用于递送肽yy和pyy激动剂的组合物的制作方法
【专利说明】
[0001 ] 本申请是申请日为2005年7月12日、优先权日为2004年7月12日、发明名称为"用于 递送肽YY和PYY激动剂的组合物"的中国专利申请第200580023468.1号的分案申请。
[0002] 本申请要求了于2004年7月12日提交的美国临时专利申请No.60/587,751的优先 权并将其引入本文作为参考，并且将于2004年5月14日提交的美国专利申请No . 10/846， 954、于2003年5月14日提交的美国临时专利申请No. 60/470，905、于2003年5月15日提交的 美国临时专利申请No. 60/471，114、于2003年9月25日提交的美国临时专利申请No. 60/506， 702和于2004年1月14日提交的美国临时专利申请No. 60/536，697引入本文作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于将肽YY(PYY)和PYY激动剂递送至靶点的组合物。这些组合物包含 非常适于与施用于动物的PYY和PYY激动剂形成非共价混合物的化合物。本发明还公开了制 备、施用和治疗的方法。
【背景技术】
[0004] 目前的减肥药疗效有限，且具有多种副作用。Crowley，V.E.，Yeo，G.S.&0' Rahilly，S.，Nat.Rev.Drug Discov 1,276-86(2002)。随着肥胖在全世界范围内发生比例 的逐步增加，在该领域中迫切需要开发适当的治疗剂。近年来，已经出现了作为可能减肥药 的与调节食欲、体能消耗和脂肪量蓄积有关的激素和神经肽。McMinn，J. E .，Baskin，D. G. & Schwartz,M.ff.,Obes Rev I：37-46(2000),Drazen,D.L.&ffoods,S.C.,Curr Opin Clin Nutr Metab Care 6:621-629(2003)。然而，目前这些肽需要进行胃肠外施用。每日注射以 控制肥胖的前景不很乐观，并可能限制这些药物的使用。
[0005] -种这类肽，PYY，餐后由胃肠道末端的内分泌细胞分泌，并且作用于下丘脑饱感 信号传导。Batterham，R.L.等人，Nature 418:650-654(2002)。最近的研究已经表明禁食和 餐后PYY水平在肥胖个体中较低，这可以解释他们食欲高和食物消耗多的原因。当静脉内施 用时，其在瘦弱和肥胖个体中均抑制食欲和食物摄入。Batterham，R.L.等人，N Engl J Med 349:941-948(2003)。来自胰腺肽(PP)家族的其它肽如肽YY片段(例如PYY[3-36])和PYY激 动剂(包括不属于PP家族的那些)也抑制食欲。然而，由于在胃肠道中吸收少且降解快，其口 服活性非常小。
[0006] PYY癌、恶病质和营养不良：ΡΥΥ也由各种癌细胞分泌:肺、卵巢、前列腺、乳腺和巴 雷特(Barrett's)腺癌，并且能够作为治疗这些其它恶性病的标记物或靶点。治疗方式可针 对PYY对细胞凋亡和/或血管内皮生长因子的作用。
[0007] PYY已经在多种类癌瘤中被鉴别，PYY表达降低可能与结肠腺癌的发生和进展有 关。用PYY治疗可降低胰腺和乳腺肿瘤的生长，其最可能是通过降低细胞内cAMP而发挥该作 用的。此外，PYY在巴雷特癌细胞中具有抗增殖和促细胞凋亡的作用。无论它们的激素受体 状态如何，组合的PYY和维生素 E对乳腺癌细胞系具有明显的抗增殖相加作用。另外，PYY和 维生素 E对激素-难治性前列腺和胰腺癌细胞具有生长抑制作用。已经证明维生素 E的生物 学活性形式、即α-生育酚琥珀酸酯(ATS)可体外诱导激素-难治性前列腺癌的细胞凋亡并体 内抑制细胞生长D
[0008] 总体而言，证据表明了 PYY作为用于治疗或减轻多种癌症的治疗剂的潜在作用。
[0009] 在癌症患者中，PYY也可以改善由医源性原因所导致的营养不良或与晚期疾病有 关的恶病质。PYY在癌症的多个方面(从调节细胞生长到可能的治疗应用)发挥重要作用。 [0010] PYY和急性胰腺炎:急性胰腺炎(AP)是一种以炎症为特征的疾病(?在1即-(1-诱导的 AP中，PYY抑制NF-k易位至腺泡细胞核。用?￥￥进行的转录因子的靶向抑制可能在减轻胰腺 炎的进展中具有治疗潜能。
[0011] PYY和其它胃肠道用途：由于其对胃蠕动的减慢作用，PYY具有另外的潜在用途，例 如在肠痉挛/肠易激惹综合征(8卩&8〖；[(3/；!_1'1'；^&1316 130￥61)、糖尿病性胃肠病、炎性肠病、乳 糜泻、系统性硬化病和肠切除术后状态(post-intestinal resection state)中D
[0012] Jean Reubi，Mathias Gugger，Beatrice Waser Eur J Nuc I Med Mo I Imaging. 2002年7月；29(7) :855-62.Epub 2002年4月20日.乳腺癌中共表达的肽受体作为 体内多受体肿瘤革巴向的分子基础（Co-expressed peptide receptors in breast cancer as a molecular basis for in vivo multireceptor tumour targeting)〇Grise KR， Rongione AJ，Laird EC，McFadden DW.肽YY在体外和体内抑制人乳腺癌的生长(Peptide YY inhibits growth of human breast cancer in vitro and in vivo).J Surg Res.1999年 4 月；82(2):151_5DMatsuda K，Maehama T，Kanazawa K.卵巢甲状腺肿类癌瘤： 表现出与PYY相关的重度便秘的一个病例（Strumal carcinoid tumor of the ovary:a case exhibiting severe constipation associated with PYY).Gynecol Oncol.2002年 10月；87(l):143-5。