专利名称：作为神经激肽拮抗剂的哌啶衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及用作神经激肽拮抗剂的一类化合物。特别是这类化合物可用作神经激肽-1受体(NK1)、神经激肽-2受体(NK2)和神经激肽-3受体(NK3)等的拮抗剂。
神经激肽存在于在神经系统、循环系统和哺乳动物外周组织中，因此神经激肽与许多生物过程有关。预计神经激肽受体拮抗剂可用于治疗和预防各种哺乳动物的疾病，例如哮喘，咳嗽，支气管痉挛，炎症如关节炎，偏头痛，伤害性和各种胃肠疾病如克罗氏病。
有关文献专门报道了NK1受体与微血管渗漏和粘液分泌有关，NK2受体与平滑肌收缩有关，NK1和NK2受体拮抗剂主要用于治疗和预防哮喘。
发明简述本发明涉及的化合物分子式如下式I
上式中每个i和j可任意选自1和2；每个n可任意选用0，1，2和3，每个n′可任意选自1，2和3；其中A和A′都是H，或A和A′两者合在一起是＝O，＝S；或N-R4；X选自O，CO，C(R，R1)，C＝C(R1，R8)，NR1，和S(O)e，其中e是0、1、或2；
R选自H、OR8、CON(R8)2、CN、S(O)eR8、SOeN(R8)2、CO2R8和NR4COR8；R1选自H，(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基；
R2、R3、R5、R6和R7可任意选自H、卤素、(C1-C6)-烷基、CF3、C2F5、OR8、COR8、CO2R8、CON(R8，R8)、N(R8，R8)、N(R8)COR8、S(O)eR8、OC(O)R4、OC(O)N(R8，R4)、NR8CO2R4、NR8(CO)N(R8，R8)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、NR8SO2R4、-S(O)2N(R8)2或当R2和R3或者R5、R6和R7中的任何两个处于相邻的碳原子时可形成-O-CH2-O基；每个R4可任意选自烷基、取代烷基、取代芳基和取代苄基；每个R8可任意选自H、烷基、取代烷基、取代芳基、和取代苄基；每个R15可任意选自H、卤素、较低级烷基和较低级烷氧基；和U是如下基团
上式中，n″可任意选自0，1，2和3；长划线是任选的C-C键；
R16是H，(C1-C6)-烷基，-S(O)2R4，COR8，CO2R4，CON(R8)2，R15-苯基或R15-苄基。
取代是指用H，(C1-C6)烷基，OCF3，和C2F5取代基取代。
同样优选的化合物是式I化合物，其中i是1和j是1。
同样优选的化合物是式I化合物，其中n是1，n″是0、1或2，和n′是1。
同样优选的化合物是式I化合物，其中n，n′和n″都是1。
同样优选的化合物是式I化合物，其中n和n′两者都是1，而n″是零。
同样优选的化合物是式I化合物，其中n和n′两者都是1，而n″是2。
同样优选的化合物是式I化合物，其中A和A′都是H。
同样优选的化合物是式I化合物，其中A和A′合起来是＝O。
同样优选的化合物是式I化合物，其中X是C(R，R1)。
同样优选的化合物是式I化合物，其中R是OR8，CON(R8)2，CN，或NR8COR8。
同样优选的化合物是式I化合物，其中X是NR1。
同样优选的化合物是式I化合物，其中R1是
同样优选的化合物是式I化合物，其中n是0或1，R8是H。
同样优选的化合物是式I化合物，其中R2，R3，R5，R6和R7是H，卤素，C1-C6烷基，CF3，OR8，COR8，CO2R8，CONR8，R8，或NR8，R8。
同样优选的化合物是式I化合物，其中R16是H或烷基。
同样优选的化合物是式I化合物，其中每个R8是H，C1-C6烷基，或R15-苯基。
同样优选的化合物是式I化合物，其中R8是H或取代的烷基。
同样优选的化合物是式I化合物，其中U是
本发明的典型化合物，以及其药物可接受的盐如下
本发明还涉及一种组合物，它包括根据式I的化合物神经激肽拮抗剂的有效量以及医药可采用的载体材料。本发明也涉及一种医药组合物，它包括式I化合物与医药可采用载体结合在一起的有效治疗量。
本发明亦涉及一种产生神经激肽拮抗作用的方法，它包括按照式I的化合物给哺乳动物服用所要的神经激肽拮抗剂有效量。本发明也涉及治疗疾病的方法，包括治疗慢性导气管疾病如哮喘和变态反应；炎性疾病如炎性肠道疾病，牛皮癣，骨关节炎和内湿性关节炎；偏头痛；中枢神经系统紊乱如抑郁症，精神病，痴呆和Alzheimer氏病；Down氏综合症；神经病；多发性硬化；眼病；结膜炎；自身免疫障碍；异体排斥；全身性红斑狼疮；胃肠道疾病如Crohn氏病和溃疡性结肠炎；膀胱功能失调；循环性疾病如心绞痛；Raynaud氏病；咳嗽和疼痛。本发明特别涉及治疗气喘的方法，它包括为治疗气喘给哺乳动物服用所需式I化合物治疗抗气喘的有效量。
发明详述此处使用的烷基术语是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链。碳原子的数目可以设计。例如“C1-C6烷基”表示含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃。
链烯基术语是指含2至6个碳原子直链或支链饱和链烯基。碳原子的数目可以设计。例如“C2-C6链烯基”表示含2至6个碳原子的直链或支链链烯烃。
本发明的式I化合物中有不对称中心。因此，式I化合物包括立体异构体。所有这样的异构体形式及其混旋体都归入本发明的范围之内。除非另有说明，此处公开的制备方法可导致包括全部可能得到的结构同分异构体的产品，尽管生理反应可随立体化学结构的不同而不同。这类异构体可用传统的方法分离，这些方法包括分级结晶，用二氧化硅、氧化铝制备平板色谱或柱色谱，或者反相载体或者高性能液相色谱(HPLC)。
对映体可以用适当的方法分离，包括通过衍生作用或用旋光纯试剂形成盐，接着用前面提到的方法之一进一步分离。或者对映体可以用手性载体色谱法来分离。
式I化合物可存在于未溶剂化及溶剂化型式中，包括水合型式，例如半水合物。对本发明来说，溶剂型式包括医药可采用的溶剂如水、乙醇等等均等同于未溶剂化型式。
式I这些化合物含有碱性基团如-CH2NH2，生成可药用的盐。优先采用的药用的盐是无毒的酸性加成盐，它是通过将化学当量的一种无机酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或有机酸如醋酸、丙酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸等等分别加入到本发明的适当化合物中而形成的。
一般制备方法本发明的化合物是用下列一般方法中的一种制备的。除非另有说明，下面结构式的变型是由上文规定的。
本发明的化合物系由适当取代的苯甲醛制备的，如
图1所示；或是由适当取代的苯乙酸制备，如图2所示。
本发明的化合物制备方法是用下列图解和实例说明。本发明的化合物系由适当取代的苯甲醛制备的，如图1所示；或从适当取代的苯乙酸制备的，如图2所示。
例如如图1所示，在碱性条件下，例如一种胺碱如哌啶、在适当溶剂中一种醇如乙醇，苯甲醛A与乙酰乙酸乙酯缩合制得双乙酰乙酸酯B，正如《印度化学会志》(J.Indian Chem.Soc.)1976，53，1122，所描述的那样。在用NaOH的强碱条件下和含水酒清的溶剂中，B水解得到双酸C。使用合适的脱水剂例如二环己基碳二亚胺或乙酰氯，C脱水生成取代的戊二酐D。在适当的溶剂、例如卤代溶剂如二氯甲烷中，在合适的碱如三乙胺或N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，用苯胺或芳基烷基胺E处理酐D得到酸F。使用适当的还原过程，例如经相应的咪唑啉或混合碳酸酐，并用硼氢化钠水溶液处理，F功能羧酸还原制得醇G。然后在碱性如吡啶的存在下，醇G用磺酰卤处理可转化成其相应的卤化物或磺酸酯H。如果希望得到J，那么在碱性、例如在碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺条件下，在适当的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，中间体H与杂环胺缩合得到J。另一条具体路线，例如由Swern在《四面体》(Tetrahedron)，1978，34，1651所描述的实验过程一样，醇G可以被氧化得到醛K。在还原性胺化反应中，例如在脱水剂如分子筛的存在下，使用氰基硼氢化钠的甲醇溶液、醛K可以与杂环胺I缩合得到J，此反应类似于《美国化学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1971，93，2897所描述的那样。使用四氢呋喃中的甲硼烷-二甲硫，J的功能胺可以还原制得胺L。
图1
图1(续)在另一条图2合成路线中，如《生物有机医药化学通讯》(BioorganicMed.Chem.Letts.)，1993，3，319中所描述的那样，苯乙酸M可以转化成烯丙基酸N；正如《化学药物通报》(Chem.Phem.Bull.)，1981，29，3249所描述的，按照Arndt-Eistert实验过程，酸N可以制成同系物酸P。酸P可与苯胺或芳基烷胺E缩合得到O(n＝1)。P酸缩合可借助相应的酰基氯来完成，当E是苯胺或芳基烷胺时，可以使用草酰氯和催化剂N，N-二甲基甲酰胺由P制备；当E是苯胺时它是优选的方法。在另一条实验过程中，当E是芳基烷胺时，借助使用碳化二亚胺，例如使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺，P酸在二氯甲烷中可以完成与P的缩合。O式中的烯丙基基团能够氧化裂解，例如用甲醇中的臭氧处理得到醛K。如图1所示，在还原性胺化反应中，醛K与杂环胺I反应制得化合物J
图2此处公开的本发明是用下列实例说明，但不应视作对本发明公开范围有所限制，相反，在本发明范围内，反应机理路线和类似结构对本领域的技术人员来说是显而易见的。实例1β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 二乙基-3，4-二氯亚苄基-双-乙酰乙酸酯在95％乙醇(120m1)中的3，4-二氯苯甲醛(100g)用乙酰乙酸乙酯(146ml)处理，并搅拌直至得到均匀溶液，该溶液用哌啶(8ml)处理，放置18小时，粗品用95％乙醇重结晶，得到标题化合物(230g)。步骤B 3-(3，4-二氯苯基)戊二酸将在乙醇(21)中的二乙基-3，4-二氯亚苄基-双-乙酰乙酸酯(155g)用50％NaOH(21)处理，并加热在回流温度下回流4小时，用水(11)加到反应混合物中，用蒸馏法除去约1.5l溶剂。将剩余液倒入冰(1kg)中，加入足够的HCl调节pH至1。所得到的溶液用乙酸乙酯(3×1.5l)提取，合并的提取物用MgSO4干燥，过滤和浓缩获得100g的标题化合物。步骤C 3-(3，4-二氯苯基)戊二酐将3(3，4-二氯苯基)戊酸(100g)用乙酰氯(300ml)处理，得到的混合物加热回流5小时，然后，冷却的反应混合物用甲苯共沸蒸馏和在减压下浓缩。残余物用乙醚制成淤浆，过滤得到标题化合物(86g)。步骤D 3，4-二氯-β-[2-[(苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(20ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐于0℃下按序用N-甲基苯胺(0.518g)、三乙胺(0.489g)和DMPA(微量)处理，该混合物于0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时，反应混合物用1N HCl(2×20ml)和水(20ml)洗，有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(1.2g)。步骤E 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺将在乙酸乙酯(25ml)中的3，4-二氯-β-[2-[(苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(0.98g)用CDI(0.653g)和DMAP(微量)处理，制得的溶液在室温下搅拌15分钟，然后于50℃下加热2小时，该反应混合物冷至0℃并用NaBH4(0.668g)的水(10ml)溶液处理，慢慢温热至室温并搅拌12小时，反应混合物用乙醚稀释，及用1N HCl(20ml)、饱和的碳酸氢钠(20ml)和水(20ml)洗涤，有机相用MgSO4干燥，减压下过滤及浓缩得到标题化合物(0.908g)。质谱(Cl)352。步骤F 3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺将在CH2Cl2(25ml)中的3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(0.9g)冷至-5～10℃，并按序用三乙胺(0.332g)和甲磺酰氯(0.365g)处理，两小时后反应混合物用水(3×20ml)洗，分离有机层，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩制得标题化合物(1.1g)。步骤G β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺将在DMF(10ml)中的3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(1.1g)用4-苯基-4-羟基哌啶(1.14g)处理，混合物于60℃下加热18小时，冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，除去水相，水层用乙酸乙酯(2×100ml)提取，合并有机提取物，将其用水(100ml)洗，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到一种油，用95∶5(CH2Cl2∶MeOH)洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(0.4g)。熔点67-72℃；质谱(FAB)513(70％)、511(100％)。步骤H 3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺将在CH2Cl2(80ml)中的草酰氯(7.74g)在15分钟内加到-78℃的DMSO(9.5g)的CH2Cl2(30ml)溶液中，搅拌该混合物15分钟，随后在20分钟内加入3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(17.15g)，搅拌混合物30分钟，然后用Et3N(14.76g)的CH2Cl2(20ml)溶液处理，在-78℃下再搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1.5小时。该反应混合物用水(100ml)洗，分离有机部分，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到一种油(20g)，用5-15％EtOAc/Hex洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(15.2g)。步骤I β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-N，4-二苯基-1-戊酰胺将在MeOH(20ml)的3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(0.43g)按序用分子筛3A(2.0g)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(0.34g)和氰基硼氢化钠(0.32g)处理，制得的混合物在室温下搅拌18小时，反应混合物在减压下经白色硅藻土载体(商标)垫板过滤和浓缩；残余物分配在10％NH4OH溶液和CH2Cl2(25ml)当中，分离有机层，水层用CH2Cl2(2×25ml)提取，合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到粗品油(0.7g)用1-2％的MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱制得标题化合物(0.42g)。质谱(Cl)524。实例21-[3-(3，4-二氯苯基)-5-[(甲基)苯氨基]苯基]-4-苯基-4-哌啶醇将在THF(25ml)中的β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺(0.22g)用BH3DMS(0.212ml；10M)处理，加热回流18小时，冷却的反应混合物用甲醇(2.0ml)处理，并在减压下蒸发溶剂。残余物在乙醇(20ml)中溶解，用碳酸钾(##.