专利名称：一种黄酮类衍生物的制备方法及其中间体化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的制备方法及其中间体化合物，具体的涉及一种黄酮类衍生 物I的制备方法及其中间体化合物。
背景技术：
黄酮类化合物广泛存在于天然植物中，具有多种药理活性，具体表现在抗肿瘤、抗 炎症、降血压、抗动脉硬化、抗血栓、抗焦虑、抗菌、抗病毒以及抗氧化作用等方面(芹菜素 的药理作用研究进展，中药材，第27卷第7期，2004. 7，531-533)，对其进行研究深入研究对 医药发展具有重大意义。芹菜素-7-0- 0 -D-葡萄糖苷-0- a -L-鼠李糖苷(式A)在防治缺血型疾病特 别是心脑血管缺血型疾病的药物中的新应用(中国专利200610025622. 5)。该化合物目前 主要从植物中分离提取获得，不能由人工化学合成，而植物分离提取成本高，产率低，难以 应用于工业化生产。芹菜素7-0-0-D-二葡萄糖苷(式B)是一种色素的重要组成部 分。对它们合成的研究都有重要的意义。 式A式B芹菜素-7-0-0-D-葡萄糖苷-4:0-a-L-鼠李糖苷(式A)现有的合成方法有 (Carbohydr. Res. (2009)，doi 10.1016/j.carres. 2008. 12. 016) (a)己酰氯，NEt3，DMAP，DMF ;(b)K2C03，CH2Cl2-MeOH(l 1)，1. 5h ; (c) K2C03， Aliquat 336，CHC13-H20，45 °C，24h ; (d) K2C03，CH2Cl2_MeOH(l 1)，2h ; (e) DEAD，PPh3， DMF, -20°C _0°C，2h，然后 0°C _20°C，8h ； (f)NaOMe, MeOH.这一方法路线长，并且-20°c的温度实现成本较高。芹菜素7-0- 0 -D- 二葡萄糖苷(式B)的合成方法有(Angew. Chem. Int. Ed. 2001，40，No. 5) a)Ag2C03, quinoline ；b)DDQ, 1,4-dioxane ；c)BF3. Et20, DTBMP/TMG(4/1)，CH2C12/ PhCl (1/6) ；d) 1. NaOMe,Me0H/CHCl3 (2/1) ；2. Dowex 50W-8X (H+)。其中DDQ 为 2，3-二氯-5， 6-氰基苯醌，了81^为2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶；TMG为1，1，3，3-四甲基胍。此方法中运用了碳酸银，会对环境造成污染，且其价格昂贵；TMG价格也比较昂 贵，成本较高。并且由于2，3，4-0_三乙酰氧基鼠李糖氟苷比较惰性，难于制备，价格昂贵，生物活性较高的式A不宜采用此方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的黄酮类衍生物I的制备方法中，成 本较高，路线较长，对环境污染较严重等缺陷，而提供了一种黄酮类衍生物I的制备方法及 其中间体化合物。本发明的制备方法条件温和，操作简便，产率较高，纯度较高，对环境友 好。本发明涉及一种黄酮类衍生物I的制备方法，其包含下列步骤将化合物II进行 脱去羟基的苯甲酰基保护基的反应，即可； 其中，R1为 joBz R2 为》0H 或者 R1 为 BzO^^2 R2 为HO^^
BzO 7 , HO；OBz2 ,t)H
化合物I代表的这两个化合物在本发明中分别记为化合物A和B ；化合物II代表的这两个 化合物在本发明中分别记为化合物5和6。其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域进行脱去羟基的苯甲酰基保护基反 应的常规方法和条件。本发明特别优选下列方法和条件溶剂中，在碱的作用下，将化合物 II进行脱去羟基的苯甲酰基保护基的反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为极性溶剂，如 甲醇、乙醇、水和丙酮中的一种或多种，优选甲醇；溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为 10 40ml/g;所述的碱可为本领域此类反应常用的碱，较佳的为碳酸钾、氢氧化钾、甲醇钠 和乙醇钠中的一种或多种，优选甲醇钠，碱的用量较佳的为化合物II摩尔量的2 6倍，更 佳的为3 5倍；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2 20小时；所述 的反应的温度较佳的为10 50°C，更佳的为15 30°C。本发明中，所述的化合物II可由下列方法制得将化合物4进行一个羟基的糖苷 化反应，即可；
其中，R1为會0位 BZO\\°BZ
或OBz 0其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域生成糖苷键的反应的常规方法和条 件。本发明特别优选下列方法和条件溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，将化合物4
和化合物8或化合物7进行一个羟基的糖苷化反应，即可生成
相应的化合物II ；其中，所述的溶剂较佳的为有机溶剂和水的混合溶剂，如氯仿/水、二氯 甲烷/水、乙酸乙酯/水、石油醚/水和甲苯/水中的一种或多种，优选氯仿/水，和/或二 氯甲烷/水；溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为20 50ml/g ；所述的碱较佳的为碳酸 钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种，优选碳酸钾，碱的 用量较佳的为化合物4摩尔量的1 5倍，更佳的为2 3倍；所述的相转移催化剂可以为 本领域常用的相转移催化剂，如TBAB(四丁基溴化铵)、aliqUat336(甲基三辛基氯化铵)、 TEBA (苄基三乙基溴化铵)、18_C_6 (18-冠 _6) .DB-18-C-6 ( 二苯并 _18_ 冠 _6)和 TBAC (四 丁基氯化铵)中的一种或多种，优选aliquat336(甲基三辛基氯化铵)；相转移催化剂的用 量较佳的为化合物4摩尔量的0. 01 0. 8倍，更佳的为0. 2 0. 5倍；所述的化合物8或 化合物7的用量较佳的为化合物4摩尔量的1 5倍，更佳的为1 2倍；所述的反应的 时间较佳的以检测反应完全为止，一般为12 56小时；所述的反应的温度较佳的为30 80°C，更佳的为40 60°C。本发明中，所述的化合物4可由下列方法制得将化合物3进行脱氢芳构化的反
