用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域之注射剂，具体是一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 疼痛由能使机体组织受损伤或破坏的刺激作用所引起，是一种对周围环境的保护 性适应方式。这种致痛刺激在疼痛感受器接收之后，经过不同水平的疼痛传导路，最后达到 脑，引起疼痛感觉。疼痛在中枢神经系统中的传导途径主要为新脊-丘束、旧脊-丘束、脊-颈 束、后索-内侧丘系、脊髓固有束等，其主要的疼痛传输为脊-颈束，其主要的神经元细胞体 位于脊髓后角。
[0003] 鞘内药物输注疗法是指将止痛药物输注到鞘内。鞘内药物输注系统的基础是：疼 痛信号传至脊髓后角，脊髓后角释放有关物质如P物质或者钙离子、钠离子等，这些有关物 质触发相关神经元将疼痛信号传至大脑，目前已有阿片类药物鞘内注射止痛，其原理是，阿 片类物质可以抑制P物质释放从而阻断疼痛信号的传递，最终使人的疼痛感觉减轻。鞘内药 物输注的优势是可以治疗常规镇痛疗法所无法减轻的病痛，可以降低药物的副作用及剂 量。
[0004] 乌头碱是中医常用的镇痛药，但其毒性也影响其使用及使用范围。乌头碱类的中 毒机理主要对神经和心脏两个方面，在神经方面主要是首先兴奋-麻痹感觉神经和中枢神 经，乌头碱类可直接或间接作用于无髓鞘和较细的神经纤维，阻止神经冲动的发生和传导， 其原因一是乌头碱与钙离子争夺膜上磷脂的结合，使钠转运通道发生改变，阻止了产生动 作电位所必需的钠离子的内流，从而阻断了神经冲动的传导，同时影响与疼痛有关的中枢 内源性神经递质5-羟色胺、儿茶酚胺、乙酰胆碱等致痛物质与相应受体的结合。由于乌头碱 能强烈兴奋迷走神经，使节后纤维释放大量的乙酰胆碱，从而降低了窦房结的自律性和传 导性，延长了其绝对和相对不应期，使心肌内异位节律点兴奋性增强，产生各种心律失常。 大量事实表明，严重的心律失常是乌头碱类中毒死亡的常见原因。口服纯乌头碱〇.2mg即可 中毒，3-5mg可致死。然而，乌头碱类有较好的镇痛作用，临床上用于缓解各种疼痛，如癌痛， 尤其适用于消化系统癌痛，外用时能麻痹周围神经末梢，产生局部麻醉和镇痛作用。乌头碱 类有较好的止痛作用，但由于其有剧毒性，因此大大限制其使用，故开发一种安全的乌头碱 类制剂变得尤为重要。
[0005] 专利名称为"镇痛消炎类药物及镇痛消炎类药物微针透皮给药方法"， CN201010292417.1，提供了一种以乌头生物碱为代表的镇痛消炎类中药通过微针透皮给药 方法从而达到有效治疗剂量，然而，该技术方案仍然需要给予足够剂量的乌头碱生物碱，存 在安全性问题。
[0006] 专利名称"一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法"，CN200810013650.4,公开了一种 低毒乌头镇痛制剂的制备方法，该方法在常规乌头碱提取工艺的基础上，加入了 NaOH，使用 该方法制得的乌头胺类物质，生物利用度高，毒性低，价格低廉，然而该方法已经将二酯型 生物碱彻底降解为低毒的乌头胺类化合物。
[0007] 专利名称"草乌甲素作为状态依赖性的钠离子阻滞剂在镇痛中的应用"， CN201210025825.X，提供了草乌甲素能够作为钠离子阻滞剂从而镇痛，阐述了草乌甲素的 作用机理。
[0008] 专利名称"一种抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂及其制备方法"，CN03141747.7,提供了 一种含乌头类药材提取物的软膏剂及其制备方法，其所述的剂型为头皮吸收剂型，与本专 利申请所述的鞘内注射有较大的差异。
[0009] 乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂现有技术存在问题是稳定性差，导致产品在灭菌 过程中产生降解有关物质超标(>5.0 % )，难于生产出合格的产品，因而注射剂现在没有上 市产品。本技术方案解决乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂长期存在的两个技术问题一一稳 定性差和治疗指数低的问题。
【发明内容】
[0010] 本发明提供一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法，乌头碱类的剂量 为0.02mg-20mg/瓶，该注射剂用于治疗疼痛。所述的包含乌头碱类的无菌注射剂，包括注射 液、冻干粉针、预充式注射剂等注射方式给药的剂型。使用该鞘内注射剂可提供快速且长效 保持治疗性乌头碱类药物的血浆水平，并且进一步避免用药过度，避免可能的药物副作用。 其剂量降低至原来的1/10左右，进而大大降低其毒副作用，提高安全窗和治疗指数，扩大其 适用范围。
[0011] 本发明提供的技术方案通过两个技术路径解决乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂 长期存在的两个技术问题一一稳定性差和治疗指数低的问题：