#g)处理及在回流温度下加热3小时，反应混合物在减压下浓缩，并分配在CH2Cl2(20ml)和饱和的NaHCO3溶液(20ml)当中，分离有机部分，水相用CH2Cl2(2×20ml)再提取，合并的有机物用MgSO4干燥，过滤和蒸发制得标题化合物(0.20g)。质谱(FAB)515。实例3β-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-4-羟基-N-甲基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 二乙基-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-双乙酰乙酸酯将在95％乙醇(30ml)中的3，4-亚甲二氧基苯甲醛(25g)用乙酰乙酸乙酯(42.5ml)处理，搅拌直至得到均匀的溶液。加入哌啶(2.3ml)，制得的溶液搅拌18小时，过滤得到粗品，然后用95％乙醇重结晶得到标题化合物(35g)。步骤B 3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)戊二酸将于乙醇(300ml)中的二乙基-3，4-亚甲基氧代亚苄基-双-乙酰乙酸酯(30g)用50％NaOH(300ml)处理，加热回流4小时，蒸馏除去约250ml的溶剂，剩余液冷却至0℃，然后滴加足够的HCl使pH调至1，制得的溶液用乙酸乙酯(3×500ml)提取，合并的提取液用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩制得标题化合物(19g)，该化合物是白色固体。步骤C 3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)戊二酐3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)戊二酸(3.2g)用乙酰氯(15ml)处理，制得的混合物加热回流5小时，冷却的反应混合物与甲苯(2×100ml)共沸蒸馏，减压下浓缩，残余物用乙醚制成淤浆并过滤，得到标题化合物(2.91g)。步骤D β-[2-[(苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]-1，3-苯并二氧戊环-5-基丙酸将在CH2Cl2(100ml)中的3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)戊二酐(2.91g)于0℃下按序用N-甲基苯胺(1.68ml)、三乙胺(2.16ml)和DMAP(150ml)处理，混合物在0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温及搅拌12小时，反应混合物用CH2Cl2(300ml)稀释，及用1NHCl(1×150ml)和水(1×150ml)洗，有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩制得标题化合物(4.2g)。步骤E β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基丙酰胺将在乙酸乙酯(100ml)中的β-[2-[(苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]-1，3-苯并二氧戊环-5-基丙酸(4.2g)用CDI(2.51g)和DMAP(146ml)处理，制得的溶液在室温下搅拌15分钟，然后于50℃下加热2小时，反应混合物冷至0℃，并用硼氢化钠(2.34g)的水(50ml)溶液处理，慢慢加热至室温及搅拌12小时，反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用1N HCl(1×150ml)、饱和碳酸氢钠(1×150ml)和水(1×150ml)洗涤，有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到油状粗品化合物，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱制得标题化合物(2.36g)。质谱(Cl)328。步骤F β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基丙酰胺将在CH2Cl2(10ml)中的β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基-丙酰胺(500mg)溶液用PDC(570mg)和分子筛(4A，570mg)处理，室温下搅拌2小时，反应混合物在减压下经一块用乙酸乙酯(100ml)漂洗的硅胶垫板过滤并浓缩得到一种油，用50-75％的乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶色谱制得所需要的标题化合物(374mg)。步骤G β-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-4-羟基-N-甲基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺将在MeOH/THF(1∶1，10ml)中的β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基-丙酰胺(370mg)按序用分子筛3A(480mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(480mg)和氰基硼氢化钠(72mg)处理，制得的混合物于室温下搅拌18小时，反应混合物用水(10ml)骤冷及用CH2Cl2(50ml)稀释，分离有机层，水层用CH2Cl2(3×20ml)提取，合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到粗品油，用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱制得标题化合物(310mg)。质谱(Cl)487。实例4β-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-N-甲基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 二乙基-3，4-二氟亚苄基-双-乙酰乙酸酯将在95％乙醇(20ml)中的3，4-二氟苯甲醛(5g)用乙酰乙酸乙酯(18ml)处理，搅拌直至获得均匀的溶液，加入哌啶(1ml)，制得的溶液搅拌18小时，过滤得到粗品，接着用95％乙醇重结晶得到标题化合物(11g)。步骤B 3-(3，4-二氟苯基)戊二酸将在乙醇(150ml)中的二乙基-3，4-二氟亚苄基-双-乙酰乙酸酯(11g)用50％NaOH(150ml)处理，加热回流4小时，用蒸馏法除去约100ml的溶剂，剩余液冷至0℃，并滴加足够的HCl调节pH至1，制得的溶液用乙酸乙酯(3×300ml)提取，合并的提取液用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得白色固体标题化合物(7.4g)。步骤C 3-(3，4-二氟苯基)戊二酐将3-(3，4-二氟苯基)戊二酸(7.4g)用乙酰氯(50ml)处理，制得的混合物加热回流5小时，冷却的反应混合物用甲苯(3×100)共沸蒸馏并在减压下浓缩，残余液用二乙醚制造淤浆，过滤得到标题化合物(6.5g)。步骤D 3，4-二氟-β-[2-[(苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(75ml)中的3-(3，4-二氟苯基)戊二酐(3.61g)在0℃下按序用N-甲基苯胺(2.16g)、三乙胺(2.78ml)和DMAP(195mg)处理，混合物于0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时，反应混合物用CH2Cl2(300ml)稀释，并用1N HCl(1×100ml)和水(1×100ml)洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩以获得标题化合物(4.3g)。步骤E 3，4-二氟-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺将在乙酸乙酯(100ml)中的3，4-二氟-β-[2-[(苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(4.3g)用CDI(3.24g)和DMAP(195mg)处理，制得的溶液在室温下搅拌15分钟并在50℃时加热2小时，反应混合物冷却至0℃，用硼氢化钠(3.02g)的水(50ml)溶液处理，慢慢加热至室温并搅拌12小时，反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释及用1N HCl(1×100ml)、饱和的碳酸氢钠(1×100ml)和水(1×100ml)洗涤，有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得油状粗品化合物，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，得到标题化合物(3.64g)。质谱(Cl)320。步骤F 3，4-二氟-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺在15分钟内将在CH2Cl2(10ml)中的草酰氯(0.171ml)加到-78℃含DMSO(0.278ml)的CH2Cl2溶液中，搅拌混合物15分钟；随后在20分钟内加入3，4-二氟-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(500mg)的二氯甲烷溶液，搅拌混合物30分钟，然后用含三乙胺(0.655ml)的CH2Cl2溶液处理，于-78℃下继续搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1.5小时；反应混合物用0.1N HCl(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到一种油，用5-15％EtOAc/Hex洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(388mg)。步骤G β-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-N-甲基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺将在MeOH/THF(1∶1，15ml)中的3，4-二氟-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(520ml)按序用分子筛3A(700mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(700mg)和氰基硼氢化钠(103mg)处理，得到的混合物在室温下搅拌18小时，反应混合物用水(20ml)骤冷，及用CH2Cl2(50ml)稀释，分离有机层，水层用CH2Cl2(3×50ml)提取，合并的有机层用MgSO4干燥，在减压下过滤及浓缩得到粗品油。用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(570mg)。质谱(FAB)479.2498。实例5β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[(2-苯氨基)-2-氧代乙基]-苯丙酸将在CH2Cl2(100ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(5g，实例1，步骤C制备)于0℃下按序用苯胺(2.19ml)、三乙胺(3.3ml)和DMAP(236mg)处理。混合物于0℃时搅拌两小时，然后使其温热至室温及搅拌12小时，反应混合物用CH2Cl2(300ml)稀释和用1N HCl(1×150ml)和水(1×150ml)洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩制得标题化合物(5.4g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-联二苯丙酰胺将在乙酸乙酯(100ml)中的3，4-二氯-β-[(2-苯氨基)-2-氧代乙基]苯丙酸(4.5g)用CDI(2.6g)和DMAP(156mg)处理，得到的溶液在室温下搅拌15分钟，然后加热至50℃，维持2小时；反应混合物冷却至-10℃，并用硼氢化钠(2.42g)的水(50ml)溶液处理，慢慢加热至室温及搅拌12小时；反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用1N HCl(1×150ml)、饱和碳酸氢钠(1×150ml)和水(1×150ml)洗涤，有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到油状粗品化合物。用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱制得标题化合物(2g)。质谱(Cl)338。步骤C 3，4-二氟-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-联二苯丙酰胺将在CH2Cl2中的3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-联二苯丙酰胺(340mg)冷却至-5～-10℃，按序用三乙胺(0.278ml)和甲磺酰氯(0.097ml)处理，一小时后反应混合物用CH2Cl2(75ml)稀释，并用饱和的碳酸氢钠(1×50ml)洗涤，分离有机层，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩制得标题化合物(480mg)。步骤D β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺将在DMF(5ml)中的3，4-二氟-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-联二苯丙酰胺(480mg)用4-苯基-4-羟基哌啶(177mg)处理，混合物在室温下搅拌18小时，反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，除去水相，水层用乙酸乙酯提取，合并的有机提取物用水洗，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到一种油，用95∶5(CH2Cl2∶MeOH)洗脱硅胶色谱制得标题化合物(246mg)。质谱(Cl)497。实例6N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[(4-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(75ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐于0℃时按序用4-氯苯胺(2.25g)、三乙胺(1.79g)和DMAP(微量)处理；混合物在0℃时搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用1N HCl(3×50ml)和水(50ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩获得标题化合物(4.9g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-(4-氯苯基)苯丙酰胺将在乙酸乙酯(75ml)中的3，4-二氯-β-[2-[(4-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(4.0g)用CDI(2.52g)和DMAP(微量)处理，生成的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃加热两小时；将反应混合物冷却至0℃，用硼氢化钠(2.59g)的水(40ml)溶液处理，慢慢加热至室温并搅拌12小时；反应混合物用乙醚稀释，及用1N HCl(100ml)、饱和的碳酸氢钠(100ml)和水(100ml)洗涤，有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得标题化合物(3.81g)。步骤C 3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-(4-氯苯基)苯丙酰胺将在CH2Cl2(60ml)中的3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-(4-氯苯基)苯丙酰胺(3.5g)冷到-5～-10℃，按序用三乙胺(1.19g)和甲磺酰氯(1.35g)处理；两小时后反应混合物用水(3×50ml)洗涤，分离有机层，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得标题化合物(3.8g)。