应，即可。其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域脱氢芳构化反应的常规方法和条 件，本发明特别优选下述方法和条件有机溶剂中，将化合物3在氧化剂的作用下进行脱氧 芳构化反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为甲苯、1，4_ 二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙 酯、石油醚和吡啶中的一种或多种，优选甲苯和/或二氧六环；溶剂与化合物3的体积质量 比较佳的为8 20ml/g ；所述的氧化剂较佳的为DDQ(2，3- 二氯-5，6-氰基苯醌)和/或 碘，优选DDQ (2，3-二氯-5，6-氰基苯醌)；氧化剂的用量较佳的为化合物3摩尔量的0. 1 5倍，更佳的为0. 5 2倍；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5 48 小时；所述的反应的温度较佳的为80 115°C，更佳的为90 110°C。本发明中，所述的化合物3可由下列方法制得将化合物1和化合物2进行亲核取代反应，即可。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类亲核取代反应的常规方法和条 件。本发明特别优选下述方法和条件溶剂中，在无机强碱的作用下，将化合物1和化合物2 进行亲核取代反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、三氯甲烷、 二氯甲烷、石油醚和乙酸乙酯中的一种或多种，优选DMF、三氯甲烷和二氯甲烷中的一种或 多种；所述的催化剂较佳的为无机强碱，如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠和氢 氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾；溶剂与化合物1的体积质量比较佳的为40 150ml/ g ；所述的化合物2的用量较佳的为化合物1摩尔量的0. 1 4倍，更佳的为1. 2 2倍；无 机强碱的用量较佳的为化合物1摩尔量的0. 01 2. 5倍，更佳的为0. 2 0. 5倍；所述的 反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为18 56小时；所述的反应的温度较佳的为 30 80°C，更佳的为45 60°C。更佳的，上述反应体系中还包含水，并且还加入相转移催化剂，如TBAB、 aliquat336、TEBA、18-C-6、DB-18-C_6 和 TBAC 中的一种或多种，优选 aliquat 336 ；相转移 催化剂的用量较佳的为化合物1的摩尔量的0. 01 2倍，更佳的为0. 05 1倍。本发明的制备方法中，上述各优选条件可任意组合，即得各较佳实例。在各具体实 例中，各具体条件可按照本领域常规知识在优选条件范围内进行选择。本发明还涉及制备化合物I的中间体化合物3、4或II ； 其中，R1为/^082 BzO^\\°BZ化合物II即为本发明的化合物5或者化 本发明中，Bz为苯甲酰基。除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明的制备方法条件温和，操作简便，产率较高， 纯度较高，对环境友好。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例1 7-0-i3-D-(2”，3”，4”，6”_四苯甲酰基葡萄糖)柚皮素(化合物3)的制 备 化合物1 (0. 54g，2mmol)溶解到20mlDMF中，分别加入20ml水，20ml氯仿，及 aliquat336(0. 09ml,0. 2mmol)，K2CO3(0. 68g,5mmol)室温(25 V )下搅拌 lh。将给体 2(1.97g,0. 2mmol)溶解到5ml氯仿中，缓慢滴加到反应瓶中，45°C搅拌过夜。二氯甲烷 稀释后，水洗两遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥。旋干柱层析(PE EA DCM = 3:1: 1)，得淡黄色固体3(1.28，70.5%)，昍1^(纯度98.5%。ESI-MS (m/z) :873· 12 [M+Na]+，889. 10 [M+K] +1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 2. 76 (1Η, m)，3· 04 (1Η, m)，4· 40 (1Η, m)，4· 53 (1Η, dd, J =6. 4，12)，4. 73 (1Η, m)，5. 27 (1Η, m)，5. 54 (1H, dd，J = 7. 6，11. 2)，5. 79 (2H, m)，6. 02 (1H, t, J = 9. 2) ,6. 15 (1H, m)，6. 27 (1H, m)，6. 90 (2H, m)，7. 39 (14H, m)，7. 97 (8H, m)13C-NMR(100MHz, CDCl3) 42. 8,43. 2,63. 1,69. 2,71. 4,72. 6,72. 9,78. 9,96. 3， 96. 4,97. 2,97. 9,98. 0，104. 3,115. 7，127. 7，127. 9，128. 3—133. 5 (m, Ar)，156. 6，162. 8， 162. 9，163. 9，164. 0，164. 3，164. 4，165. 0，165. 2，165. 8，166. 2，196. 4，196. 5实施例2 7-0-i3-D-(2”，3”，4”，6”_四苯甲酰基葡萄糖)芹菜素(化合物4)的制 备 化合物3(1. 2g, 1. 4mmol)和 DDQ (0. 48g，2. lmmol)溶解到 3. 5mll，4_ 二氧六环和 10.5ml甲苯中，回流过夜。旋干溶剂，加入二氯甲烷，抽滤，滤液水洗两遍，饱和食盐水洗一 遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析(PE EA DCM = 3 1 2)得黄色固体4(1. lg， 95% ), HPLC 纯度97. 5%0ESI-MS (m/z) :871. 1808 [M+Na]+，849. 2004 [M+H] +屯-匪1 (400泡，CDC13) 8 4. 46 (1H, dd, J = 2. 4,6. 8) ,4. 53 (1H, dd, J = 6，6. 4)， 4. 78 (1H, dd, J = 2. 4，9. 6)，5. 58 (1H, d, 7. 6), 5. 81 (2H, m)，6. 03 (1H, t，J = 9. 2)，6. 53 (3H, m)，6. 