呈红色，反应不到10分钟，颜色即变浅， 继续滴加溴，颜色退去很快，反应过程中用TLC (乙酸乙酯石油醚=1 8)跟踪反应。5小 时后，反应结束，用50ml水洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥， 浓缩除去溶剂，得黄色产物，柱层析纯化，得黄色油状的2-(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸 甲酯液体(4)。'HNMR^DC^) 6 = 4. 81 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :258[M+1]+. 226,198.实施例29 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(5)(化合物III，HR3和 R4均为氢，R为乙基，X为溴)的制备将192 克(3) (lmol)和 2mol NBS 以及 AIBN(0. 3mol)加入到 2 升 1，2_ 二氯乙烷 中，在氮气保护下，50°C反应过夜。冷却后减压浓缩掉溶剂后直接柱层析分离得到(5)，收率 29%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e 271 [M+l]+, 225,197实施例30 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(5)(化合物III，HR3和 R4均为氢，R为乙基，X为溴)的制备
将192 克(3) (lmol)和 1. 5mol NBS 以及 AIBN(0. 2mol)加入到 2 升 1，4 二氧六环 中，在氮气保护下iorc反应过夜。冷却后减压浓缩掉溶剂后直接柱层析分离得到(5)，收 率 29%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e 271 [M+l]+, 225,197实施例31 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(5)(化合物III，HR3和 R4均为氢，R为乙基，X为溴)的制备将192克(3) (lmol)和1. 5mol NBS以及AIBN(0. 2mol)加入到2升四氢呋喃中，在 氮气保护下70°C反应过夜。冷却后减压浓缩掉溶剂后直接柱层析分离得到(5)，收率29%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e 271 [M+l]+, 225,197实施例32 2_(2’ -叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6)(化合物II，R1、R2、R3 和R4均为氢，R为乙基)的制备将54. 2克(5) (0. 2mol)和叠氮钠1. 4mol溶于500毫升异丙醇。氮气保护，反应 温度80°C，TLC跟踪到反应结束。冷却。过滤去不溶物。减压浓缩掉乙醇。再溶于300毫 升乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤。干燥有机相，浓缩后即得(6)收率94%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :234[M+1]+，188，160实施例33 2_(2’ -叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6)(化合物II，R1、R2、R3 和R4均为氢，R为乙基)的制备将54. 2克(5) (0. 2mol)和叠氮钠1. 4mol溶于500毫升甲醇。氮气保护，反应温 度60°C，TLC跟踪到反应结束。冷却。过滤去不溶物。减压浓缩掉乙醇。再溶于300毫升 乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤。干燥有机相，浓缩后即得(6)收率93%。'HNMR^DC^) 6 = 7. 26-7. 69 (m, 4H), 4. 8 (s, 2H), 4. 2 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS. m/e :234[M+1]+，188，160实施例34 2_(2’ -叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6)(化合物II，R1、R2、R3 和R4均为氢，R为乙基)的制备将54. 2克(5) (0. 2mol)和叠氮钠0. 9mol溶于500毫升丁醇。氮气保护，反应温 度118°C，TLC跟踪到反应结束。冷却。过滤去不溶物。减压浓缩掉乙醇。再溶于300毫升 乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤。干燥有机相，浓缩后即得(6)收率91%。'HNMR^DC^) 6 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :234[M+1]+，188，160实施例35 1-乙氧基羰基-2H-异吲哚(7)(化合物I，R\R2,Rs和R4均为氧，R为 乙基)的制备(A). 23. 3克2-(2，-叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol, 23. 3g)溶 于200毫升甲醇中，加入2克新鲜的雷尼镍，40°C下搅拌氢化2小时，压力为10个大气压。 原料反应完后直接过滤，减压浓缩，重结晶(石油醚/乙醚)，得到(7)，收率94%。(B).23. 3克2-(2’_叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200毫 升含水为0. 5-1.0%的2-甲基四氢呋喃中，加入化合物(6)的3当量的三苯基磷，在氮气保
