专利名称：维生素d2双保护产物的制备方法
技术领域：
本发明涉及维生素D2双保护产物(9. 10-开环胆甾-5，7(E) 10，19，22(E)-四 烯-3S-叔丁基二甲基硅醚二氧化硫加合物)的制备方法。
背景技术：
经典意义上的维生素D是指一些治疗和预防佝偻病的留醇物质，它们包括维生素 D2和钙化醇、维生素D3和维生素D1 (或者维生素D4)。维生素D2和维生素D3对钙、磷代 谢以及儿童骨骼生长有重要影响，它们能促进钙、磷在肠道吸收和骨骼正常钙化，临床上是 治疗佝偻病、软骨病和甲状腺机能减退症的主要药物。尽管维生素D2和维生素D3有同样的作用，但是活性强度不同，比较而言，维生素 D3的强度要大于维生素D2，而维生素D3的一些活性代谢物，如骨化三醇，阿发骨化醇活性 更好。利用维生素D2和维生素D3基本骨架相同的特点，用维生素D2半合成维生素D3的 一些活性代谢物是比较可行的方法，但是在合成过程中由于需要用到氧化反应，所以需要 在氧化前将易受影响的5，6位和10，19的共轭双键以及羟基加以保护。文献J. Org. Chem.，1993，58 (6) =1496-1500公开了 一种用二氧化硫保护维生素 D2的5，6位和10，19的共轭双键以及用叔丁基二甲基氯硅烷保护维生素D2的羟基的方 法，包括如下步骤用干冰将二氧化硫气体冷却为液体，然后加入二氯甲烷溶解的维生素 D2，-10°C反应1.25h后，室温反应，蒸干；然后再次加入二氯甲烷溶解，加入一定比例的叔 丁基二甲基氯硅烷和咪唑，室温反应过夜，处理得到淡黄色固体，柱层析得到目标产物，纯 品总收率94%。该方法的缺点是反应繁琐(两步反应)，时间长(过夜)，且使用柱层析方 法，不利于工业化。文献Tetrahedron，1987，43 (20) =4609-4619 也公开了用二氧化硫保护维生素 D2 的5，6位和10，19的共轭双键以及用叔丁基二甲基氯硅烷保护维生素D2的羟基的方法，包 括如下步骤将维生素D2加入到液态的二氧化硫中，加热回流0. 5h，蒸干，用DMF溶解，加 入一定比例的叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，20°C反应1. 5h，处理后柱层析得到目标产物，纯 品总收率94%。该方法的缺点是反应繁琐，选用的试剂二甲基甲酰胺相对于二氯甲烷难于 处理，且也使用柱层析方法，不利于工业化。文献Chem. Pharm. Bull. ,1995,43(2) :189_192 也公开了用二氧化硫保护维生素 D2的5，6位和10，19的共轭双键以及用叔丁基二甲基氯硅烷保护维生素D2的羟基的方 法，包括如下步骤将维生素D2加入到液态的二氧化硫中，加热回流0. 5h，室温反应0. 5h， 蒸干，加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，提取，洗涤，干燥，蒸干，用DMF溶解，加入一定比例 的叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，室温反应1.5h，处理后柱层析得到目标产物，纯品总收率 100%。该方法的缺点后处理更加繁琐，选用的试剂二甲基甲酰胺相对于二氯甲烷难于处 理，且也使用柱层析方法，不利于工业化。因此，仍然需要积极开发操作简便、能耗少、尤其是能够适应工业化生产的用二氧 化硫保护维生素D2的5，6位和10，19的共轭双键以及用叔丁基二甲基氯硅烷保护维生素D2的羟基的方法。
发明内容
本发明提供一种改进的维生素D2双保护产物的制备方法，该方法使得用二氧化 硫保护维生素D2的5，6位和10，19的共轭双键以及用叔丁基二甲基氯硅烷保护维生素D2 的羟基二步反应一锅完成；同时该方法革除反应后柱层析步骤，利用多次重结晶的方法得 到目标产物，使其利于工业化。本发明所述维生素D2的双保护是指用二氧化硫保护维生素D2的5，6位和10，19 的共轭双键以及用叔丁基二甲基氯硅烷保护维生素D2的羟基。本发明所述维生素D 2双保护产物(见如下结构1)的化学名称为9. 10-开环胆 甾-5，7(E) 10，19，22(E)-四烯-3S-叔丁基二甲基硅醚二氧化硫加合物。本发明所述维生素D2双保护产物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步 骤a)将维生素D2加入到液态二氧化硫中，分别于_25°C至-10°C温度下、室温下以及 30°C -40°C下进行反应；b)直接加入叔丁基二甲基氯硅烷以及咪唑进行反应；c)加入烷烃类溶剂进行重结晶，得到目标产物。根据本发明，步骤a)中的维生素D2可用二氯甲烷溶解。根据本发明，步骤a)所述反应优选在氩气或氮气保护下进行，这是因为原料维生 素D2在空气中易变；并且用氩气或者氮气保护还可以赶出多余的二氧化硫，以保证保护羟 基的反应不受影响。根据本发明，维生素D2加入到液态二氧化硫中，首先于_25°C至-10°C温度下中反 应1. 5-2. Oh ；在室温下反应0. 5-1. Oh ；然后加热至30°C -40°C下反应0. 5-1. Oh。优选地， 根据本发明，维生素D2加入到液态二氧化硫中，首先于-15°C下中反应1.5h ；然后置于室温 下反应0. 5h ；然后加热至30°C下反应0. 75h。根据本发明，步骤a)中的液态二氧化硫是足够量的；步骤b)中加入叔丁基二甲 基氯硅烷的摩尔量是维生素D2的1. 05-1. 3倍；加入咪唑的摩尔量是维生素D2的1. 3-2. 2 倍。优选地，根据本发明，步骤b)中加入叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔量是维生素D2的1.1 倍；加入咪唑的摩尔量是维生素D2的2. 2倍。根据本发明，所述烷烃类溶剂可以为正己烷、正庚烷或其混合物。本发明用二氧化硫保护维生素D2的5，6位和10，19的共轭双键以及用叔丁基二 甲基氯硅烷保护维生素D2的羟基的反应式如下