95 (1H, s)，6. 97 (2H, s)，7. 36 (8H, m)，7. 51 (4H, m)，7. 69 (2H, d, J = 8. 4), 7. 91 (2H, d, J = 7. 6) ,7. 99 (6H, m)，12. 73 (1H, s)13C-NMR(100MHz, CDC13) :63. 0,69. 3,71. 6,72. 7,73. 0,95. 6,98. 2,99. 8，104. 1， 106. 8，116. 2(X2)，123. 0，128. 4，128. 5，128. 6，128. 9-133. 6 (m, Ar)，157. 2，159. 8，161. 9， 162. 3，164. 6，165. 1，165. 2，165. 8，166. 2，182. 4实施例34’，7_ 二-0-3-D-(2”，3”，4”，6”_四苯甲酰基葡萄糖)芹菜素(化合物 6)的制备 化合物4(1.8g，2. lmmol)溶解到50ml氯仿中，分别力卩入50ml水， aliquat336(0. 54g，1. lmmol)，K2C03(1. lg，7. 9mmol)，室温(25 °C )下搅拌 lh。将给体 8(2. 17g,3. lmmol)溶解10ml氯仿中，缓慢滴加到反应瓶中，60°C搅拌过夜。二氯甲烷稀 释后，水洗两遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥。旋干柱层析(PE EA DCM = 4:1: 1)，得淡黄色固体6(1.358，45.3%)，昍1^(纯度95.6%。ESI-MS (m/z) -.1449. 31[M+Na]+，1427. 31[M+K] +i-WR (400MHz, CDC13) 8 4. 53 (4H, m)，4. 75 (2H, m)，5. 54 (1H, d)，5. 64 (1H, d, J = 7. 6)，5. 80 (4H, m)，6. 05 (2H, m)，6. 48 (1H, s)，6. 57 (2H, s)，7. 09 (2H, d，J = 8. 8)，7. 44 (26H, m)，7. 98(16H, m)13C-NMR(100MHz, CDC13) :63. 0,69. 3,69. 6,71. 7,72. 6,72. 9,73. 0,95. 6,98. 2， 98. 8,99. 8，105. 0，106. 9，117. 4，125. 8，127. 9，128. 3，128. 4—133. 5(m, Ar)，157. 2，159. 4， 162. 0，162. 5，163. 7，165. 0，165. 2，165. 3，165. 7(X2)，165. 8，166. 0，182. 3实施例4 4，-0-0-1^-(2”，3”，4”-三苯甲酰基鼠李糖)-7-0-3-0-(2”，3”，4”，6”-四苯甲酰基葡萄糖)芹菜素(化合物5)的制备 化合物4(0.6g，0.7mmol)溶解到IOml氯仿中，分别力卩入IOml水， aliquat336(0. 16ml，0. 35mmol)，K2C03(0· 39g，2. 8mmol)，室温(25 °C )下搅拌 lh。将给 体7(0.57g，1.05mmOl)溶解2ml氯仿中，缓慢滴加到反应瓶中，60°C搅拌过夜。二氯甲烷 稀释后，水洗两遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥。旋干柱层析(PE EA DCM = 4:1: 1)，得淡黄色固体5(0.338，36.3%)，昍1^(纯度94.5%。ESI-MS (m/z) 1329. 27 [M+Na]1345. 28 [M+K]1307. 26 [M+H]+1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 1. 29 (3H, d，J = 5. 2，CH3)，4. 32 (1H, m) ,4. 52 (3H, m)， 4. 79 (1H, m)，5. 66 (1H, d，J = 7. 2)，5. 85 (4H, m)，6. 06 (2H, m)，6. 58 (1H, m)，6. 64 (2H, m)，
7.07 (1H, m)，7. 19 (1H, m)，7. 39 (23H, m)，7. 70 (1H, m)，7. 84 (1H, d，J = 8. 8)，7. 90 (4H, m)，
8.00 (6H, m)，8. 18 (1H, d，J = 7. 2)，8. 25 (1H, d，J = 7. 2)，12. 69 (1H, s)13C-NMR(100MHz, CDCl3) 17. 6, 63. 0, 68. 0, 69. 3, 69. 6, 70. 4, 71. 4, 71. 5, 72. 6,73. 0,95. 7,98. 2,99. 9,100. 1,105. 0，105. 9，106. 9,116. 9，122. 5，125. 4，127. 7， 128. 2-133. 9 (m, Ar)，158. 8，161. 9，162. 1，162. 4，162. 4，163. 4，163. 8，164. 5，164. 9， 165. 2，165. 5，165. 6，166. 0，182. 30实施例5 4’，7- 二 -0- β -D-葡萄糖芹菜素(化合物B)的制备 化合物6(0. 3g，0. 2謹ol)溶解到7ml 二氯甲烷和15ml甲醇中，加入NaOMe (30mg， 0. 8mmol)，室温(25°C )下搅拌4h，缓慢滴加HCl/MeO (2mol/L)到中性，旋干柱层析(CH2Cl2/ MeOH 3 1)，得淡黄色固体式8(0.化，90.4%)，朋冗纯度97.5%。ESI-MS (m/z) :617· 12 [M+Na]+，639. 11 [M+2Na_H] +1H-WRGOOHz, C6N6D) δ 4. 07 (2Η, m) ,4. 22 (7Η, m), 4. 46 (2Η, m)，4.61(2H，br, s, OH)，5. 60 (1H, d, J = 6. 8Hz)，5. 71 (1H, d, J = 7. 6Hz)，7. 73 (1H, d, J = 2Hz)，7. 96 (1H, d, J =· 6Hz)，7. 01 (1H, s)，7. 27 (2H, d, J = 8. 8Hz)，7. 71 (2H, d, J = 8. 8Hz)，13. 32 (1H, s, OH)13C-WR(100MHz，C6N6D)62. 4 (X 2)，72. 1,71. 3,74. 7(X2) ,78. 4,79. 1 (X2) ,95. 3，100. 7，101. 7(X2)， 104. 9，106. 5，117. 1，123. 6，128. 4(X2)，157. 8(X2)，162. 5，164. 1，164. 2，182. 7实施例6 4’ -0- α -L-鼠李糖-7_0_ β -D-葡萄糖芹菜素(化合物Α)的制备 化合物5(0. 13g，0. 1讓ol)溶解到2ml 二氯甲烷和4ml甲醇中，加入NaOMe (15mg，