步骤D N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在DMF(50ml)中的3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-联二苯丙酰胺(3.8g)用4-苯基-4-羟基哌啶(3.74g)处理；混合物于60℃加热18小时，冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)稀释，除去水相，水层用乙酸乙酯(2×100ml)提取，合并的有机提取物用水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到一种油；用5％MeOH∶CH2Cl2洗脱硅胶色谱制得标题化合物(1.2g)。质谱(FAB)386。实施例71-[5-(4-氯苯)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)苯基]-4-苯基-4-哌啶醇该标题化合物是从N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-4-苯基-1-哌啶-戊酰胺制备的，它是按照实例2的反应过程进行。质谱(FAB)517。实例84-羟基-N-甲基-N，β，4-三苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3-苯基戊二酐将CH2Cl2(800ml)中的3-苯基戊二酸(100g)于30分钟内用二环己基碳二亚胺(104g)的CH2Cl2(400ml)液处理，得到的混合物在室温下搅拌48小时；反应混合物用己烷(800ml)稀释并过滤，滤液在减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，获得标题化合物(53g)。步骤B β-[2-[(苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(100ml)中的3-苯基戊二酐(8.0g)在0℃时按序用N-甲基苯胺(5.63g)、三乙胺(5.32g)和DMAP(1.0g)处理，混合物于0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用1N HCl(2×50ml)和水(100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩制得标题化合物(11.5g)。步骤C β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺将在乙酸乙酯(225ml)中的β-[2-[(苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(11.5g)用CDI(11.68g)和DMAP(1.0g)处理，制得的溶液在室温下搅拌15分钟，并在50℃加热两小时，将反应混合物冷至0℃及用硼氢化钠(9.74g)的水(150ml)溶液处理，慢慢温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用乙酸乙酯稀释，及用1N HCl(100ml)、饱和的碳酸氢钠(100ml)和水(100ml)洗涤；有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩制得标题化合物(10.4g)。步骤D β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺将在CH2Cl2(100ml)中的β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(5.0g)冷至-5～-10℃，然后按序用三乙胺(2.23g)和甲磺酰氯(2.53g)处理，2小时后反应混合物用水(3×50ml)洗涤，分离有机层，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩制得标题化合物(6.4g)。步骤E 4-羟基-N-甲基-N，β，4-三苯基-1-哌啶戊酰胺将在DMF(10ml)中的β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(2.0g)用4-苯基-4-羟基哌啶(1.44g)处理，混合物在60℃下加热18小时；冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)稀释，除去水相，水层用EtOAc(2×100ml)提取，并将合并的有机提取物用水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩获得一种油，通过硅胶色谱制得标题化合物(0.8g)。质谱(FAB)443。实例91-[5-[(苯基)甲氨基]-3-苯基苯基]-4-苯基-4-哌啶醇该标题化合物是从4-羟基-N-甲基-N，β，4-三苯基-1-哌啶戊酰胺制备的，它是按照实例2的实验过程进行。质谱(Cl)429。实例10N-(4-氯苯基)-4-羟基-N-甲基-β-4-二苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A β-[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(25ml)中的3-苯基戊酐(2.0g)于0℃下按序用4-氯-N-甲基苯胺(1.86g)、三乙胺(1.33g)、DMAP(微量)处理，混合物在0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用1N HCl(2×50ml)和水(100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩获得标题化合物(2.7g)。步骤B N-(4-氯苯基)-β-(2-羟乙基)N-甲基-苯丙酰胺将在乙酸乙酯(25ml)中的β-[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(1.3g)用CDI(0.957g)和DMAP(微量)处理，制得的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热两小时；将反应混合物冷却至0℃，并用硼氢化钠(0.983g)的水(15ml)溶液处理，慢慢加热至室温并搅拌12小时；反应混合物用乙醚稀释，及用1N HCl(20ml)、饱和的碳酸氢钠(20ml)、和水(20ml)洗涤；有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得标题化合物(1.25g)。步骤C N-(4-氯苯基)-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-苯丙酰胺将在CH2Cl2(25ml)中的N-(4-氯苯基)-β-(2-羟乙基)-N-甲基苯丙酰胺(1.25g)冷却至-5～-10℃，并按序用三乙胺(0.497g)和甲磺酰氯(0.563g)处理；两小时后反应混合物用水(3×25ml)、饱和碳酸氢钠(20ml)洗涤，分离有机层，用MgSO4干燥、减压下过滤和浓缩得到标题化合物(1.44g)。步骤D N-(4-氯苯基)-4-羟基-N-甲基-β，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺将DMF(10ml)中的N-(4-氯苯基)-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基苯丙酰胺(1.44g)用4-苯基-4-羟基哌啶(1.61g)处理，混合物在80℃下加热2小时；冷却的反应混合物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀释并除去水相；水层用乙酸乙酯(2×50ml)提取，合并的有机提取物用水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤及浓缩，得到一种油；用10％MeOH∶CH2Cl2洗脱硅胶色谱获得标题化合物(0.7g)。质谱(FAB)477。实例111-[5-[(4-氯苯基)甲氨基]-3-苯基苯基]-4-苯基-4-哌啶醇该标题化合物是从N-(4-氯苯基)-4-羟基-N-甲基-β，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺制备的，它按照实例2的实验过程进行。质谱(FAB)463.3。实例124-(乙酰氨基)-N-甲基-N，β，4-三苯基-1-哌啶戊酰胺该标题化合物系由β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(它是由实例8、步骤D制备的)使用4-乙酰氨基-4-苯基哌啶盐酸盐以类似于实例8步骤E的实验过程制得的。质谱(FAB)484.4。实例134-(乙酰氨基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-β，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺该标题化合物系由N-(4-氯苯基)-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-苯丙酰胺(它是由实例10、步骤C制造的)使用4-乙酰氨基-4-苯基哌啶盐酸盐以类似于实例10、步骤D的实验过程制得。质谱(FAB)518.3。实例14N-甲基-N，β-二苯基-4-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺该标题化合物系由β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(它是由实例8、步骤D制得的)使用类似于实例8、步骤E的实验过程制得。质谱(FAB)441.1。实例15N-(4-氯苯基)-N-甲基-β-苯基-4-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺该标题化合物系由N-(4-氯苯基)-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-苯丙酰胺(它是由实例10、步骤C制备的)使用4-苄基哌啶以类似于实例10、步骤D的实验过程制得。质谱(FAB)475.2。实例16N-甲基-N，β-二苯基-4-(苯甲基)-1-哌嗪戊酰胺该标题化合物系由β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(它是由实例8、步骤D制得)使用N-苯甲基哌嗪以类似于实例8、步骤E的实验过程制得。质谱(FAB)442.1。实例17N-(4-氯苯基)-N-甲基-β-苯基-4-(苯甲基)-1-哌嗪戊酰胺该标题化合物系由N-(4-氯苯基)-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-苯丙酰胺(它是由实例10、步骤C制得)使用N-苯甲基哌嗪以类似于实例10、步骤D的实验过程制得。质谱(FAB)476.3。实例18β-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-N-苯基-2-异喹啉戊酰胺将在MeOH(35ml)中的3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-联苯丙酰胺(它是由实例1、步骤H制得)(0.53g)按序用分子筛3A(5.5g)、异喹啉盐酸盐(0.33g)和氰基硼氢化钠(0.4g)处理；制得的混合物在室温下搅拌20小时；该反应混合物在减压下通过一块白色硅藻土载体(商标)垫板过滤和浓缩；残余物分配在10％NH4OH溶液和CH2Cl2(25ml)当中；分离有机层，水层用CH2Cl2(2×25ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油(0.7g)；用2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱制得标题化合物(0.27g)。质谱(FAB)467。实例193-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-N-苯基-2-异喹啉戊酰胺该标题化合物系由β-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-N-苯基-2-异喹啉戊酰胺按照实例2的实验过程制得。质谱(FAB)453。实例20β-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-6-甲氧基-N-甲基-4-氧代-N-苯基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-戊酰胺该标题化合物系由3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(它是由实例1、步骤H制得)使用3，4-二氢-6-甲氧基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐以类似于实例18的实验过程制得。质谱(FAB)581。实例211’-[3-(3，4-二氯苯基)-5-(甲苯基氨基)苯基]-3，4-二氢-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并比喃-2，4’-哌啶]-4-醇该标题化合物系由β-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-6-甲氧基-N-甲基-4-氧代-N-苯基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-戊酰胺按照实例2的实验过程制得。质谱(FAB)569实例22β-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-氧代-N-苯基-1-哌啶戊酰胺该标题化合物系由3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(它是由实例1、步骤H制得)制备。质谱(FAB)433.1457。实例23β-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-N-苯基-4(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺该标题化合物系由3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(它是由实例1、步骤H制得)使用类似于实例18的实验程序制得。质谱(FAB)509。实例24N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(150ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(10.0g)于0℃下按序用4-氯-N-甲基苯胺(6.8g)、三乙胺(4.87g)、和DMAP(0.5g)处理；混合物于0℃时搅拌2小时，并使其温热至室温，继续搅拌12小时；反应混合物用1N HCl(3×100)和水(100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩获得标题化合物(14.9g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-(4-氯苯基)-N-甲苯丙酰胺将在EtOAc(270ml)中的3，4-二氯-β-[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(14.9g)用CDI(9.1g)和DMAP(微量)处理；制得的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热2小时，将反应混合物冷却至0℃，及用硼氢化钠(9.32g)的水(140ml)溶液处理，慢慢加热至室温和搅拌12小时；此反应混合物用乙醚稀释，及用1N HCl(3×100ml)、饱和的碳酸氢钠(250ml)和水(250ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩制得标题化合物(12.64g)。