19护下，10°C搅拌2小时。原料反应完后，浓缩除去四氢呋喃溶剂。加入乙酸乙酯300ml。用饱 和盐水洗3次。干燥。浓缩，硅胶柱分离纯化。得产品(7)，收率94%。.Mp :156-158°C (乙 醚/石油醚)'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1 (d, 1H), 7. 6 (d, 1H), 7. 4 (d, 1H), 7. 3 (m, 1H), 7. 0(t, 1H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :190[M+1]+，145，117实施例36 1-乙氧基羰基-2H-异吲哚(7)(化合物I，R\R2,Rs和R4均为氧，R为 乙基)的制备(A). 23. 3克2-(2，-叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol,23. 3g)溶 于200毫升正丁醇中，加入2 3克新鲜的雷尼镍，10°C下搅拌氢化2小时，压力为1个大 气压。原料反应完后直接过滤，减压浓缩，重结晶(石油醚/乙醚)，得到(7)，收率95%。(B).23. 3克2_(2’_叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200毫 升含水5%的2-甲基四氢呋喃中，，加入化合物(6)的1.2当量的三苯基磷，在氮气保护下， 40°C搅拌2小时。原料反应完后，浓缩除去四氢呋喃溶剂。加入乙酸乙酯300ml。用饱和盐 水洗3次。干燥。浓缩，硅胶柱分离纯化。得产品(7)，收率96%。.Mp :156-158°C (乙醚 /石油醚)'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1 (d, 1H), 7. 6 (d, 1H), 7. 4 (d, 1H), 7. 3 (m, 1H), 7. 0(t, 1H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :190[M+1]+，145，117实施例37 1-乙氧基羰基-2H-异吲哚(7)(化合物I，R\R2,Rs和R4均为氧，R为 乙基)的制备(A). 23. 3克2-(2，-叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol, 23. 3g)溶 于200毫升水中，加入0. 23克新鲜的钯/碳，0°C下搅拌氢化2小时，压力为1个大气压。原 料反应完后直接过滤，减压浓缩，重结晶(石油醚/乙醚)，得到(7)，收率93%。(B).23. 3克2_(2’_叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200毫 升含水5%的2-甲基四氢呋喃中，，加入化合物(6)的1.2当量的三苯基磷，在氮气保护下， 40°C搅拌2小时。原料反应完后，浓缩除去四氢呋喃溶剂。加入乙酸乙酯300ml。用饱和盐 水洗3次。干燥。浓缩，硅胶柱分离纯化。得产品(7)，收率96%。.Mp :156-158°C (乙醚 /石油醚)'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1 (d, 1H), 7. 6 (d, 1H), 7. 4 (d, 1H), 7. 3 (m, 1H), 7. 0(t, 1H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :190[M+1]+，145，117实施例38 5-氟-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(20)的制备(化合物I，R1、! 3和R4均 为氢，R2为氟，R为乙基)使用底物2_(4’_氟-2’-叠氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(37)。 产率79%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III和IV是参照实施例34、31、25的 制备方法得到的。'HNMR. (CDC13) 6 = 10. 5 (b, 1H)，8. 0-7. 0 (m, 4H)，4. 3 (q, 2H)，1. 7 (t，3H)MS m/e :208[M+1]+，162，134
Mp;126 133C实施例39 4-氟-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(21)的制备(化合物I，R2、R3和R4均 为氢，R1为氟，R为乙基)使用底物2_(3’ -氟-2’ -叠氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反应方法同(7)。 产率71%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例32、 26、23、20和18的制备方法得到的。'HNMR. (CDC13) 8 = 10. 4 (b，1H)，8. 1 7. 5 (m, 4H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :208_]+，162，134Mp;119 122C。
权利要求
一种1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I；其中，R为C1～C3烷基；R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢；但不包含下述情况R1、R2、R3和R4均为氢，R为乙基。F2009100503029C0000011.tif
2.如权利要求1所述的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I，其特征在于R为甲基或乙 基；Ri、R2、R3和R4中只有一个为卤族元素，其余为氢；所述的卤族元素为氟、氯或溴。
3.如权利要求2所述的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I，其特征在于在所述的化合 物I中，R1、! 2和R4均为氢，R3为氯，R为乙基；或者R1、R3和R4均为氢，R2为氯，R为乙基; 或者R2、R3和R4均为氢，R1为氯，R为乙基; 或者R1、R2和R3均为氢，R4为氯，R为乙基; 或者R1、R2和R3均为氢，R4为溴，R为乙基; 或者R1、R2和R4均为氢，R3为溴，R为乙基; 或者R1、R3和R4均为氢，R2为溴，R为乙基; 或者R2、R3和R4均为氢，R1为溴，R为乙基; 或者R1、R2和R4均为氢，R3为氟，R为乙基; 或者R1、R2、R3和R4均为氢，R为甲基; 或者R1、R3和R4均为氢，R2为氟，R为乙基; 或者R2、R3和R4均为氢，R1为氟，R为乙基。