0.4mmol)，室温(25 °C )下搅拌4h，缓慢滴加HCl/MeOH (2mol/L)到中性，旋干柱层析 (CH2Cl2/Me0H3 1)，得淡黄色固体式 A(54mg，92% )，HPLC 纯度96. 8%'H-NMR (400MHz, C6D6N) 8 1. 67(d,3H, J = 6. 2Hz)，4. 36 (m，8H)，4. 74 (m，2H)， 5. 92 (d, 1H, J = 7. 7Hz)，6. 22 (s, 1H)，6. 96 (d, 1H, J = 2Hz)，7. 07 (s, 1H)，7. 23 (d, 1H, J =
1.62Hz) ,7. 45(d，2H，J = 8. 8Hz)，8. 07(d，2H，J = 8. 8Hz) 13C-NMR(100MHz, C6D6N) 8 18. 9， 62. 6,71. 5,71. 8,72. 5,73. 7,73. 8,74. 9,78. 4,79. 3,96. 0,100. 0，101. 2，102. 0，105. 3， 106. 9，117. 7，117. 7，125. 1，129. 1，129. 1，159. 6，158. 3，160. 5，164. 5，164. 8，183. 2，ESI-MS(m/z) :601. 1 [M+Na]+，613. 1 [M+Cl]、实施例7 7-O-0-D-(2”，3”，4”，6”_四苯甲酰基葡萄糖)柚皮素(化合物3)的制
备化合物1 (0. 54g，2_ol)溶解到20mlDMF中，分别力卩入20ml乙酸乙酯， K2C03(2. 76mg，0. 02mmol)室温(25°C )下搅拌lh。将给体2(2mmol)溶解到5ml乙酸乙酯中， 缓慢滴加到反应瓶中，30°C搅拌过夜。二氯甲烷稀释后，水洗两遍，饱和食盐水洗两遍，无水 硫酸钠干燥。旋干柱层析(PE EA DCM = 3 1 1)，得淡黄色固体3(1.02§，60%)， HPLC 纯度98. 5%。ESI-MS (m/z) :873. 12 [M+Na]+，889. 10 [M+K] +i-WR (400MHz，CDC13) 8 2. 76 (1H, m)，3. 04 (1H, m) ,4. 40 (1H, m) ,4. 53 (1H, dd, J =6. 4，12)，4. 73 (1H, m)，5. 27 (1H, m)，5. 54 (1H, dd，J = 7. 6，11. 2)，5. 79 (2H, m)，6. 02 (1H, t, J = 9. 2) ,6. 15 (1H, m)，6. 27 (1H, m)，6. 90 (2H, m)，7. 39 (14H, m)，7. 97 (8H, m)13C-NMR(100MHz, CDC13) :42. 8,43. 2,63. 1,69. 2,71. 4,72. 6,72. 9,78. 9,96. 3， 96. 4,97. 2,97. 9,98. 0，104. 3,115. 7，127. 7，127. 9，128. 3—133. 5 (m, Ar)，156. 6，162. 8， 162. 9，163. 9，164. 0，164. 3，164. 4，165. 0，165. 2，165. 8，166. 2，196. 4，196. 5实施例8 7-0-3-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲酰基葡萄糖)柚皮素(化合物3)的制 备化合物1 (0. 54g，2mmol)溶解到 20mlDMF 中，分别加入 20ml 石油醚，K2C03 (0 . 68g， 5mmol)室温(25°C )下搅拌lh。将给体2(8mmol)溶解到5ml 二氯甲烷中，缓慢滴加到反 应瓶中，80°C搅拌过夜。二氯甲烷稀释后，水洗两遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥。 旋干柱层析(PE EA DCM = 3 1 1)，得淡黄色固体3(0. 97g，57% )，HPLC纯度 98. 5%。ESI-MS (m/z) :873. 12 [M+Na]+，889. 10 [M+K] +i-WR (400MHz，CDC13) 8 2. 76 (1H, m)，3. 04 (1H, m) ,4. 40 (1H, m) ,4. 53 (1H, dd, J =6. 4，12)，4. 73 (1H, m)，5. 27 (1H, m)，5. 54 (1H, dd，J = 7. 6，11. 2)，5. 79 (2H, m)，6. 02 (1H, t, J = 9. 2) ,6. 15 (1H, m)，6. 27 (1H, m)，6. 90 (2H, m)，7. 39 (14H, m)，7. 97 (8H, m)
13C-NMR(100MHZ, CDC13) 42. 8,43. 2,63. 1,69. 2,71. 4,72. 6,72. 9,78. 9,96. 3， 96. 4,97. 2,97. 9,98. 0，104. 3,115. 7，127. 7，127. 9，128. 3—133. 5 (m, Ar)，156. 6，162. 8， 162. 9，163. 9，164. 0，164. 3，164. 4，165. 0，165. 2，165. 8，166. 2，196. 4，196. 5实施例9 7-O-0-D-(2”，3”，4”，6”_四苯甲酰基葡萄糖)柚皮素(化合物3)的制