步骤C 3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-(4-氯苯基)-N-甲苯丙酰胺将在CH2Cl2(40ml)中的3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-(4-氯苯基)-N-甲苯丙酰胺(2.1g)冷却至-5～-10℃，并按序用三乙胺(0.69g)、甲磺酰氯(0.78g)处理；两小时后反应混合物用水(3×50ml)洗涤，分离有机层，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩制得标题化合物(2.3g)。步骤D N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在DMF(10ml)中的3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-联二苯丙酰胺(1.6g)用4-苯基-4-羟基哌啶(0.61g)和K2CO3(0.476g)处理；该混合物在环境温度下搅拌，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释及用水(2×100ml)洗涤；有机提取物用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得一种油；用95∶5(CH2Cl2∶MeOH)洗脱硅胶色谱得到标题化合物(0.56g)。质谱(FAB)545.3。实例251-[5-(4-氯苯基)(甲基)氨基]-3-[3，4-二氯苯基]-苯基]-4-苯基-4-哌啶醇该标题化合物系由N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺按照实例2实验过程制备。质谱(FAB)531.1。实例26N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-氧代-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-(2-溴乙基)-N-甲基-N-(4-氯苯基)苯丙酰胺将在THF(50ml)中的3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-(4-氯苯基)苯丙酰胺(6.3g，实例27、步骤C制得)用碳酸锂(2.0g)和溴化锂(2.34g)处理；混合物加热回流2小时；冷却的反应液用CH2Cl2(100ml)稀释及用水(2×100ml)洗涤；有机提取物用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得黄色油状标题化合物(5.6g)。步骤B N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-氧代-1-哌啶戊酰胺将在DMF(60ml)中的3，4-二氯-β-(2-溴乙基)-N-甲基-N-(4-氯苯基)苯丙酰胺(4.6g)用4-哌啶酮一水化物盐酸盐(3.94g)和K2CO3(5.3g)处理；混合物在环境温度下剧烈搅拌120小时；将反应混合物倒入水(100ml)中，然后用乙酸乙酯(2×100ml)提取；有机提取物用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到一种油；用95∶5(CH2Cl2∶MeOH)洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(2.25g)。质谱(FAB)467.1。实例27N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(100ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(5.0g)在0℃按序用4-氯-N-甲基苯胺(2.92ml)、三乙胺(3.36ml)和DMAP(0.24g)处理；混合物在0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温及搅拌12小时；反应混合物用1N HCl(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩制得标题化合物(6.63g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(4-氯苯基)-苯丙酰胺将在乙酸乙酯(75ml)中的3，4-二氯-β-[2-[(4-氯苯基)甲氨基]2-氧代乙基]苯丙酸(4.0g)用CDI(2.43g)和DMAP(0.122g)处理；制得的溶液在室温下搅拌15分钟并在50℃下加热1小时；将反应混合物冷却至0℃，用硼氢化钠(2.45g)的水(50ml)溶液处理，慢慢温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释及用水(100ml)、1N HCl(100ml)和饱和的碳酸氢钠(100ml)洗涤；有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得标题化合物(3.69g)。步骤C 3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-(4-氯苯基)苯丙酰胺将在CH2Cl2(100ml)中的3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(4-氯苯基)-苯丙酰胺(3.6g)冷至-5～-10℃，并按序用三乙胺(1.62ml)和甲磺酰氯(0.9ml)处理；两小时后反应混合物用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，分离有机层，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得标题化合物(4.3g)。步骤D N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺将在DMF(10ml)中的3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-(4-氯苯基)苯丙酰胺(1.6g)用4-苯基-4-羟基哌啶(1.14g)和K2CO3(0.476g)处理；混合物在60℃下加热18小时；冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用水(2×100ml)洗涤；有机提取物用MgSO4干燥；减压下过滤和浓缩制得一种油；用95∶5(CH2Cl2∶MeOH)洗脱硅胶色谱，得到标题化合物(0.56g)。熔点67～72°。质谱(Cl)543。实例28N-(4-氯苯基)-γ-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺该标题化合物系由N-(4-氯苯基)-β-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺使用实例2实验程序制得。质谱(Cl)529。实例29β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-N-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[(4-甲氧苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(100ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(5.0g)在0℃下按序用4-甲氧基-N-甲基苯胺(3.3g)、三乙胺(3.36ml)和DMAP(0.24g)处理；混合物于0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用1N HCl(100ml)和水(2×100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩制得标题化合物(7.3g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(4-甲氧苯基)-苯丙酰胺将于乙酸乙酯(125ml)中的3，4-二氯-β-[2-[(4-甲氧苯基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(7.2g)用CDI(4.4g)和DMAP(0.22g)处理；制得的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热1小时；将反应混合物冷至0℃，并用硼氢化钠(4.46g)的水(75ml)溶液处理，慢慢温热至室温并搅拌12小时；此反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，及用水(100ml)、1N HCl(100ml)和水(100ml)洗涤；有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到一种油；用60～100％的乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶色谱，所得标题化合物(5.43g)。步骤C 3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-(4-甲氧苯基)苯丙酰胺将在CH2Cl2(50ml)中的3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(甲氧苯基)-苯丙酰胺(2.0g)冷至-5～-10℃，并按序用三乙胺(0.911ml)和甲磺酰氯(0.64ml)处理；两小时后反应混合物用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，分离有机层，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩制得标题化合物(2.56g)。步骤D β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-N-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在DMF(20ml)中的3，4-二氯-β-(2-甲磺酰乙氧基)-N-甲基-N-(4-甲氧苯基)苯丙酰胺(4.2g)用4-苯基-4-羟基哌啶(1.53g)和K2CO3(1.19g)处理；混合物在60℃下加热18小时；冷却的反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水(3×150ml)洗涤；有机提取物用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到一种油；用90∶10(CH2Cl2∶MeOH)洗脱硅胶色谱制得标题化合物(0.58g)。质谱(Cl)541。实例30N-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[(3，5-三氟甲苯基)氨基-2-氧代乙基]-苯丙酸将在CH2Cl2(300ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(10g，实例1、步骤C制得)于0℃下按序用3，5-双-(三氟甲基)苯胺(7.5ml)、三乙胺(6.7ml)和DMAP(470mg)处理；混合物于0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用CH2Cl2(500ml)稀释，及用1N HCl(1×200ml)和水(1×200ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩制得标题化合物(18g)。步骤B 3，4-二氯-β-[2-[3，5-双-三氟甲苯基)甲氨基)]-2-氧代乙基]-苯丙酸将氢化钠(2.16g，95％)悬浮于THF(100ml)中，并冷却至0℃，滴加溶于THF(100ml)中的3，4-二氯-β-[2-[3，5-双-三氟甲苯基)甲氨基)]-2-氧代乙基]苯丙酸(18g)；加完后使混合物加热至室温并搅拌12小时；然后加热回流1小时；将混合物冷至室温并滴加碘甲烷(2.6ml)；制得的混合物回流加热24小时；将其冷至0℃和用水(100ml)小心地骤冷；用乙酸乙酯(3×200ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到粗品；用0-50％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(8.5g)。步骤C N-(3，5-双-三氟甲苯基)-3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-苯丙酰胺将在乙酸乙酯(100ml)中的3，4-二氯-β-[2-[(3，5-双-三氟甲苯基)甲氨基)]-2-氧代乙基]-苯丙酸(7.8g)用CDI(3.16g)和DMAP(190mg)处理；制得的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热两小时；将反应混合物冷却至0℃，用硼氢化钠(2.95g)的水(50ml)溶液处理，慢慢将其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用EtOAc(300ml)稀释和用1N HCl(1×200ml)、饱的碳酸氢钠(1×200ml)和水(1×200ml)洗涤；有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到油状粗品，用0～10％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(6g)。质谱(Cl)488。步骤D N-(3，5-双-三氟甲苯基)-3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-苯丙酰胺将在CH2Cl2(20ml)中的N-(3，5-双-三氟甲苯基)-3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-苯丙酰胺(1.3g)和分子筛(4A，624mg)的混合物用TPAP(47mg)和N-甲基吗啉-N-氧化物(624mg)处理，并在室温下搅拌2小时；减压下反应混合物通过一块用乙酸乙酯漂洗过的硅胶垫板过滤和浓缩，得到一种油；用50～75％EtOAc/己烷洗脱硅胶色谱，制得所需标题化合物(810mg)。步骤E N-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在MeOH/THF(1∶1，20ml)中的N-(3，5-双-三氟甲苯基)-3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-苯丙酰胺(810mg)按序用分子筛3A(534mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(534mg)和氰基硼氢化钠(104mg)处理；得到的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用水(20ml)骤冷，并用CH2Cl2(50ml)稀释；分离有机层，水层用CH2Cl2(3×50ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油；用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱制得标题化合物(700mg)。质谱(FAB)647.1663。实例31β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-(2-甲氧苯基)-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[(2-甲氧苯基)氨基]-2-氧代乙基]-苯丙酸将在CH2Cl2(150ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二醛(10g，实例1，步骤C制得)于0℃下按序用邻甲氧基苯胺(6ml)、三乙胺(6.7ml)和DMAP(440mg)处理。