指数可见药理研究。
[0088] 本发明提供的稳定的乌头碱类注射剂，经药学研究及部分药理研究，其结果报告 如下：
[0089] 1).注射剂的稳定性研究
[0090] 实施例的8个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12、24、36个月，按时检查，每 瓶外观不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为本发明各种处方制得的注射剂 产品均可达到3年以上的保质期。
[0091 ]稳定性试验结果：
[0092]质量标准中含量测定和鉴别等参照《中华人民共和国药典》。结果如下：
[0094] 结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达三年 以上。
[0095] 与没有使用本发明的注射液比较：
[0097] 说明：非本发明的产品，不稳定表现为:pH持续下降、含量持续下降、10%的样品在 6个月后出现浑浊、沉淀，至18个月时含量、pH持续下降，30%以上不合格。
[0098] 从实施例1-8可见，本发明的样品都得以顺利制造、36个月的稳定性研究表明产品 达到发明目的。与未使用本发明技术方案的产品比较，产品合格率和稳定性有了意想不到 的提尚。
[0099] 2).药效学、临床验证方面:低剂量药物鞘内注射效果显著。
[0100] 将昆明种小鼠20只，雌雄各半，随机分为五组:对照组注射生理盐水，实验组A鞘内 注射0.02mg/kg 3-乙酰乌头碱，实验组B鞘内注射0. lmg/kg 3-乙酰乌头碱，实验组C鞘内注 射0.2mg/kg 3-乙酰乌头碱，实验组D腹腔注射0.2mg/kg 3-乙酰乌头碱，实验组B、C、D所用 的注射液为实施例7所制成的3-乙酰乌头碱粉针剂，将鼠尾浸入48 °C恒温水浴约5cm，记录 缩尾潜伏期，给药前测两次，间隔l〇min，然后按照设定注射生理盐水或3-乙酰乌头碱后 5min也将鼠尾浸入48°C恒温水浴，记录5111；[11、30111；[11、60111；[11、90111；[11的缩尾潜伏期。
[0101 ]小鼠热水缩尾法结果
[0104]由该组实验可以得知，对比实验组A、实验组B和实验组C可得，低剂量的3-乙酰乌 头碱即有较好的镇痛作用，随着3-乙酰乌头碱剂量的增加，镇痛效果并没有显著地提升，且 实验组A、B、C与实验组D相比，鞘内注射的镇痛时间更加持久。
[0105] 鞘内注射镇痛作用优于腹腔注射
[0106] 将昆明种小鼠12只，雌雄各半，随机分为三组:对照组注射生理盐水，实验组A鞘内 注射5mg/kg高乌甲素，实验组B腹腔注射5mg/kg高乌甲素，实验组C腹腔注射50mg/kg高乌甲 素，采用热板法，热板温度55°C，测定小鼠的痛阈值，测2次，以小鼠舔后足作为观察指标，记 录时间，然后分别鞘内注射生理盐水或高乌甲素后5min将小鼠放于热板上，记录小鼠舔后 足的时间。
[0108] * * :与对照组比较，p <0.01
[0109] 由该组实验可以得知，在等剂量下，鞘内注射高乌甲素较腹腔注射有较好的镇痛 作用，而在腹腔注射高乌甲素剂量远大于鞘内注射时，鞘内注射仍有较好的镇痛作用。
[0110] 该实验说明，仅需小剂量（1/10)，鞘内注射乌头碱类注射剂镇痛效果便优于传统 的腹腔注射。
[0111] 从上述试验可见，鞘内注射剂采用鞘内注射给药后具有意想不到的镇痛效果，使 镇痛效果提高了 10倍，反过来说，仅需要原来10分之一的剂量就可以达到镇痛，从而使药物 的安全性提高10倍以上。这对一个具有安全问题的产品来说意义非凡。
[0112] 以上实施例显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本发明 不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离 本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求 保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
【主权项】
1. 一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，注射剂内容物活性成分为乌头 碱类，乌头碱类的剂量为0.02me-20nie/瓶，其结构诵式为：其中R1-R18，表示为Η或0H或X或0X，其中X包括Me，Ac，Bz 1，对甲氧基苯甲酰基，邻乙酰 氨基苯甲酰基，但不限于以上所举基团。2. 根据权利要求1所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，所述乌头碱类包 括草乌甲素、3-乙酰乌头碱、氢溴酸高乌甲素和其他乌头碱，以及它们生理可接受的盐； 草乌甲素的结构式如下，剂量为〇. 02-0.2mg/瓶，3 -乙酰乌头碱的结构式如下，剂量为0.0 5mg-2.5mg/瓶，氢溴酸高乌甲素的结构式如下，剂量为1. 〇mg-20.0 mg/瓶，3. 根据权利要求1或2所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，所述乌头碱 类注射剂的剂型是注射方式给药的注射液、冻干粉针剂或预充式注射剂。