备化合物1 (0. 54g，2mmol)溶解到20mlDMF中，分别加入20ml水，20ml氯仿，及 aliquat336(0. 02mmol), K2C03 (0 . 68g,5mmol)室温(25 °C )下搅拌 lh。将给体 2(1.97g， 0. 2mmol)溶解到5ml氯仿中，缓慢滴加到反应瓶中，45°C搅拌过夜。二氯甲烷稀释后，水洗 两遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥。旋干柱层析(PE EA DCM = 3 1 1)，得 淡黄色固体 3(1. 18g，70% )，HPLC 纯度98. 5%0ESI-MS (m/z) :873. 12 [M+Na]+，889. 10 [M+K] +i-WR (400MHz，CDC13) 8 2. 76 (1H, m)，3. 04 (1H, m) ,4. 40 (1H, m) ,4. 53 (1H, dd, J =6. 4，12)，4. 73 (1H, m)，5. 27 (1H, m)，5. 54 (1H, dd，J = 7. 6，11. 2)，5. 79 (2H, m)，6. 02 (1H, t, J = 9. 2) ,6. 15 (1H, m)，6. 27 (1H, m)，6. 90 (2H, m)，7. 39 (14H, m)，7. 97 (8H, m)13C-NMR(100MHZ, CDC13) :42. 8,43. 2,63. 1,69. 2,71. 4,72. 6,72. 9,78. 9,96. 3， 96. 4,97. 2,97. 9,98. 0，104. 3,115. 7，127. 7，127. 9，128. 3—133. 5 (m, Ar)，156. 6，162. 8， 162. 9，163. 9，164. 0，164. 3，164. 4，165. 0，165. 2，165. 8，166. 2，196. 4，196. 5实施例10 7-0-3-D-(2”，3”，4”，6”_四苯甲酰基葡萄糖)柚皮素(化合物3)的 制备化合物1 (0. 54g，2mmol)溶解到20mlDMF中，分别加入20ml水，20ml氯仿，及 aliquat336(4mmol)，K2C03 (0 . 68g,5mmol)室温(25 "C )下搅拌 lh。将给体 2(1. 97g, 0. 2mmol)溶解到5ml氯仿中，缓慢滴加到反应瓶中，45°C搅拌过夜。二氯甲烷稀释后，水洗 两遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥。旋干柱层析(PE EA DCM = 3 1 1)，得 淡黄色固体 3(1. 17g，69% )，HPLC 纯度98. 5%0ESI-MS (m/z) :873. 12 [M+Na]+，889. 10 [M+K] +i-WR (400MHz，CDC13) 8 2. 76 (1H, m)，3. 04 (1H, m) ,4. 40 (1H, m) ,4. 53 (1H, dd, J =6. 4，12)，4. 73 (1H, m)，5. 27 (1H, m)，5. 54 (1H, dd，J = 7. 6，11. 2)，5. 79 (2H, m)，6. 02 (1H, t, J = 9. 2) ,6. 15 (1H, m)，6. 27 (1H, m)，6. 90 (2H, m)，7. 39 (14H, m)，7. 97 (8H, m)13C-NMR(100MHz, CDC13) -.42. 8,43. 2,63. 1,69. 2,71. 4,72. 6,72. 9,78. 9,96. 3， 96. 4,97. 2,97. 9,98. 0，104. 3,115. 7，127. 7，127. 9，128. 3—133. 5 (m, Ar)，156. 6，162. 8， 162. 9，163. 9，164. 0，164. 3，164. 4，165. 0，165. 2，165. 8，166. 2，196. 4，196. 5实施例11 7-0-3-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲酰基葡萄糖)芹菜素(化合物4)的 制备化合物3(1. 2g，1. 4mmol)禾PDDQ(0. 14mmol)溶解到 3. 5mll，4-二氧六环和 10. 5ml 二氯甲烷中，80°C过夜。旋干溶剂，加入二氯甲烷，抽滤，滤液水洗两遍，饱和食盐水洗一遍， 无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析(PE EA DCM = 3 1 2)得黄色固体4(1. 05g， 92% )，HPLC 纯度97. 1%0ESI-MS (m/z) :871. 1808 [M+Na]+，849. 2004 [M+H] +屯-匪1 (400泡，CDC13) 8 4. 46 (1H, dd, J = 2. 4,6. 8) ,4. 53 (1H, dd, J = 6，6. 4)，4. 78 (1H, dd, J = 2. 4，9. 6)，5. 58 (1H, d, 7. 6)，5. 81 (2H, m)，6. 03 (1H, t，J = 9. 2)，6. 53 (3H, m)，6. 95 (1H, s)，6. 97 (2H, s)，7. 36 (8H, m)，7. 51 (4H, m)，7. 69 (2H, d，J = 8. 4)，7. 91 (2H, d, J = 7. 6) ,7. 99 (6H, m)，12. 73 (1H, s)13C-NMR(100MHz, CDC13) :63. 0,69. 3,71. 6,72. 7,73. 0,95. 6,98. 2,99. 8，104. 1， 106. 8，116. 2(X2)，123. 0，128. 4，128. 5，128. 6，128. 9-133. 6 (m, Ar)，157. 2，159. 8，161. 9， 162. 3，164. 6，165. 1，165. 2，165. 8，166. 2，182. 4实施例12 7-0-3-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲酰基葡萄糖)芹菜素(化合物4)的 制备化合物3(1. 2g, 1. 4mmol)和DDQ(7mmol)溶解到3. 5ml石油醚禾口 10. 5ml乙酸乙酯 中，77°C过夜。旋干溶剂，加入二氯甲烷，抽滤，滤液水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸 钠干燥，抽滤，旋干，柱层析(PE EA DCM = 3 1 2)得黄色固体4(1.07g，94% )， HPLC 纯度97%。ESI-MS (m/z) :871. 1808 [M+Na]+，849. 2004 [M+H] +1H-NMR(400Hz, CDC13) 8 4. 46 (1H, dd, J = 2. 4,6. 8)，4. 53 (1H, dd, J = 6，6. 4)， 4. 78 (1H, dd, J = 2. 4，9. 6)，5. 58 (1H, d, 7. 6), 5. 81 (2H, m)，6. 03 (1H, t，J = 9. 2)，6. 53 (3H, m)，6. 95 (1H, s)，6. 97 (2H, s)，7. 36 (8H, m)，7. 51 (4H, m)，7. 69 (2H, d, J = 8. 4), 7. 91 (2H, d, J = 7. 6) ,7. 99 (6H, m)，12. 73 (1H, s)13C-NMR(100MHz, CDC13) :63. 0,69. 3,71. 6,72. 7,73. 0,95. 