混合物在0℃时搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用CH2Cl2(500ml)稀释，用1N HCl(1×200ml)和水(1×200ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，制得标题化合物(14g)。步骤B 3，4-二氯-β-[2-[(2-甲氧苯基)甲氨基)]-2-氧代乙基]-苯丙酸将氢化钠(1.94g，95％)悬浮于THF(100ml)中，并冷至0℃，滴加溶于THF(150ml)中的3，4-二氯-β-[2-[(2-甲氧苯基)氨基]2-氧代乙基]-苯丙酸(14g)；将加入后的混合物温热至室温并搅拌12小时；然后将混合物回流1小时；混合物冷至室温及滴加碘甲烷(2.40ml)；制得的混合物加热回流24小时；将其冷至0℃并用水(100ml)仔细骤冷；用乙酸乙酯(3×200ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩获得粗品；用0～50％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱制得标题化合物(10g)。步骤C 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-(2-甲氧苯基)-N-甲苯丙酰胺将在EtOAc(100ml)中的3，4-二氯-β-[2-(2-甲氧苯基)甲氨基)]2-氧代乙基]苯丙酸(7.8g)用CDI(3.16g)和DMAP(190mg)处理；制得的溶液于室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热2小时；将反应混合物冷却至0℃，并用硼氢化钠(2.95g)的水(50ml)溶液处理，将其慢慢温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，再用1N HCl(1×200ml)、饱和碳酸氢钠(1×200ml)和水(1×200ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩获得油状粗品；用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(8g)。质谱(Cl)382。步骤D 3，4-二氯-β-N-(2-甲氧苯基)-N-甲基-(2-氧代乙基)-苯丙酰胺将溶于CH2Cl2(50ml)中的草酰氯(1.14ml)溶液冷却至-78℃，随后在15分钟内滴加完DMSO(1.85ml)；搅拌混合物15分钟；然后在20分钟内滴加完3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-(2-甲氧苯基)-N-甲苯丙酰胺(1.0g)；此混合物搅拌30分钟，用三乙胺(7.3ml)处理，于-78℃下继续搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1.5小时；反应混合物用水急冷，及用CH2Cl2(100ml)稀释；分离有机层，按次用1N HCl(1×50ml)、饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩获得一种油；用5-15％乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(950mg)。步骤E β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-(2-甲氧苯基)-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在MeOH/THF(1∶1，20ml)中的3，4-二氯-β-N-(2-甲氧苯基)-N-甲基-(2-氧代乙基)-苯丙酰胺(950mg)按序用分子筛3A(800mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(800mg)和氰基硼氢化钠(156mg)处理；得到的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用水(20ml)急冷并用CH2Cl2(50ml)稀释；分离有机层，水层用CH2Cl2(3×50ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩获得粗品油；用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(720mg)。质谱(Cl)541。实例321-[3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代戊基基]-1，2，3，4-四氢喹啉步骤A β-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-δ-氧代喹啉戊酸将在CH2Cl2(300ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(10g，实例1、步骤C制得)于0℃下按序用1，2，3，4-四氢喹啉(5.6ml)、三乙胺(6.3ml)和DMAP(472mg)处理；混合物于0℃时搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用CH2Cl2(500ml)稀释，再用1N HCl(1×200ml)和水(1×200ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，制得标题化合物(14.3g)。步骤B 1-[3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-1，2，3，4-四氢喹啉将于乙酸乙酯(300ml)中的β-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-δ-氧代-喹啉戊酸(14.3g)用CDI(7.42g)和DMAP(450mg)处理；制得的溶液于室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热2小时；将反应混合物冷却至0℃，用硼氢化钠(5.5g)的水(100ml)溶液处理，将其慢慢温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，再用1N HCl(1×200ml)、饱和碳酸氢钠(1×200ml)、和水(1×200ml)洗涤；有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到油状粗品；用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(11.5g)。质谱(Cl)378。步骤C 1-[3-(3，4-二氯苯基)-1，5-二氧代戊基]-1，2，3，4-四氢喹啉将溶于CH2Cl2(30ml)的草酰氯(1.15ml)溶液冷却至-78℃，然后在15分钟内滴加完DMSO(1.87ml)，混合物搅拌15分钟，随后在20分钟内滴加完1-[3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-1，2，3，4-四氢喹啉(1.0g)的CH2Cl2(30ml)溶液；混合物搅拌30分钟，然后用三乙胺(7.4ml)处理，并在-78℃下继续搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1.5小时；反应混合物用水急冷，和用CH2Cl2(100ml)稀释；分离有机部分，按序用1N HCl(1×50ml)、饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到一种油；用5-15％乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(900mg)。步骤E 1-[3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代戊基]-1，2，3，4-四氢喹啉。将在MeOH/THF(1∶1，20ml)中的1-[3-(3，4-二氯苯基)-1，5-二氧代戊基]-1，2，3，4-四氢喹啉(900mg)按序用分子筛3A(767mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(767mg)和氰基硼氢化钠(150mg)处理，制得的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用水(20ml)急冷，并用CH2Cl2(50ml)稀释；分离有机层，水层用CH2Cl2(3×50ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩获得粗品油；用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(750mg)。质谱(FAB)537.2081。实例33β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-N-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[(苯甲基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将于CH2Cl2(100ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(5.0g)于0℃下按序用N-甲基-N-(苯甲基)胺(3.0ml)、三乙胺(3.36ml)和DMAP(0.26)处理；混合物于0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温，再搅拌12小时；反应混合物用1N HCl(100ml)和水(2×100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，制得标题化合物(6.9g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺将在乙酸乙酯(150ml)中的3，4-二氯-β-[2-(苯甲基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(6.9g)用CDI(4.4g)和DMAP(0.22g)处理；制得的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热1小时；将反应混合物冷却至0℃，并用硼氢化钠(4.46g)的水(75ml)溶液处理，将其慢慢温热至室温并搅拌12小时；然后反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，再用1N HCl(250ml)、水(250ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得标题化合物(6.29g)。步骤C 3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N(苯甲基)-苯丙酰胺将在CH2Cl2(10ml)中的草酰氯(1.11ml)在15分钟内加入到-78℃的DMSO(1.8ml)的CH2Cl2(75ml)溶液中；混合物搅拌15分钟，然后滴加3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(苯甲基)-苯丙酰胺(.72g)的CH2Cl2(20ml)溶液；混合物搅拌30分钟，然后用三乙胺(4.24ml)的CH2Cl2(10ml)溶液处理，并使其温热至环境温度一夜；反应混合物用水(100ml)洗涤，分离有机部分，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到一种油(4.3g)；用1∶1/EtOAc∶Hex洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(3.09g)。步骤D β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-N-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺将在MeOH(10ml)中的3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺(1.21g)按序用分子筛3A(0.5g)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(0.92g)和氰基硼氢化钠(0.88g)处理；制得的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)处理，并在减压下浓缩；残余物分配在水(50ml)和CH2Cl2(10ml)当中；分离有机层和用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得标题化合物(0.77g)。质谱(Cl)525。实例341-[3-(3，4-二氯苯基)-5-[甲基(苯甲基)氨基]戊基]-4-苯基-4-哌啶醇该标题化合物系由β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-N-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺按照实例2的实验程序制得。质谱(FAB)511.4。实例352-[3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代戊基]-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤A β-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-δ-氧代-异喹啉戊酸将在CH2Cl2(300ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(10g，实例1、步骤C制得)于0℃下按序用1，2，3，4-四氢异喹啉(6.0ml)、三乙胺(6.7ml)和DMAP(472mg)处理；混合物在0℃时搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用CH2Cl2(500ml)稀释，再用1N HCl(1×200ml)和水(1×200ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，制得标题化合物(14g)。步骤B 2-[3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-1，2，3，4-四氢异喹啉将于乙酸乙酯(300ml)中的β-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-δ-氧代异喹啉戊酸(14g)用CDI(7.25g)和DMAP(440mg)处理；制成的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热两小时，将反应混合物冷却至0℃及用硼氢化钠(6.7g)的水(150ml)溶液处理，慢慢加热至室温并搅拌12小时；反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，再用1N HCl(1×200ml)、饱和碳酸氢钠(1×200ml)和水(1×200ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到粗品油；用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(12.4g)。质谱(Cl)378。步骤C 2-[3-(3，4-二氯苯基)-1，5-二氧代戊基]-1，2，3，4-四氢异喹啉将溶于CH2Cl2(20ml)中的草酰氯(0.460ml)溶液冷却至-78℃，接着在15分钟内滴加完DMSO(0.749ml)；混合物搅拌15分钟，再在20分钟内滴加完2-[3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.0g)的CH2Cl2(10ml)溶液；该混合物搅拌30分钟，然后用三乙胺(3ml)处理，并在-78℃下继续搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1.5小时；反应混合物用水急冷和用CH2Cl2(100ml)稀释；分离有机层，将其按序用1N HCl(1×50ml)、饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到一种油；用5～15％EtOAc/己烷洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(800mg)。