作为速激肽受体拮抗剂的萘甲酰胺的制作方法

专利名称：作为速激肽受体拮抗剂的萘甲酰胺的制作方法
背景技术：
哺乳动物组织的神经激肽发现于周围神经系统和中枢神经系统，是一类肽类神经递质。其中物质P(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)是三种主要的神经激肽。
至少是NKA亦存在着数种N-末端延长的形式，就三种主要的神经激肽而言，已知至少有三种不同的受体。基于它们对于神经激肽激动剂SP、NKA、NKB相对选择性所做的研究表明，受体可以被分别分为神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)。在周围神经组织，SP和NKA位于C-传入神经感觉神经元，这些神经元的特征是具有称之为C-纤维的无鞘神经末梢。SP和NKA的释放是通过这些神经元的选择性去极化或者通过C-纤维的选择性刺激而实现的。C-纤维分布于呼吸道、上皮、而速激肽被认为可以产生明显的与哮喘病患者多种症状类似的效应。速激肽在哺乳动物呼吸道释放或应用后，能够收缩支气管、增加微血管通透性、舒张血管、促进粘液分泌及激活肥大细胞。因此，速激肽与哮喘病患者的病理生理过程及呼吸道的高反应性有关。在哮喘病及相关疾病的治疗时，阻断速激肽释放后的作用将非常有效。对NK1和NK2受体均具选择性的环肽拮抗剂(FK-224)在治疗哮喘病及慢性支气管炎方面具有临床应用价值。M.Ichinese，et a1.，Lancet，1992，340，1248。
本发明的N-取代的萘甲酰胺化合物具有高度的NK1和NK2受体拮抗活性。此外，通过改造其分子结构中的萘环和哌啶环上的取代基，即可按要求改变式(I)化合物对于NK1和NK2受体活性的比值，得到对NK1受体或NK2受体作用占优势的化合物，或者获得对两个受体作用均衡的化合物，这在同时需要两种受体的拮抗作用时尤其有效。特别是，本发明化合物在口服后对NK1受体和/或NK2受体也具有高度的拮抗作用。
因此，本发明提供式(I)化合物 其中R1，一方面，具有式 其中R7和R8如下文所定义给出通式(Ia)。 中间体本身也是活性化合物，其中R1是氧代(＝O，形成一个醛基，-CHO)或R1是ORa。
在另一方面，R1是-ORa，其中Ra是氢或C1-6烷基。优选Ra为氢，甲基或乙基，更优选Ra为氢。而另一方面Ra可代表酯基，形成基团-C(＝O)Rb，其中Rb是C1-6烷基如甲基，芳基如苯基或芳基C1-6烷基如苄基。
R2是H或R1和R2共同代表如式(RcO)CH(ORd)—一种醛的缩醛，其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基，或共同形成C2-4亚甲基链，因此形成一个二氧杂环。更合适的是，Rc和Rd相同，都是甲基或都是乙基。
R1是如上式(Ia)所述的哌啶子基时，R2是氢。
R3是氢或C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基或环丙基。优选R3是甲基。
R4，R5和R6各自独立为羟基；氰基；硝基；三氟甲氧基；三氟甲基；C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基；卤素如氯，溴，氟或碘；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基或丙氧基；C1-6烷基如甲基或乙基；氰基C1-6烷基如氰基甲基；C1-6链烯基如乙烯基，丙-1-烯基或丙-2-烯基；C2-6炔基如乙炔基；羧基；C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲酰基；二-C1-6烷基氨基甲酰基如二-甲基氨基甲酰基；C1-6烷酰基如乙酰基或丙酰基；C1-6烷酰基氨基如乙酰基氨基或丙酰基氨基；氨基磺酰基；以及取代的C1-6烷基如被任何上述取代基取代的甲基。另外，R6可以是氢。
可取的R4为C1-6烷基如甲基或乙基；C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基；或卤素如氟，氯，溴或碘。优选R4为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或氟。更优选R4为甲氧基或乙基，最优选为甲氧基。
优选R5为氰基或硝基；更优选R5为氰基。
优选R6为氢，甲氧基，氰基或硝基。
R7是苯基或取代的苯基。“取代的苯基”是指至少在邻位被下列基团取代C1-6烷基硫代如甲基硫代；C1-6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基或丙基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基或乙基磺酰基；三氟甲基硫代；三氟甲基亚磺酰基；C1-6烷烃磺酰氨基如甲烷磺酰氨基；C1-6烷酰基如乙酰基或丙酰基；C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基；琥珀酰氨基，氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基；二-C1-6烷基氨基甲酰基如二甲基氨基甲酰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基甲酰基如N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基；C1-6烷酰基氨基如乙酰基氨基；脲基，C1-6脲基如甲基脲基；二-C1-6烷基脲基如二甲基脲基；氨基；C1-6烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基；或二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基。