4.一种1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶 其中，R为Q C3烷基；R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法为下述两种方法中的 任意一种(1)溶剂中，将三苯基磷与化合物II反应，即可制得化合物I；(2)溶剂中，在催化剂的作用下，化合物II和氢气反应，即可制得化合物I。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于方法(1)中，所述的化合物II与三苯基磷的摩尔比为1 1 1 3;所述的溶剂为 有机溶剂和水的混合溶剂，水含量为混合溶剂总质量的0. 5% -5%;所述的反应的时间以检2测反应完全为止；所述的反应的温度为10 40°C ；方法(2)中，所述的催化剂为雷尼镍和/或钯/碳；催化剂的用量为化合物II重量的5% 10%倍；氢气的压力为1 10大气压；所述的溶剂为质子性溶剂；所述的反应的时间 以检测反应完全为止；所述的反应的温度为0 40°C。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于方法⑴中，所述的化合物II与三苯基磷的摩尔比为1 1.2;溶剂的含水量0.5% 1% ；所述的有机溶剂为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；方法(2)中，所述的催化剂的用量为化合物II重量的5%倍；氢气的压力为常压；所述 质子性溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇和水中的一种或多种；所述的反应的温度为10 40°C。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II由下列方法制得将 化合物III进行苄卤的叠氮取代反应即可； 其中，R1、R2、R3、R4和R的定义均同权利要求4所述，X为卤族元素。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的方法包含下列步骤有机溶剂 中，将化合物III和叠氮的碱金属盐反应，即可；其中，所述的叠氮的碱金属盐为叠氮钠；所 述的叠氮的碱金属盐的用量为化合物III摩尔量的2 7倍；所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙 醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应 的温度为60 118°C。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得 将化合物IV进行苄基的卤代反应，即可； 其中，R1、R2、R3、R4和R的定义均同权利要求4所述，X为卤族元素。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于X为溴，所述的方法为下述两种中任 意一种(1)直接溴化溶剂中，将化合物IV和溴进行反应即可；其中，所述的溶剂为四氯化碳、 二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；溴的用量为化合物IV摩尔量的5 20倍；所述的反 应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为10 70°C ；(2)N-溴丁二酰亚胺溴化溶剂中，在引发剂的作用下，将化合物IV与N-溴代丁二酰 亚胺反应即可；其中，所述的N-溴代丁二酰亚胺的用量为化合物IV摩尔量的1 2倍；所述的引发剂为偶氮异丁氰和/或过氧化二苯甲酰；所述的引发剂的用量为化合物IV摩尔量 的0. 1 0. 3倍；所述的溶剂为氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃和1，4 二氧六环中 的一种或多种；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为50 101°C。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的化合物IV由下述两种方法中 的任一种制得(1)将化合物VI进行羧基的酯化反应，即可； (2)将化合物V进行格式反应，然后和化合物VIII进行反应，即可； 其中，R1、R2、R3、R4和R的定义均同权利要求4所述，X1为溴或碘。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于方法(1)中的步骤如下在催化剂的作用下，将化合物VI和醇R0H进行酯化反应，即 可，R的定义同权利要求4所述；其中，所述的催化剂为浓硫酸或二氯亚砜；催化剂的用量为 化合物VI重量的0. 10% ；醇R0H与化合物VI的摩尔比为50 1 200 1 ；所述 的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为20 90°C ；方法(2)中的步骤如下溶剂中，将化合物V和金属镁进行格式反应，然后和化合物 VIII进行反应，即可；其中，所述的金属镁的用量为化合物V摩尔量的1. 1 1.5倍；化合物 VIII的用量为化合物V摩尔量的1 2. 5倍；所述的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和 乙醚中的一种或多种；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为0 50 °C。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方法制得 将化合物VII进行氧化反应，即可； 其中，R1、R2、R3和R4的定义均同权利要求4所述。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于所述的方法包含下列步骤溶剂中， 在碱的作用下，将化合物VII和高锰酸钾进行氧化反应，即可；其中，化合物VII和高锰酸钾 的摩尔比为1 1 1 3;所述的溶剂为水；所述的碱为氢氧化钠；所述的反应的pH值控 制在8 13 ；所述的反应的温度为-50 30°C ；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
16.制备化合物I的中间体化合物6、中间体化合物17或中间体化合物18。
全文摘要
本发明公开了一种1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I及其制备方法和中间体；其中，R为C1～C3烷基，优选甲基或乙基；R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢，较佳的，其中只有一个为卤族元素，其余为氢；所述的卤族元素优选氟、氯或溴。本发明的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物是一种很重要的医、农药物中间体。本发明的制备方法反应条件温和，产率很高，后处理简单，易于实现工业化。
文档编号C07C69/738GK101875627SQ20091005030
公开日2010年11月3日 申请日期2009年4月30日 优先权日2009年4月30日
发明者唐本钢, 张慈力, 金仲恩 申请人:凯惠科技发展(上海)有限公司;中国科学院上海有机化学研究所