步骤D 2-[3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代戊基]-1，2，3，4-四氢异喹啉将在MeOH/THF(1∶1，20ml)中的2-[3-(3，4-二氯苯基)-1，5-二氧代戊基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(800mg)按序用分子筛3A(900mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(900mg)和氰基硼氢化钠(130mg)处理；制成的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用水(20ml)急冷并用CH2Cl2(50ml)稀释；分离有机层，水层用CH2Cl2(3×50ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油；用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(810mg)。质谱(FAB)537.2075。实例36β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-[(3-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[[(3-甲氧苯基)甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(100ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(6.7g)在0℃时按序用N-甲基-N-[3-甲氧苯基)甲基]胺(4.7g)、三乙胺(3.27g)和DMAP(0.32)处理；混合物在0℃时搅拌2小时，然后使其温热至室温，再搅拌20小时；反应混合物用1N HCl(75ml)和水(2×75ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，制得标题化合物(10.5g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-[(3-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺将在乙酸乙酯(150ml)中的3，4-二氯-β-[2-[[(3-甲氧苯基)甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(10.5g)用CDI(6.22g)和DMAP(0.3g)处理；制成的溶液在室温下搅拌15分钟，并在50℃下加热1小时；将反应混合物冷却至0℃，再用硼氢化钠(6.3g)的水(75ml)溶液，慢慢加热至室温并搅拌12小时；反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，再用1N HCl(250ml)和水(250ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩获得粗品油(13g)；用5％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(9.35g)。步骤C 3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲-N-[(3-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺在15分钟内将在CH2Cl2(100ml)中的草酰氯(3.23g)加到-78℃的DMSO(4.14g)的CH2Cl2(20ml)溶液中，混合物搅拌15分钟，接着滴加3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-[(3-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺(8.4g)的CH2Cl2(30ml)溶液；该混合物搅拌30分钟，然后用三乙胺(6.43g)的CH2Cl2(30ml)溶液处理，并在-78℃下继续搅拌30分钟，然后使其温热至环境温度；反应混合物用水洗，分离有机部分，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到油品(11g)；用10％EtOAc/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(7.75g)。步骤D β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-[(3-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在MeOH(100ml)中的3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-[(3-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺(1.23g)按序用分子筛3A(4g)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(0.87g)和氰基硼氢化钠(0.83g)处理；制成的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)处理，减压下浓缩；残余物分配在水(50ml)和CH2Cl2(10ml)当中；分离有机层，用硫酸钠干燥，减压下过滤和浓缩，得到一种油(1.8g)；用5％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(0.77g)。质谱(FAB)555。实例371-[3-(3，4-二氯苯基)-5-[[(3-甲氧苯基)甲基]甲氨基]戊基]-4-苯基-4-哌啶醇该标题化合物系由β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-[(3-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺按照实例2的实验过程制备。质谱(FAB)541。实例38N-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[[3，5-双-(三氟甲基)苯甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(50ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(3.1g，实例1、步骤C制备)在0℃时按序用3，5-双-(三氟甲基)苯胺(3.4g)、三乙胺(1.83ml)和DMAP(150ml)处理；混合物于0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温，并搅拌12小时；反应混合物用CH2Cl2(200ml)稀释，及用1N HCl(1×100ml)和水(1×100ml)洗涤；用MgSO4干燥有机层，过滤和浓缩，制得标题化合物(6.1g)。步骤B N-[[3，5-双-(三氟甲基)苯基]甲基]-3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基苯丙酰胺将在乙酸乙酯(75ml)中的3，4-二氯-β-[2-[[3，5-双-(三氟甲基)苯甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(6.1g)用CDI(2.43g)和DMAP(150mg)处理；制成的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热两小时；将反应混合物冷却至0℃，并用硼氢化钠(1.8g)的水(30ml)溶液处理，慢慢加热至室温并搅拌12小时；该反应混合物用EtOAc(150ml)稀释，然后用1N HCl(1×100ml)、饱和的碳酸氢钠(1×100ml)和水(1×100ml)洗涤；有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油；用0-1％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(5.7g)，质谱(FAB)502.0791。步骤C N-[3，5-双-(三氟甲基)苯甲基]-3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-苯丙酰胺将在CH2Cl2(20ml)中的N-[[3，5-双-(三氟甲基)苯基]甲基]-3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-苯丙酰胺(1.0g)和分子筛(4A，460mg)的混合物用TPAP(36mg)和4-甲基吗啉-N-氧化物(460mg)处理，在室温下搅拌2小时；反应混合物在减压下通过一块用乙酸乙酯(100ml)漂洗过的硅胶板过滤和浓缩，得到一种油；用50～75％乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶色谱，制得所需要的标题化合物(615mg)。步骤D N-[[3，5-双-(三氟甲基)苯基]甲基]-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在MeOH/THF(1∶1，15ml)中的N-(3，5-双-三氟甲苯基)-3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-苯丙酰胺(615mg)按序用分子筛3A(525mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(525mg)和氰基硼氢化钠(104mg)处理；制成的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用水(20ml)急冷，并用CH2Cl2(50ml)稀释；分离有机层，水层用CH2Cl2(3×50ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油；用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(500mg)。质谱(FAB)661.1811。实例39β-(3，4-二氯苯基)-N-[(3，5-二甲氧苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[[(3，5-二甲氧苯基)甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(60ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(6.45g)于0℃下按序用N-甲基-N-[3，5-二甲氧苯基)甲基]胺(5.4g)、三乙胺(3.14g)和DMAP(0.3g)处理；混合物在0℃时搅拌2小时，然后使其温热至室温，并搅拌12小时；反应混合物用1N HCl(100ml)和水(2×100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，制得标题化合物(11.0g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-[(3，5-二甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺将在乙酸乙酯(150ml)中的3，4-二氯-β-[2-[[(3，5-二甲氧苯基)甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(11.0g)用CDI(6.08g)和DMAP(3.0g)处理；制成的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却至0℃，并用硼氢化钠(6.2g)的水(50ml)溶液处理，将其慢慢温热至室温，并搅拌12小时；该反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，及用1N HCl(250ml)和H2O(250ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油(13g)；用2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(9.1g)。步骤C 3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-[(3，5-二甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺将在CH2Cl2(125ml)中的草酰氯(3.2g)冷却至-78℃，然后在15分钟内用DMSO(4.12g)的CH2Cl2(20ml)溶液处理；混合物搅拌15分钟，接着滴加3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-[(3，5-二甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺(9.0g)的CH2Cl2(30ml)溶液；混合物搅拌30分钟，然后用三乙胺(6.4g)的CH2Cl2(25ml)溶液处理，在-78℃下再搅拌30分钟，后使其温热至环境温度；反应混合物用水(125ml)洗涤，分离有机相，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到一种油；用10％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(8.2g)。步骤D β-(3，4-二氯苯基)-N-[(3，5-二甲氧苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在甲醇(75ml)中的3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-[(3，5-二甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺(1.5g)按序用分子筛3A(5g)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(0.98g)和氰基硼氢化钠(0.94g)处理；制成的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)处理，并在减压下浓缩，残余物分配在水(50ml)和CH2Cl2(100ml)当中；分离有机层及用Na2SO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得一种油(2.1g)；用5％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(1.2g)。质谱(FAB)585。实例40β-(3，4-二氯苯基)-N-[(3-氟-4-甲氧苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[[(3-氟-4-甲氧苯基)甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(150ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(4.15g)在0℃时按序用N-甲基-N-[3-氟-4-甲氧苯基]甲基]胺(3.25g)、三乙胺(2.0g)和DMAP(0.2)处理；混合物在0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温，并搅拌20小时；反应混合物用1N HCl(75ml)和水(2×75ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，制得标题化合物(7.3g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-[(3-氟-4-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺将在乙酸乙酯(150ml)中的3，4-二氯-β-[2-[[(3-氟-4-甲氧苯基)甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(7.3g)用CDI(4.15g)和N，N-二甲氨基吡啶(0.21g)处理；制成的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃时加热1小时；将反应混合物冷却至0℃，再用硼氢化钠(4.2g)的水(70ml)溶液处理，慢慢温热至室温及搅拌12小时；该反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用1N HCl(250ml)和水(250ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油(12g)；用2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(6.35g)。