标产物1即为维生素D2双保护产物。本发明相对于现有技术的优点在于1)采用一锅法将两步反应合并为一步，不但降低了溶剂成本，同时也减少了其他 能耗；2)由于革除了柱层析，采用多次重结晶的方法得到目标产物，使其在技术上能够 工业化生产。
具体实施例方式实施例1将维生素D212. 5g(31.6mm0l)用100ml的二氯甲烷溶解，加入到足够量的液 态二氧化硫中，氩气保护，保持温度_25°C下反应1.5h，然后放于室温下反应0. 5h，加热 至30°C反应0. 5h;直接加入5. 0g(33. 2mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)以及
3.2g(47. 4mmol)咪唑，搅拌2h，后处理，蒸干得到淡黄色的固体，加入正己烷多次重结晶， 得维生素D2双保护产物(化合物1) 17. 5g，收率96. 5% (收率以维生素D2计算)。实施例2将维生素D212. 5g(31.6mm0l)用100ml的二氯甲烷溶解，加入到足够量的液 态二氧化硫中，氩气保护，保持温度-10°C下反应2. Oh,然后放于室温下反应1. Oh,加热 至40°C反应0. 75h;直接加入5. 2g(34. 8mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)以及
4.7g(69. 5mmol)咪唑，搅拌2h，后处理，蒸干得到淡黄色的固体，加入正庚烷多次重结晶， 得维生素D2双保护产物(化合物1) 17. 5g，收率97. 8% (收率以维生素D2计算)。实施例3将维生素D225g(63. lmmol)用200ml的二氯甲烷溶解，加入到足够量的液态 二氧化硫中，氩气保护，保持温度-10°C下反应2. Oh,然后放于室温下反应1. Oh,加热 至40°C反应l.Oh ；直接加入10. 4g(69. 6mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)以及 9. 4g(139. Ommol)咪唑，搅拌2. 0h，后处理，蒸干得到淡黄色的固体，加入正庚烷正己烷 =20 1多次重结晶，得维生素D2双保护产物(化合物l)17.5g，收率98.1% (收率以维 生素D2计算)。实施例4将维生素D225g (63. lmmol)用200ml的二氯甲烷溶解，加入到足够量的液 态二氧化硫中，氩气保护，保持温度_15°C下应2. Oh,然后放于室温下反应1. Oh,加热 至35°C反应l.Oh ；直接加入10. 4g(69. 6mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)以及9. 4g(139. Ommol)咪唑，搅拌2h，后处理，蒸干得到淡黄色的固体，加入正庚烷正己烷= 50 1多次重结晶，得维生素D2双保护产物(化合物l)17.5g，收率97.5% (收率以维生 素D2计算)。
权利要求
维生素D2双保护产物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤a)将维生素D2加入到液态二氧化硫中，分别于-25℃至-10℃温度下、室温下以及30℃-40℃下进行反应；b)直接加入叔丁基二甲基氯硅烷以及咪唑进行反应；c)加入烷烃类溶剂进行重结晶，得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中的维生素D2用二氯甲烷溶解。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述反应在氩气或氮气保护 下进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中_25°C至-10°C温度下反应 1. 5-2. Omin。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中室温下反应0.5-1.Oh。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中30°C-40°C下反应 0. 5-1. Oho
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中加入叔丁基二甲基氯硅烷 的摩尔量是维生素D2的1. 05-1. 3倍。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中加入咪唑的摩尔量是维生 素 D2 的 1. 3-2. 1 倍。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中的烷烃类溶剂为正己烷、正 庚烷或其混合物。
全文摘要
本发明公开一种改进的维生素D2双保护产物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤a)将维生素D2加入到液态二氧化硫中，分别于-25℃至-10℃温度下、室温下以及30℃-40℃下进行反应；b)直接加入叔丁基二甲基氯硅烷以及咪唑进行反应；c)加入烷烃类溶剂进行重结晶，得到目标产物。本发明采用一锅法将两步反应合并为一步，不但降低了溶剂成本，同时也减少了其他能耗；由于革除了柱层析，采用重结晶的方法得到目标产物，使其在技术上能够工业化生产。
文档编号C07F7/18GK101875664SQ20091005020
公开日2010年11月3日 申请日期2009年4月28日 优先权日2009年4月28日
发明者单晓燕, 时惠麟, 路生辉, 陈旭东 申请人:上海医药工业研究院