6,98. 2,99. 8，104. 1， 106. 8，116. 2(X2)，123. 0，128. 4，128. 5，128. 6，128. 9-133. 6 (m, Ar)，157. 2，159. 8，161. 9， 162. 3，164. 6，165. 1，165. 2，165. 8，166. 2，182. 4实施例13 7-0-0-D-(2”，3”，4”，6”_四苯甲酰基葡萄糖)芹菜素(化合物4)的 制备化合物3(1. 2g，1. 4mmol)和DDQ(7mmol)溶解到15ml吡啶中，115°C过夜。旋干溶 剂，加入二氯甲烷，抽滤，滤液水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干， 柱层析(PE EA DCM = 3 1 2)得黄色固体4(产率92% )，HPLC纯度97%。ESI-MS (m/z) :871. 1808 [M+Na]+，849. 2004 [M+H] +1H-NMR(400Hz, CDC13) 8 4. 46 (1H, dd, J = 2. 4,6. 8)，4. 53 (1H, dd, J = 6，6. 4)， 4. 78 (1H, dd, J = 2. 4，9. 6)，5. 58 (1H, d, 7. 6), 5. 81 (2H, m)，6. 03 (1H, t，J = 9. 2)，6. 53 (3H, m)，6. 95 (1H, s)，6. 97 (2H, s)，7. 36 (8H, m)，7. 51 (4H, m)，7. 69 (2H, d, J = 8. 4), 7. 91 (2H, d, J = 7. 6) ,7. 99 (6H, m)，12. 73 (1H, s)13C-NMR(100MHz, CDCI3) :63. 0,69. 3,71. 6,72. 7,73. 0,95. 6,98. 2,99. 8，104. 1， 106. 8，116. 2(X2)，123. 0，128. 4，128. 5，128. 6，128. 9-133. 6 (m, Ar)，157. 2，159. 8，161. 9， 162. 3，164. 6，165. 1，165. 2，165. 8，166. 2，182. 4实施例14 4，-0-a-L-(2”，3”，4”-三苯甲酰基鼠李糖)-7-0-3-D-(2”，3”，4”， 6”-四苯甲酰基葡萄糖)芹菜素(化合物5)的制备化合物4(0. 6g，0. 7mmol)溶解到10ml乙酸乙酯中，分别加入10ml水， TEBA(0. 07mmol)，氢氧化钾(0. 7mmol)，室温(25°C )下搅拌让。将给体7(3. 5mmol)溶解2ml 氯仿中，缓慢滴加到反应瓶中，30°C搅拌过夜。二氯甲烷稀释后，水洗两遍，饱和食盐水洗两 遍，无水硫酸钠干燥。旋干柱层析(PE EA DCM = 4 1 1)，得淡黄色固体5(35% )，HPLC 纯度95%。ESI-MS (m/z) 1329. 27 [M+Na] +，1345. 28 [M+K] +，1307. 26 [M+H] +i-WR (400MHz，CDC13) 6 1. 29 (3H, d，J = 5. 2，CH3), 4. 32 (1H, m) ,4. 52 (3H, m)，
4.79 (1H, m)，5. 66 (1H, d，J = 7. 2)，5. 85 (4H, m)，6. 06 (2H, m)，6. 58 (1H, m)，6. 64 (2H, m)，
7.07 (1H, m)，7. 19 (1H, m)，7. 39 (23H, m)，7. 70 (1H, m)，7. 84 (1H, d，J = 8. 8)，7. 90 (4H, m)，
8.00 (6H, m)，8. 18 (1H, d，J = 7. 2)，8. 25 (1H, d，J = 7. 2)，12. 69 (1H, s)13C-NMR(100MHZ, CDC13) 17. 6, 63. 0, 68. 0, 69. 3, 69. 6, 70. 4, 71. 4, 71. 5, 72. 6,73. 0,95. 7,98. 2,99. 9，100. 1,105. 0，105. 9，106. 9,116. 9，122. 5，125. 4，127. 7， 128. 2-133. 9 (m, Ar)，158. 8，161. 9，162. 1，162. 4，162. 4，163. 4，163. 8，164. 5，164. 9， 165. 2，165. 5，165. 6，166. 0，182. 30实施例15 4’，7-二-0-3-D-(2”，3”，4”，6”_四苯甲酰基葡萄糖)芹菜素(化合 物6)的制备化合物4(1. 8g，2. lmmol)溶解到50ml乙酸乙酯中，分别加入50ml水， DB-18-C-6(1. 68mmol)，碳酸钠(10. 5mmol)，室温(25°C )下搅拌 lh。将给体 8 (6. 3mmol)溶 解10ml氯仿中，缓慢滴加到反应瓶中，80°C搅拌过夜。二氯甲烷稀释后，水洗两遍，饱和食 盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥。旋干柱层析(PE EA DCM = 4 1 1)，得淡黄色固体 6(45% ), HPLC 纯度94. 8% 0ESI-MS (m/z) 1449. 31 [M+Na]+，1427. 31 [M+K] +i-WR (400MHz，CDC13) 8 4. 53 (4H, m)，4. 75 (2H, m)，5. 54 (1H, d)，5. 64 (1H, d, J = 7. 6)，5. 80 (4H, m)，6. 05 (2H, m)，6. 48 (1H, s)，6. 57 (2H, s)，7. 09 (2H, d，J = 8. 8)，7. 44 (26H, m)，7. 98(16H, m)13C-NMR(100MHz, CDC13) :63. 0,69. 3,69. 6,71. 7,72. 6,72. 9,73. 0,95. 6,98. 2， 98. 8,99. 8，105. 0，106. 9，117. 4，125. 8，127. 9，128. 3，128. 4-133. 5 (m, Ar)，157. 2，159. 4， 162. 0，162. 5，163. 7，165. 0，165. 2，165. 3，165. 7(X2)，165. 8，166. 0，182. 3实施例16 4' -0-a -L-鼠李糖-7_0_ ^ _D_葡萄糖芹菜素(化合物A)的制备化合物5 (0. 13g，0. lmmol)溶解到2ml 二氯甲烷和4ml乙醇中，加入乙醇钠 (0. 2mmOl)，10°C下搅拌4h，缓慢滴加HCl/Me0H(2mol/L)到中性，旋干柱层析(CH2C12/ Me0H3 1)，得淡黄色固体式A(91% )，HPLC纯度96%'H-NMR (400MHz, C6D6N) 8 1. 67(d,3H, J = 6. 2Hz)，4. 36 (m，8H)，4. 74 (m，2H)，