YamashitaY，MiyaharaE，ShimizuK，TogeT，AdrianTE·肺癌患者中 胃肠道激素释放的筛选（Screening of gastrointestinal hormone release in patients with lung cancer) .In Vivo .2003年3 月-4 月；17(2): 193_5。丫11 A，Somasundar P，Balsubramaniam A，Rose AT，Vona_Davis L，McFadden DW.J Surg Res.2002年6月1日； 105(1) :65-8.维生素 E和Y4激动剂BA-129降低前列腺癌生长和血管内皮生长因子的产生 (Vitamin E and the Y4agonist BA_129decrease prostate cancer growth and production of vascular endothelial growth factor)。
[0013]已知存在至少五种不同的神经肽Y(NPY)受体，研究表明在大鼠脑中可能存在至少 一种另外的NPY受体亚型。Dumont，Y.，Moyse，E.，Fournier，A.，Quirion，R.，J.Pharmacol Exp.Ther.，2005年6月9日；大鼠脑中存在另外一类神经肽Y受体部位的证据(Evidence for the Existence of an Additional Class of Neuropeptide Y Receptor Sites in the Rat Brain)。
[0014] 在向动物递送PYY和PYY激动剂中，身体造成了各种障碍。物理障碍的实例有皮肤、 脂质双分子层和各种器官膜，其对于某些活性剂而言是相对不可渗透的，但是在到达靶点 如循环系统之前必须穿透这些障碍。化学障碍包括但不限于胃肠道(GI)内的pH变化和降解 酶。
[0015] 这些障碍在口服递送系统的设计中特别重要。如果不是因为这些生物、化学和物 理障碍，PYY和PYY激动剂的口服递送将是对动物进行施用所选择的途径。这些物质在胃肠 道中可能由于酸解、酶等而被迅速失活或被破坏。另外，大分子药物的尺寸和结构可能阻止 吸收。结果，蛋白质和肽类药物的口服施用将部分由于其低吸收和快速降解而具有挑战性。
[0016] 口服施用易被破坏的药物的早期方法依赖于辅剂(例如间苯二酚和非离子型表面 活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚）的共同施用以便人为地提高肠壁的通透 性，以及酶抑制剂的共同施用以便抑制酶促降解。脂质体作为胰岛素和肝素的药物递送系 统也已有记载。然而，这类药物递送系统的广泛应用受到阻碍，部分因为：（1)该系统需要有 毒量的辅剂或抑制剂；（2)无法获得合适的低分子量的荷载物(cargo)，即活性剂；（3)该系 统稳定性差且贮存期限不够长；（4)该系统难以制备；（5)该系统不能保护活性剂(荷载物）； (6)该系统不利地改变活性剂;或(7)该系统不允许或不促进活性剂的吸收。
[0017] 新近，类蛋白微球已被用于递送药物，参见例如美国专利N〇.5,401，516、5,443， 841和Re. 35，862。另外，某些经修饰的氨基酸也已被用于递送药物，参见例如美国专利 No.5,629，020、5,643,957、5，766，633、5,776,888和5，866,536。
[0018] 根据被引入本文作为参考的Batterham等人，Nature 418:650-654(2002)，肽YY [3-36]系统可以为肥胖的治疗提供治疗靶点。
[0019] 国际公开No.WO 02/47712和美国专利公开No.2002/0141985公开了用肽YY和肽YY 激动剂如肽YY[ 3-36 ]治疗肥胖和糖尿病的方法。
[0020] 国际公开No.WO 2004/104018公开了一种组合物，其包含至少一种递送剂化合物 以及肽YY (PYY)和PYY激动剂中的至少一种。
[0021] 仍然需要简单、廉价的用于递送肽YY和PYY激动剂递送的系统，该系统是非侵入性 的且是方便的，以便提高患者的依从性和接受性。
[0022] 发明概述
[0023] 本发明提供了一种组合物(例如一种药物组合物），其包含(a)至少一种递送剂化 合物和(b)肽YY (PYY )、PYY激动剂或其混合物。优选地，该组合物包含治疗有效量的肽YY和/ 或PYY激动剂以及递送剂化合物。与没有递送剂化合物的施用相比，本发明的组合物便于 PYY和/或PYY激动剂的递送并提高其生物利用度。PYY和PYY激动剂具有作为降低营养素利 用度、包括减少食物摄入的物质的活性。
[0024] 优选的递送剂化合物包括但不限于N-(8_[2-羟基苯甲酰基]氨基）辛酸和N-(l〇-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸和其盐以及它们的溶剂合物和水合物。在一个优选的实施方 案中，其盐是钠盐，如单钠盐。
[0025] 在一个优选的实施方案中，该组合物包含肽YY、PYY激动剂或其混合物以及至少一 种以下结构的递送剂或其盐：
[0026]
[0027]其中：
[0028] Ar是苯基或萘基；
[0029] Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C 4链烯基X1-C4烷氧基SC1-C4卤 代烷氧基取代；
[0030] R7选自C4-C2Q烷基、C4-C2Q链烯基、苯基、萘基、（C1-C1Q烷基)苯基、（C 1-C1Q链烯基)苯 基、（C1-C1O烷基)萘基、（C1-C1O链烯基)萘基、苯基(C 1-C1O烷基）、苯基(C1-C1O链烯基）、萘基 (C1-Ciq烷基)或萘基(C1-Ciq链烯基）；
[0031] R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C 4烷氧基和&-〇4卤代烷氧基；
[0032] R7任选地被心乂彳烷基、