[0012] 1.稳定性差的解决方案：
[0013] 杜绝高温（>80°C)，采用低温(<50°C)工艺技术完成乌头碱类制剂的加工，避免了 乌头碱高温水解产生杂质，进而可批量生产出合格的产品。
[0014] 2.治疗指数低的解决方案：
[0015] 乌头碱类治疗窗较窄，治疗剂量和产生毒副作用的剂量差异范围小，降低了应用 的安全性，缩小使用范围。本发明的技术方案采用鞘内注射给药，可显著降低用量，最低只 需1/10剂量即可达肌注、静注效果。可以大大提高治疗指数、提高治疗窗，进而提高安全性、 扩大使用范围。
[0016] 本发明通过以下技术方案实现其目的：
[0017] -种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，注射剂内容物活性成分为乌 头碱类，乌头碱类的剂量为0.02mg-20mg/瓶，其结构通式为：
[0018]
[0019] 其中Rl-Rl 8，表示为H或OH或X或OX，其中X包括Me，Ac，Bz 1，对甲氧基苯甲酰基，邻 乙酰氨基苯甲酰基，但不限于以上所举基团。
[0020] 所述乌头碱类包括草乌甲素、3-乙酰乌头碱、氢溴酸高乌甲素和其他乌头碱，以及 它们生理可接受的盐；
[0021] 草乌甲素的结构式如下，剂量为0.02-0.2mg/瓶，
[0022]
[0023] 3-乙酰乌头碱的结构式如下，剂量为0.05mg-2.5mg/瓶，
[0024]
[0025] 氢溴酸高乌甲素的结构式如下，剂量为1.0mg-20.0 mg/瓶，
[0026]
[0027] 所述乌头碱类注射剂的剂型是注射方式给药的注射液、冻干粉针剂或预充式注射 剂。
[0028] 所述的乌头碱类注射液和预充式注射剂其主要成分的摩尔比组成为乌头碱:酸： 等渗剂=1:0.8-1.5:0.5-12.5;所述的乌头碱类冻干粉针剂其主要成分的摩尔比组成为乌 头碱:酸:支架剂= 1:0.8-1.5:1-10。
[0029] 所述的酸为无机酸和/或有机酸，所述无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸、磷酸氢盐或磷 酸二氢盐;所述的有机酸是醋酸、乳酸、丁酸、富马酸、延胡素酸、琥珀酸、酮戊二酸、乙酰 丙酸、柠檬酸或氨基酸。
[0030] 所述的等渗剂为注射用水、葡萄糖、生理盐水、葡萄糖或NaCl混合液。
[0031]所述的支架剂为L-甘露醇或山梨醇。
[0032] 用于鞘内注射的乌头碱类注射液的制备方法，其特征在于，草乌甲素注射液组成 按1000支为：
[0033] 草乌甲素 0.04g
[0034] 浓度47 %氢溴酸 0.01 Ig
[0035] 注射用水 500ml
[0036] 制备步骤为：在100级层流条件下，在烧杯中加入400ml 20~49°C的注射用水，保 温下小心加入浓度47%氢溴酸0.Olg搅拌均匀，再加入草乌甲素0.04g，继续搅拌至溶解，在 搅拌下再加入浓度47 %氢溴酸O. OOIg溶于IOml 20~49°C的注射用水调节pH至4.5~6.0， 过滤，补加20~49 °C注射用水至总体积500ml，用孔径0.2μηι薄膜过滤、无菌灌装成0.5ml/ 支，即得规格为〇. 5ml: 0.04mg的用于鞘内注射的草乌甲素注射液。
[0037] 用于鞘内注射的乌头碱类注射剂的制备方法，其特征在于，草乌甲素冻干粉针剂 组成，按1000支为：
[0038] 草乌甲素 0.20g
[0039] 浓度 47 % 氢溴酸 0.036ml
[0040] L-甘露醇 IOg
[00411制备步骤为：在100级的条件下，将浓度47%氢溴酸0.03ml先溶于20~49°C的 400ml的注射用水中，搅匀，再加入草乌甲素0.2g，搅拌下溶解，加入L-甘露醇IOg，搅拌至溶 解，在搅拌下再用加入浓度47%氢溴酸0.006ml溶于IOml 20~49°C的注射用水调节pH至 4.5~6.0，加入20~49°C的注射用水至1000 ml，过滤，滤液经过孔径0.4μηι薄膜过滤、用孔径 0.2μηι薄膜过滤精滤，精滤液送入分装机，按每支1.0 ml或2ml西林瓶分装，盖上带槽的盖子， 送入冷冻真空干燥机，快速冷至_40°C，2~3小时，开启真空栗减压，逐步缓慢升温至30~45 °C，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验即得成品，制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素冻 干粉成品。
[0042] 用于鞘内注射的乌头碱类注射剂的制备方法，其特征在于，草乌甲素预充式注射 剂组成，按1000支为：
[0043] 草乌甲素 0.02g
[0044] 浓度47 %氢溴酸 0.006g
[0045] 注射用水 250ml
[0046] 制备步骤为：在100级层流条件下，在烧杯中加入200ml 20~49°C的注射用水、保 温下小心再加入浓度47