4. 根据权利要求3所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，所述的乌头碱类 注射液和预充式注射剂其主要成分的摩尔比组成为乌头碱:酸:等渗剂=1: 〇. 8-1.5:0.5-12.5;所述的乌头碱类冻干粉针剂其主要成分的摩尔比组成为乌头碱:酸:支架剂= 1:0.8-1.5:1-10〇5. 根据权利要求4所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，所述的酸为无机 酸和/或有机酸，所述无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸、磷酸氢盐或磷酸二氢盐等;所述的有机 酸是醋酸、乳酸、丁酸、富马酸、延胡素酸、琥珀酸、α-酮戊二酸、乙酰丙酸、柠檬酸或氨基酸 等。6. 根据权利要求4所述用于鞘内注射的乌头碱类注射液及预充式注射液，其特征在于， 所述的等渗剂为葡萄糖、生理盐水、葡萄糖或NaCl混合液等。7. 根据权利要求4所述用于鞘内注射的乌头碱类冻干粉针剂，其特征在于，所述的支架 剂为L-甘露醇或山梨醇等。8. 根据权利要求3所述用于鞘内注射的乌头碱类注射液的制备方法，其特征在于，草乌 甲素注射液组成按1000支为： 草乌甲素 〇.〇4g 浓度47 %氢溴酸0.01 lg 注射用水 500ml 制备步骤为：在100级层流条件下，在烧杯中加入400ml 20~49°C的注射用水，保温下 小心加入浓度47 %氢溴酸0.0 lg搅拌均勾，再加入草乌甲素0.04g，继续搅拌至溶解，在搅拌 下再加入浓度47 %氢溴酸0.00lg溶于10ml 20~49°C的注射用水调节pH至4.5~6.0，过滤， 补加20~49°C注射用水至总体积500ml，用孔径0.2μπι薄膜过滤、无菌灌装成0.5ml/支，即得 规格为0.5ml: 0.04mg的用于鞘内注射的草乌甲素注射液。9. 根据权利要求3所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂的制备方法，其特征在于，草乌 甲素冻干粉针剂组成，按1000支为： 草乌甲素 0.20g 浓度47 %氢溴酸0.036ml L_甘露醇 10g 制备步骤为：在100级的条件下，将浓度47%氢溴酸0.03ml先溶于20~49°C的400ml的 注射用水中，搅匀，再加入草乌甲素0.2g，搅拌下溶解，加入L-甘露醇10g，搅拌至溶解，在搅 拌下再用加入浓度47%氢溴酸0.006ml溶于10ml 20~49°C的注射用水调节pH至4.5~6.0， 加入20~49°C的注射用水至1000ml，过滤，滤液经过孔径0.4μηι薄膜过滤、用孔径0.2μηι薄膜 过滤精滤，精滤液送入分装机，按每支1. 〇ml或2ml西林瓶分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻 真空干燥机，快速冷至-40°C，2~3小时，开启真空栗减压，逐步缓慢升温至30~45°C，塞紧 盖子，取出制品，扎盖、包装、检验即得成品，制得1000支〇.2mg之规格的草乌甲素冻干粉成 品。10. 根据权利要求3所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂的制备方法，其特征在于，草 乌甲素预充式注射剂组成，按1000支为： 草乌甲素 〇.〇2g 浓度47%氢溴酸0.006区 注射用水 250ml 制备步骤为：在100级层流条件下，在烧杯中加入200ml 20~49°C的注射用水、保温下 小心再加入浓度47 %氢溴酸0.005g搅拌均勾，加入草乌甲素0.02g，继续搅拌至溶解，在搅 拌下再用加入浓度47 %氢溴酸0.001 g溶于5ml 20~49 °C的注射用水调节pH至4.5~6.0，过 滤，补加20~49°C注射用水至总体积250ml，用孔径0.2μπι薄膜过滤、按每支0.25ml的量无菌 灌装于预充式注射器内，即得〇. 〇2mg之规格的草乌甲素预充式注射剂。
【专利摘要】本发明公开一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法，所说的乌头碱类是指具有下列结构特征的一类化合物：其中R1?R18，表示为H或OH或X或OX，其中X包括Me，Ac，Bzl，对甲氧基苯甲酰基，邻乙酰氨基苯甲酰基，但不限于以上所举基团。该乌头碱类注射剂的剂量为0.02mg?20mg/瓶，用于治疗疼痛；包括注射液、冻干粉针剂、预充式注射剂等注射方式给药的剂型。其剂量降低至原来的1/10左右，进而大大降低其毒副作用，提高安全窗和治疗指数；采用<50℃的低温工艺完成乌头碱制剂的加工，从而避免了乌头碱的高温水解产生杂质，进而可批量生产出合格的产品。
【IPC分类】A61K9/08, A61P29/00, A61K31/439, A61K9/19
【公开号】CN105708793
【申请号】CN201610069692
【发明人】任杨帆
【申请人】云南扬软生物科技有限公司
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2016年2月1日