步骤C 3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-[(3-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺将在CH2Cl2(100ml)中的草酰氯(1.44g)冷却至-78℃，在15分钟内用DMSO(1.84g)的CH2Cl2(20ml)溶液处理；混合物搅拌15分钟，接着滴加3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-[(3-氟-4-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺(3.9g)的CH2Cl2(30ml)溶液；搅拌混合物30分钟，然后用三乙胺(2.85g)的CH2Cl2(20ml)溶液处理，在-78℃时继续搅拌30分钟，再使其温热至环境温度；反应混合物用水(100ml)洗涤，分离有机部分，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到一种油(5.0g)；用10％EtOAc/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(3.6g)。步骤D β-(3，4-二氯苯基)-N-[(3-氟-4-甲氧苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在MeOH(50ml)中的3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-[(3-氟-4-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺(1.05g)按序用分子筛3A(3g)、4-苯基-4-羟基吡啶盐酸盐(0.71g)和氰基硼氢化钠(0.67g)处理；制成的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)处理，并在减压下浓缩；残余物分配在水(50ml)和CH2Cl2(100ml)当中；分离有机层，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，制得一种油(1.2g)；用5％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(0.92g)。质谱(FAB)573。实例411-[3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代戊基]-1H-吲哚步骤A 3，4-二氯-β-[[2-[1-(二氢吲哚基)]]-2-氧代乙基]-苯丙酸将在CH2Cl2(150ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(10g，实例1、步骤C制得)在0℃时按序用吲哚(5.6g)、三乙胺(6.7ml)和DMAP(440mg)处理。混合物在0℃时搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌12小时；反应混合物用CH2Cl2(200ml)稀释，再用1NHCl(1×100ml)和水(1×100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩制得标题化合物(14g)。步骤B 1-[3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-1H-吲哚将在乙酸乙酯(300ml)中的3，4-二氯-β-[[2-[1-(二氢吲哚基)]]-2-氧代乙基]苯丙酸(14g)用CDI(12.5g)和DMAP(470ml)处理；制成的溶液于室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热2小时；将反应混合物冷却至0℃，并用硼氢化钠(7.3g)的水(100ml)溶液处理，使其慢慢温热至室温及搅拌12小时；该反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，再用1N HCl(1×200ml)、饱和碳酸氢钠(1×200ml)和水(1×200ml)洗涤；有机相用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油；用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(5.5g)。步骤C 1-[3-(3，4-二氯苯基)-1，5-二氧代戊基]-1H-吲哚将在CH2Cl2(40ml)中的1-[3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-1H-吲哚(4.25g)和分子筛(4A，2.75g)的混合物用TPAP(50mg)和4-甲基吗啉-N-氧化物(2.75mg)处理，并在室温下搅拌2小时；反应混合物在减压下通过一块用乙酸乙酯(100ml)漂洗的硅胶垫板过滤并浓缩，得到一种油；用50～75％的醋酸乙酯/己烷洗脱硅胶色谱，制得所需的标题化合物(930mg)。步骤D 1-[3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代戊基]-1H-吲哚在MeOH/THF(1∶1，30ml)中的1-[3-(3，4-二氯苯基)-1，5-二氧代戊基]-1H-吲哚(740mg)按序用分子筛3A(880mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(880mg)和氰基硼氢化钠(130mg)处理；制得的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用水(20ml)急冷，用CH2Cl2(50ml)稀释；分离有机层，水层用CH2Cl2(3×50ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥；减压下过滤和浓缩，得到粗品油；用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(600mg)。质谱(Cl)521。实例42β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-[(2-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[[(2-甲氧苯基)甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(80ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(5.9g)于0℃时按序用N-甲基-N-[2-甲氧苯基)甲基]胺(3.8g)、三乙胺(3.5ml)和DMAP(278mg)处理；混合物在0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温，并搅拌20小时；反应混合物用1N HCl(1×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，制得标题化合物(9.3g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-[(2-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺将在乙酸乙酯(100ml)中的3，4-二氯-β-[2-[[(2-甲氧苯基)甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(9.3g)用CDI(4.62g)和DMAP(345ml)处理；制成的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃加热1小时；将反应混合物冷却至0℃，并用硼氢化钠(3.45g)的水(50ml)溶液处理，使其慢慢温热至室温，并搅拌12小时；反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用1N HCl(1×100ml)、水(1×100ml)洗涤，并用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油(13g)；用5％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(8.7g)。质谱(FAB)396.1124。步骤C 3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-[(甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺将草酰氯(1.43ml)的CH2Cl2(30ml)溶液冷却至-78℃，随后在15分钟内滴加完DMSO(2.32ml)；混合物搅拌15分钟，接着在20分钟内滴加完3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-[(2-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺(1.3g)的CH2Cl2(20ml)溶液；混合物搅拌30分钟，然后用三乙胺(9.2ml)处理，并在-78℃下继续搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1.5小时；反应混合物用水急冷及用CH2Cl2(100ml)稀释；分离有机部分，按序用1N HCl(1×50ml)、饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到一种油；用50～100％乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(950mg)。步骤D β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-[(2-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在MeOH/THF(30ml，1∶1)中的3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-[(2-甲氧苯基)甲基]苯丙酰胺(950mg)按序用分子筛3A(770mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(770mg)和氰基硼氢化钠(150mg)处理；制成的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用水(20ml)急冷和用CH2Cl2(50ml)稀释；分离有机层，水层用CH2Cl2(3×50ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油；用5％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(720mg)。质谱(FAB)555.2182。实例43β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-N-(2-苯乙基)-1-哌啶戊酰胺步骤A 3，4-二氯-β-[2-[(2-苯乙基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸将在CH2Cl2(50ml)中的3-(3，4-二氯苯基)戊二酐(3.4g)在0℃下按序用N-甲基苯乙胺(2.4ml)、三乙胺(2.3ml)和DMAP(162mg)处理，混合物在0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温，并搅拌20小时；反应混合物用1N HCl(1×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩制得标题化合物(4.6g)。步骤B 3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-(2-苯乙基)-苯丙酰胺将在乙酸乙酯(75ml)中的3，4-二氯-β-[2-[(2-苯乙基)甲氨基]-2-氧代乙基]苯丙酸(4.6)用CDI(2.6g)和DMAP(162mg)处理；制成的溶液在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下加热1小时；将反应混合物冷却至0℃和用硼氢化钠(2.5g)的水(30ml)溶液处理，慢慢加热至室温并搅拌12小时；反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用1N HCl(1×100ml)和水(1×100ml)洗涤，并用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩得到粗品油(5g)，用25％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱得到标题化合物(3.5g)，质谱(FAB)380.1177。步骤C 3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-(2-苯乙基)-苯丙酰胺在CH2Cl2(25ml)中的草酰氯(1.25ml)溶液冷却至-78℃，接着在15分钟内滴加DMSO(2.03ml)；混合物搅拌15分钟；然后在20分钟内滴加3，4-二氯-β-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(2-苯乙基)-苯丙酰胺(1.19g)的CH2Cl2(25ml)溶液，混合物搅拌30分钟，再用三乙胺(9.2ml)处理，在-78℃下继续搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1.5小时；反应混合物用水急冷及用CH2Cl2(100ml)稀释；分离有机部分，并按序用1N HCl(1×50ml)、饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到一种油；用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(900mg)。步骤D β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-(2-苯乙基)-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺将在MeOH/THF(30ml，1∶1)中的3，4-二氯-β-(2-氧代乙基)-N-甲基-N-(2-苯乙基)-苯丙酰胺(900mg)按序用分子筛3A(800mg)、4-苯基-4-羟基哌啶盐酸盐(760mg)和氰基硼氢化钠(150mg)处理；制成的混合物在室温下搅拌18小时；反应混合物用水(20ml)急冷，并用CH2Cl2(50ml)稀释；分离有机层，水层用CH2Cl2(3×50ml)提取；合并的有机层用MgSO4干燥，减压下过滤和浓缩，得到粗品油；用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱硅胶色谱，制得标题化合物(680mg)。质谱(FAB)539.2222。