5.92 (d, 1H, J = 7. 7Hz)，6. 22 (s, 1H)，6. 96 (d, 1H, J = 2Hz)，7. 07 (s, 1H)，7. 23 (d, 1H, J = 1. 62Hz) ,7. 45(d，2H，J = 8. 8Hz) ,8. 07(d，2H，J = 8. 8Hz) 13C_WR(100MHz，C6D6N) 8 18. 9， 62. 6,71. 5,71. 8,72. 5,73. 7,73. 8,74. 9,78. 4,79. 3,96. 0，100. 0，101. 2，102. 0，105. 3， 106. 9，117. 7，117. 7，125. 1，129. 1，129. 1，159. 6，158. 3，160. 5，164. 5，164. 8，183. 2，ESI-MS (m/z) :601. 1 [M+Na]+，613. 1 [M+Cl]-实施例17 4’ -0- a _L_鼠李糖-7_0_ ^ _D_葡萄糖芹菜素(化合物A)的制备化合物5(0. 13g，0. lmmol)溶解到2ml 二氯甲烷和4ml丙酮中，加入碳酸钾 (0. 6mmol),50 °C下搅拌4h，缓慢滴加HCl/Me0H(2mol/L)到中性，旋干柱层析(CH2C12/ Me0H3 1)，得淡黄色固体式A (90% )，HPLC纯度96%'H-NMR (400MHz, C6D6N) 8 1. 67(d,3H, J = 6. 2Hz)，4. 36 (m，8H)，4. 74 (m，2H)，5. 92 (d, 1H, J = 7. 7Hz)，6. 22 (s, 1H)，6. 96 (d, 1H, J = 2Hz)，7. 07 (s, 1H)，7. 23 (d, 1H, J = 1. 62Hz) ,7. 45(d，2H，J = 8. 8Hz) ,8. 07(d，2H，J = 8. 8Hz) 13C_WR(100MHz，C6D6N) 8 18. 9， 62. 6,71. 5,71. 8,72. 5,73. 7,73. 8,74. 9,78. 4,79. 3,96. 0，100. 0，101. 2，102. 0，105. 3， 106. 9，117. 7，117. 7，125. 1，129. 1，129. 1，159. 6，158. 3，160. 5，164. 5，164. 8，183. 2，ESI-MS(m/z) :601. 1 [M+Na]+，613. 1 [M+Cl]-实施例18 4’，7- 二 -0- 0 -D-葡萄糖芹菜素(化合物B)的制备化合物6(0. 3g，0. 2mmol)溶解到7ml 二氯甲烷和15ml甲醇中，加入氢氧化钾 (0. 6mmol)，15°C下搅拌 4h，缓慢滴加 HCl/Me0H(2mol/L)到中性，旋干柱层析(CH2Cl2/MeOH 3 1)，得淡黄色固体式B(93% )，HPLC纯度96. 5%。ESI-MS (m/z) :617. 12 [M+Na]+，639. 11 [M+2Na_H] +屯-匪1 (400泡，C6N6D) 8 4. 07 (2H, m) ,4. 22 (7H, m), 4. 46 (2H, m)，4. 61(2H，br, s, OH)，5. 60 (1H, d, J = 6. 8Hz)，5. 71 (1H, d, J = 7. 6Hz)，7. 73 (1H, d, J = 2Hz)，7. 96 (1H, d, J = 6Hz)，7. 01 (1H, s)，7. 27 (2H, d, J = 8. 8Hz)，7. 71 (2H, d, J = 8. 8Hz)，13. 32 (1H, s, OH)13C_WR(100MHz，C6N6D):62. 4 (X 2)，72. 1,71. 3,74. 7(X2) ,78. 4,79. 1 (X2) ,95. 3，100. 7，101. 7(X2)， 104. 9，106. 5，117. 1，123. 6，128. 4(X2)，157. 8(X2)，162. 5，164. 1，164. 2，182. 7实施例19 4’，7- 二 -0- 0 -D-葡萄糖芹菜素(化合物B)的制备化合物6 (0. 3g，0. 2mmol)溶解到7ml 二氯甲烷和15ml甲醇中，加入甲醇钠 (lmmol)，30°C下搅拌4h，缓慢滴加HCl/Me0H(2mol/L)到中性，旋干柱层析(CH2Cl2/Me0H 3 1)，得淡黄色固体式B(92% )，HPLC纯度97%。ESI-MS (m/z) :617. 12 [M+Na]+，639. 11 [M+2Na_H] +屯-匪1 (400泡，C6N6D) 8 4. 07 (2H, m) ,4. 22 (7H, m), 4. 46 (2H, m)，4. 61(2H，br, s, OH)，5. 60 (1H, d, J = 6. 8Hz)，5. 71 (1H, d, J = 7. 6Hz)，7. 73 (1H, d, J = 2Hz)，7. 96 (1H, d, J = 6Hz)，7. 01 (1H, s)，7. 27 (2H, d, J = 8. 8Hz)，7. 71 (2H, d, J = 8. 8Hz)，13. 32 (1H, s, OH)13C_WR(100MHz，C6N6D):62. 4 (X 2)，72. 1,71. 3,74. 7(X2) ,78. 4,79. 1 (X2) ,95. 3，100. 7，101. 7(X2)， 104. 9，106. 5，117. 1，123. 6，128. 4(X2)，157. 8(X2)，162. 5，164. 1，164. 2，182. 7实施例20 7-0-3-D-(2”，3”，4”，6”-四苯甲酰基葡萄糖)芹菜素(化合物4)的 制备化合物3(lg，1. 175mmol)溶解到 39ml 吡啶中，加入碘(0. 329g, 1. 293mmol),90°C 下反应7h。将反应液滴加到100ml冰水中，搅拌0.5h，过滤。固体水洗三次，加乙酸乙酯溶 解，过滤，滤液饱和硫代硫酸钠洗涤一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干， 得淡黄色固体(0. 81g，81.8%，HPLC纯度97. 5%。)ESI-MS (m/z) :871. 1808 [M+Na]+，849. 2004 [M+H] +1H-NMR(400Hz, CDClx) 8 4. 46 (1H, dd, J = 2. 4,6. 8)，4. 53 (1H, dd, J = 6，6. 4)， 4. 78 (1H, dd, J = 2. 4，9. 6)，5. 58 (1H, d, 7. 6), 5. 81 (2H, m)，6. 03 (1H, t，J = 9. 2)，6. 53 (3H, m)，6. 95 (1H, s)，6. 97 (2H, s)，7. 36 (8H, m)，7. 51 (4H, m)，7. 69 (2H, d, J = 8. 4), 7. 91 (2H, d, J = 7. 6) ,7. 99 (6H, m)，12. 73 (1H, s)13C-NMR(100MHz, CDC13) :63. 0,69. 3,71. 6,72. 7,73. 0,95. 6,98. 2,99. 8，104. 1，106. 8，116. 2(X2)，123. 0，128. 4，128. 5，128. 6，128. 9-133. 6 (m, Ar)，157. 2，159. 8，161. 9， 162. 3，164. 6，165. 1，165. 2，165. 8，166. 2，1824。
权利要求
一种黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于包含下列步骤将化合物II进行脱去羟基的苯甲酰基保护基的反应，即可；其中，R1为R2为或者R1为R2为F2009100503033C0000011.tif,F2009100503033C0000012.tif,F2009100503033C0000013.tif,F2009100503033C0000014.tif,F2009100503033C0000015.tif
2.如权利要求1所述的黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于所述的制备方法包 含下列步骤溶剂中，在碱的作用下，将化合物II进行脱去羟基的苯甲酰基保护基的反应， 即可；其中，所述的溶剂为极性溶剂；所述的碱为碳酸钾、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠中的 一种或多种；所述的碱的用量为化合物II摩尔量的2 6倍；所述的反应的时间以检测反 应完全为止；所述的反应的温度为10 50°C。
3.如权利要求2所述的黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于所述的溶剂为甲醇、 乙醇和丙酮中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物II摩尔量的3 5倍；所述的反应 的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为15 30°C。
4.如权利要求1所述的黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于所述的化合物II由 下列方法制得将化合物4进行一个羟基的糖苷化反应，即可；
5.如权利要求4所述的黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于所述的化合 物II由下列方法制得溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，将化合物4和化合物 进行一个羟基的糖苷化反应，即可生成相应的化合物II ；其中，所述的溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化 钾和氢氧化钠中的一种或多种；碱的用量为化合物4摩尔量的1 5倍；所述的相转移催化剂为TBAB、aliquat336、TEBA、18_C_6、DB-18-C-6和TBAC中的一种或多种；相转移催化 剂的用量为化合物4摩尔量的0. 01 0. 8倍；所述的化合物8或化合物7的用量为化合物 4摩尔量的1 5倍；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为30 80 °C。
6.如权利要求4所述的黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于所述的化合物4由 下列方法制得将化合物3进行脱氢芳构化的反应，即可；
7.如权利要求6所述的黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于所述的化合物4由 下列方法制得有机溶剂中，将化合物3在氧化剂的作用下进行脱氢芳构化反应，即可；其 中，所述的有机溶剂为甲苯、1，4_ 二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚和吡啶中的一种或 多种；所述的氧化剂为DDQ和/或碘；氧化剂的用量为化合物3摩尔量的0. 1 5倍；所述 的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为80 115°C。
8.如权利要求6所述的黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于所述的化合物3由 下列方法制得将化合物1和化合物2进行亲核取代反应，即可；
9.如权利要求8所述的黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于所述的化合物3由 下列方法制得溶剂中，在无机强碱的作用下，将化合物1和化合物2进行亲核取代反应，即 可；其中，所述的溶剂为DMF、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚和乙酸乙酯中的一种或多种；无 机强碱的用量为化合物1摩尔量的0. 01 2. 5倍；所述的化合物2的用量为化合物1摩尔 量的0. 1 4倍；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为30 80°C。
10.如权利要求9所述的黄酮类衍生物I的制备方法，其特征在于在反应体系中还包 含水，并且还加入相转移催化剂；相转移催化剂的用量为化合物1的摩尔量的0. 01 2倍。
11.制备化合物I的中间体化合物3、4或II；
全文摘要
本发明公开了一种黄酮类衍生物I的制备方法，其包含下列步骤将化合物II进行脱去羟基的苯甲酰基保护基的反应，即可。本发明还公开了制备化合物I的中间体化合物。本发明的制备方法条件温和，操作简便，产率较高，纯度较高，对环境友好。
文档编号C07H1/00GK101875677SQ20091005030
公开日2010年11月3日 申请日期2009年4月30日 优先权日2009年4月30日
发明者姜浩, 林峰, 陈建丽 申请人:上海医药工业研究院