式I化合物的体外和体内活性可用下列程序测定。用体外方法检测NK的活性评价了试验化合物对离体的豚鼠输精管上NK1激动剂P物质的抑制活性能力。从雄性Hartley豚鼠(230-350g)取出刚切的输精管，垂挂于25ml、温度为37℃、连续通入95％O2和5％CO2的Kreb’sHenseleit组织液中。组织调整至0.5g，并使其平衡30分钟。用电场刺激(Grass S48刺激器)输精管，每60秒一次，强度为该组织最大收缩的80％。所有的反应用Grass力位移传感器(FT03)和Harvard电子记录仪等长地记录。P物质抑制豚鼠输精管由电场刺激诱导的收缩。在未配对试验中，所有的组织(对照或药物处理)都用P物质的累积浓度(1×10-10M-7×10-7M)来处理。在出现P物质浓度-反应曲线之前允许平衡30分钟，给出试验化合物对切割组织的单对数-浓度图。每一个药物、每一个对照和个体药物-浓度至少要有5个组织。
P物质的抑制由它的浓度-反应曲线向右移动而证实。这些移动常用于测定pA2值，pA2值的定义是抑制剂摩尔浓度的负对数值，该抑制剂需要两倍之多的用于引起某一选定反应的激动剂。这个值常用于测定相对的拮抗剂强度。离体的田鼠气管NK2分析田鼠气管对神经激肽激动剂反应的一般方法和鉴定，NK2单受体的分析，是C.A.Maggi等人发表在Eur.J.Pharmacol.166(1989)435的文章中，以及J.L.Ellis等人发表在J.Pharm.Exp.Ther.267(1993)95的文章中。
连续的等长张力检测用Grass FT-03力位移传感器完成。传感器与Buxco电子前放大器连接，一起组成Graphtec Linearcorder ModelWR 3310。
雄性Charler River LAKLVG(SYR)田鼠，禁食后重100-200g，猛击头部至昏，确保失去角膜反射，切开胸廓，并切下心脏。颈气管段被移至室温下的Krebs缓冲液中，pH为7.4，通以95％的氧和5％CO2混合气体，清除粘附的组织，将这些段切成3-4mm长的环形小段。气管小环悬挂在传感器上，通过不锈钢钩和6-0的丝线固定于15.0ml的水夹套组织浴中。浴中装满Krebs缓冲液，pH值为7.4，维持在37℃，持续通95％O2和5％CO2的混合气。气管小环最初放在1.0g的初始张力之下，允许用4次1μM NKA平衡90分钟，清洗和恢复，间隔20分钟循环一次。30分钟预处理载体是用NKA累积增加的剂量处理(最终浓度为3nM-1μM，每次增加间隔5分钟)。最终的NKA反应之后有一段15分钟的清洗和恢复时间。30分钟用试验化合物或它的载体预处理之后，用累积增加的NKA剂量处理(3nM-10μM，如有必要可达这样的最终浓度，每次增加5分钟的间隔)。在NKA的最终反应之后，用1mM的氨甲酰胆碱处理以获得每个组织的最大张力反应。
组织对NKA的反应被记录了下来，它是正性的，笔的位移在基线之上，与标准重量进行对比，张力达克级。反应用最大组织张力的a％来标准化。用对照组和治疗组的NKA剂量反应和对比来计算ED50。试验化合物产生激动剂剂量比≥2，筛选浓度为1μM(即pA2≥＝6.0)，则被认为有活性。对活性的更多的剂量反应数据获得后，表观pA2估计值可以计算出来，pA2既可以通过Ki值计算，方法由Furchgott给出(这里pA2＝-LogKi，R.F.Furchgott，《药物学评论》(Pharm.Rev.)7183)；如果数据充足，也可通过Shild图分析(O，Arunlakshana & H.O.Shild，Br.《药物学杂志》(J.Pharmacol.)1448)得到。NK1拮抗剂对豚鼠气道中由P物质诱导的微血管渗漏的作用在雄性豚鼠体重由400g至650g Hartley豚鼠身上进行的研究已经完成。这些豚鼠可以随意进食和饮水。豚鼠用会阴内注射dialurethane(含0.1g/ml二烯丙基巴比妥酸、0.49g/ml乙基脲和0.4g/ml氨基甲酸乙酯)。在低于喉部的气管中插管，用啮齿类动物呼吸机呼吸(VT＝4ml，f＝45次呼吸/分)通过颈静脉插管注射药物。
Evans兰染料技术(Danko，G.et al.，《药物学通讯》(Pharmacol.Commun.)，1，203-209，1992)是用来测量呼吸道微血管渗漏(AML)的。Evans兰用静脉注射给药，剂量为30mg/kg，一分钟后静脉注射P物质(10μg/kg)。五分钟后打开胸腔，用钝的13计针穿过主动脉。切开右心房，通过主动脉导管用100ml盐水冲洗血液。移去肺和气管，气管和支气管用滤纸抹去染料，并称重。在带塞管中用2ml甲酰胺在37℃时培养组织18小时，提取Evans兰。染料的甲酰胺提取物在620nm处测定吸收度。做出Evans兰在甲酰胺中从0.5至10μg/ml的标准曲线图，通过内插法计算出染料的量。染料的浓度用每mg组织湿重中含有的染料ng数来表示。试验化合物悬浮于环糊精中，在P物质之前5分钟静脉注射。NK2活性的体内测定雄性Hartley豚鼠(400-500gm)，随意进食和饮水。用会阴注射0.9ml/kg的dialurethane(含0.1g/ml的二烯丙基巴比妥酸，0.4g/ml的乙基脲和0.4g/ml的氨基甲酸乙酯)。在手术台上麻醉后，在气管、食管、颈静脉中植入插管以有利于机械呼吸，食管压力的测定和给药。
豚鼠被放置在体积描记器内，导管连接在体积描记器壁上的出口池上。气流用一台微分压力传感器测定(Validyne，Northridge CA，MP 45-1型，范围±2cm H2O)，它通过测量体积描记器壁中覆盖的一个一英寸小孔的一块金属网筛来测定压力。气流信号用电学方法并入到一个与体积成正比的信号中。肺压与气管和食管的压力不同，它是用一个微分压力传感器(Validyne，Northridge，CA，MP 45-1型，范围±2cm H2O)来测定的。体积、空气流量和肺压信号用肺分析计算机(Buxco Electronics，Sharon，CT，6型)来监控，用来导出肺阻力(RL)和肺机能顺应性(CDyn)。
由于NKA造成的支气管收缩增加NKA静脉注射的剂量(0.01-3μg/kg)，在每一剂量之间允许肺的机能恢复至基态。在激动剂每一个剂量给药后30秒出现最大的支气管收缩。当CDyn从基线减少80～90％之后剂量反应停止。在每一个动物上都进行了NKA的剂量反应。试验化合物混悬于环糊精中，在NKA剂量反应开始前5分钟静脉给药。
对每一个动物，用激动剂剂量的对数与RL的百分增长率或CDyn的百分减少率作图，可得出NKA的剂量反应曲线。NKA增加RL至100％(RL100)或降低CDyn至40％(CDyn40)的剂量值可通过从剂量反应曲线中用对数-线性内插法获得。神经激肽受体结合分析用人神经激肽2(NK2)受体的人神经激肽1(NK1)编码区转染中国田鼠卵巢(CHO)细胞，将细胞置于微量必要的Dulbecco培养基中培养，培养基中含10％的小牛胎儿血清、0.1mM非必需氨基酸，2mM的谷酰胺、100单位/ml的青霉素和链霉素、0.8mg G418/ml，培养温度为37℃，环境湿润，CO2含量为5％。
细胞用含有5mM EDTA的磷酸盐缓冲液盐水无菌溶液中从T-175烧瓶中分离，离心、并在40℃下用RPMI介质洗涤5分钟得到细胞。将细胞再混悬于含有1μM Phsphoramidon和4μg/ml的抑糜朊酶素的Tris-HCl(pH7.4)中，细胞密度为30×103细胞/ml。混悬液然后在Brinkman Polytron(设置5)匀化30～45秒。匀浆在4℃下以800×g离心5分钟，收集未破的细胞及细胞核。上清液在4℃时在SorvallRC5C中以19000rpm(4400×g)离心30分钟。产物再混悬，一部分移取出来用于蛋白质的测定(BCA)，再次洗涤，终产物贮藏于-80℃下。
为分析受体的结合，将50μl的[3H]-P物质(9-Sar，11-Met
)(比活性41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(0.8nM用于NK-1的分析)或[3H]-神经激肽A(比活性为114Ci/mmole)(Zenca)(1.0nM用于NK-2的分析)加到试管中，试管中含有缓冲液(50mMTris-HCl(pH7.4)与1mM的MnCl2和0.2％的牛血清白蛋白)，和DMSO或试验化合物。加入含有人NK-1或NK-2受体的100μl细胞膜(10-20μg)使其最终体积为200μl，结合开始。在室温40分钟后，通过用Whatman GF/C过滤器快速过滤使反应停止。该过滤器预先用0.3％的聚乙烯亚胺浸泡。过滤器用3ml 50mM的Tris-HCl(pH7.4)洗涤2次。过滤器中加入6ml的Ready-Safe液体闪烁混合物，这些混合物已在一台LKB 1219 RackBeta计数器中的液体闪烁能谱计中证明是合格的。加入1μM的CP-99994(NK1)或1μM SR-48968(NK2)(这两个化合物均由Schering-Plough研究所的化学部合成)测定非特异性结合。IC50值系从竞争结合曲线中确定，根据Cheng和Prusoff，使用0.8nM的NK1受体和2.4nM的NK2受体的实验值，确定了Ki值。
使用上述的实验步骤，得到了式I中的代表性化合物的如下数据对本发明的所有化合物而言，在1μM的浓度下，NK1的结合产生约7-97％的抑制；对本发明的所有化合物而言，在1μM的浓度下NK2结合产生约0-90％的抑制。应该懂得的是，本发明的某些化合物在1μM浓度时，与NK2结合低至0％时，而较高浓度的这些化合物可能有NK2结合抑制活性。
本发明的有代表性的化合物在上述神经激肽受体结合分析中的活性如下β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-N，4-二苯基-1-哌啶戊酰胺结合；NK1Ki＝150nM；NK2Ki＝5.2nMβ-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-N-(苯甲基)-1-哌啶戊酰胺结合；NK1Ki＝6.8nM；NK2Ki＝108nMβ-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-[(3-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺结合；NK1Ki＝12nM；NK2Ki＝215nMβ-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-[(2-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-4-苯基-1-哌啶戊酰胺结合；NK1Ki＝7.5nM；NK2Ki＝33nMβ-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4-苯基-N-(2-苯乙基)-1-哌啶戊酰胺结合；NK1Ki＝70nM；NK2Ki＝46nM一个化合物的Ki值是这个化合物对NK1或NK2产生50％抑制的浓度，对本发明的具有抑制高于NK1的50％抑制这些化合物而言，NK1的Ki’s值可被测定。对这些化合物的NK1的Ki值范围在约6.8nM～约215nM之间。
对于抑制高于NK2的50％抑制的本发明的这些化合物，对NK2的Ki值可被测定。这些化合物NK2的Ki值范围在约5.2nM～215nM之间。
式I化合物在不同程度上显示NK1和NK2拮抗剂的活性将被人们所公认。即某些化合物具有强的NK1拮抗剂的活性，而NK2拮抗剂的活性则较弱。其他化合物则有强的NK2拮抗剂的活性，但NK1拮抗剂的活性则较弱。同时优选的有些化合物有近似的作用强度，它也在本发明的范围之内，当临床需要不等的NK1/NK2拮抗剂活性时就使用这些化合物。
式I化合物是NK1和NK2受体的拮抗剂，因此被用于由于NK1和NK2受体引起或加重的病的治疗。
本发明也涉及药物组合物，它包括式I化合物和医药上可采用的载体。本发明的化合物可用传统的口服剂型给药，如胶囊、片剂、粉末、扁囊剂、混悬剂或溶液；或者用注射剂型如注射液、注射型混悬剂，或重新组成的粉末。药物组合物可用常用的赋形剂和添加剂来制备。使用众所周知的配方技术。医药上可采用的赋形剂和添加剂包括无毒的和化学上可配伍的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、抑菌剂、抗氧化剂、润滑剂、芳香剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等等。
式I化合物用以治疗哮喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症疾病、偏头痛、伤害性和胃肠道疾病的每日剂量约为0.1mg～20mg/kg体重；优选量为约0.5～15mg/kg；更优选剂量为0.5～5mg/kg。对平均体重70kg的人而言，每天的剂量范围约为1～1500mg，优选剂量为50～100mg左右，一次给药或2-4次分剂量给药。更精确的剂量应由医生确定，它取决于服用化合物的作用强度，以及病人的年龄、体重、病情和反应。
权利要求
1.本发明涉及的式I化合物
其中每个i和j可任意选1和2；每个n可任意选用0，1，2和3，每个n′可任意选自1，2和3；其中A和A′是H，或A和A′两者合在一起是＝O，＝S；或＝N-R4；X选自O，CO，C(R，R1)，C＝C(R1，R8)，NR1，和S(O)e，其中e是0，1，或2；R选自H，OR8，CON(R8)2，CN，S(O)eR8，SOeN(R8)2，CO2R8和NR4COR8；R1选自H，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基；
R2，R3，R5，R6和R7任意选自H，卤素，(C1-C6)-烷基，CF3，C2F5，OR8，COR8，CO2R，CON(R8，R8)，N(R8，R8)，N(R8)COR8，S(O)eR8，OC(O)R4，OC(O)N(R8，R4)，NR8CO2R4，NR8(CO)N(R8，R8)，R15-苯基，R15-苄基，NO2，NR8SO2R4，-S(O)2N(R8)2，或者当R2和R3或者R5、R6和R7中的任何两个处于相邻的碳原子时，它们可形成-O-CH2-O基；每个R4任意选自烷基，取代烷基，取代芳基和取代苄基；每个R8任意选自H，烷基，取代烷基，取代芳基和取代苄基；R15任意选自H，卤素，较低级烷基，较低级烷氧基；和U是
n″任意选自0，1，2和3；长划线是任选的C-C键；R16是H，(C1-C6)-烷基，-S(O)2R4，COR8，CO2R4，在这里R4不是H，CON(R8)2，R15-苯基或R15-苄基；取代是指用H、(C1-C6)烷基，OCF3，CF3和C2F5取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中i是1和j是1。
3.根据权利要求1的化合物，其中n是1，n″是0、1或2和n′是1。
4.根据权利要求1的化合物，其中n，n′和n″都是1。
5.根据权利要求1的化合物，其中n和n′都是1，n″是0。
6.根据权利要求1的化合物，其中n和n′都是1，n″是2。
7.根据权利要求1的化合物，其中A和A′都是H。
8.根据权利要求1的化合物，其中A和A′两个合在一起是＝O。
9.根据权利要求1的化合物，其中X是C(R，R1)。
10.根据权利要求1的化合物，其中R是OR8，CON(R8)2，CN，或NR4COR4。
11.根据权利要求1的化合物，其中X是NR1。
12.根据权利要求1的化合物，其中R1是
13.根据权利要求10的化合物，其中n是0或1和R8是H。
14.根据权利要求10的化合物，其中R2、R3、R5、R6和R7是H，卤素，C1-C6烷基，CF3，OR8，COR8，CO2R8，CONR8，R8或NR8，R8。
15.根据权利要求10的化合物，其中R16是H或烷基。
16.根据权利要求10的化合物，其中每个R8选自H，C1-C6烷基和R15-苯基。
17.根据权利要求10的化合物，其中R8是H或取代的烷基。
18.根据权利要求10的化合物，其中U是
19.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自下列化合物或其在医药上可采用的盐
20.一种组合物，其中该组合物包括根据权利要求1的化合物神经激肽拮抗剂的有效量和医药上可采用的载体物质。
21.产生神经激肽拮抗剂的方法，其中包括给哺乳动物需要服用根据权利要求1的化合物神经激肽拮抗剂的有效量。
22.治疗疾病的方法，其中这些疾病包括慢性导气管疾病如哮喘和变态反应；炎性疾病如炎性肠道疾病，牛皮癣，骨关节炎，风湿性关节炎，偏头痛；中枢神经系统紊乱如抑郁症，精神病，痴呆和Alzheimer氏病；Down氏综合症；神经病；多发性硬化；眼病；结膜炎；自身免疫障碍；异体排斥；全身性红斑狼疮；胃肠道疾病如Crohn氏病和溃疡性结肠炎；膀胱功能失调；循环性疾病如心绞痛；Raynaud病；咳嗽和疼痛。其中该方法包括给哺乳动物需要服用根据权利要求1的化合物的神经激肽拮抗剂的有效剂量。
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其中X、i、j、n、n′、A、A′、R
文档编号C07D211/14GK1161033SQ96190842
公开日1997年10月1日 申请日期1996年6月4日 优先权日1995年6月6日
发明者N·I·卡拉瑟斯, C·A·阿兰姆 申请人:先灵公司