优选的邻位取代基是甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，甲基磺酰基，三氟甲基硫代，三氟甲基亚磺酰基，甲烷磺酰氨基，乙酰基，甲氧基羰基，琥珀酰氨基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，N-甲氧基，N-甲基氨基甲酰基，乙酰基氨基，脲基，甲基脲基，二甲基脲基，氨基，甲基氨基或二甲基氨基。特别是邻位取代基为甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基脲基，二甲基脲基，氨基，甲基氨基或二甲基氨基。其中甲基亚磺酰基特别优选。取代的苯基R7任选地具有更多的取代基。
对于R7中苯环的邻位优选的取代基，任选的，包括C1-6烷基如甲基或乙基；C1-6烷基硫代如甲基硫代或乙基硫代；C1-6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基或丙氧基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基或乙基磺酰基；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基或丙氧基；卤素如溴，氟，氯或碘；羧基；C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基；C1-6烷酰基如乙酰基或丙酰基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基；二-C1-6烷基氨基，此处的烷基可同可不同，如二甲基氨基；三氟甲基；CF3S(O)n其中n是0，1或2，如，三氟甲基硫代，三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基；C1-6烷酰基氨基如乙酰基氨基或丙酰基氨基；C1-6烷基磺酰氨基如甲基磺酰氨基；脲基；C1-6烷基脲基如甲基脲基(MeNHC(＝O)NH-)，二-C1-6烷基脲基如二甲基脲基(Me2NC(＝O)NH-)；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基；二-C1-6烷基氨基甲酰基，此处的烷基可同可不同，如二甲基氨基甲酰基，以及C1-6烷基如被任何上文取代基取代的甲基。
对于邻位取代的苯环，若存在的话，更优选的取代基是甲基，甲氧基，乙酰基，乙酰基氨基，甲氧基羰基，甲烷磺酰基氨基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，三氟甲基，三氟甲基硫代，三氟甲基亚磺酰基，溴，氟，氯，羟基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基甲基脲基以及二甲基脲基。特别是这些优选的取代基可以在苯环的4-位。
最优选的邻位取代的苯环不被进一步取代或被最多可达三种任选的取代基取代。特别是邻位取代的苯环不被进一步取代或在4-位取代，也就是对位与哌啶环键合，形成2，4-二取代的苯基，优选为2-MeSO，4-取代的苯基。
因此优选的一类化合物是这样的，其中R7具有式(Ib)的结构 其中R9是氢，C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，卤素如溴，氯或氟，C1-6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基或羧基。特别是R9为氢，C1-6烷氧基或卤素。优选R9为氢，甲氧基或氟。
本发明化合物具有很多手性中心。优选的邻-甲基亚磺酰基取代基，若存在的话，有式(Ic)描绘的立体化学结构 R8是氢；羟基；C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基；C1-6烷酰基氧基如乙酰基氧基或丙酰基氧基；C1-6烷酰基如乙酰基或丙酰基；C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基；C1-6烷酰基氨基如乙酰基氨基；C1-6烷基如甲基或乙基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲酰基或二-C1-6烷基氨基甲酰基如二甲基氨基甲酰基。
优选R8是氢，羟基，甲氧基羰基，甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。更优选R8为氢或羟基；最优选R8为氢。
本发明化合物有很多手性中心，在-CH(Ph-X1，X2)-上，且可能在苯基和萘-1-基基团之一(或两者)上任选的取代基(如MeSO-取代基)中。本发明化合物包括所有拮抗NK1和/或NK2的异构体、非对映异构体及它们的混合物。
优选-CH(Ph-X1，X2)-的构型如下文式(Id) X1和X2独立为氢或卤素，若至少X1或X2之一为卤素。X1和X2都是氯较好。优选的Ph-X1，X2是3，4-二氯苯基。
优选的一类化合物为式(II)化合物 其中R3如上文所定义以及R4-R6选自氢，氰基，硝基，甲氧基和氟。在式(II)化合物中，优选R9为氢，甲氧基或氟，R4是氢或氟，R6是氢，及R5是氢基或硝基。更优选R3是氢，甲氧基或氟，R4和R5是氢，及R6是氰基或硝基。最优选R9是氢，甲氧基或氟，R4是甲氧基，R6是氢，以及R5是氰基或硝基。
更优选的结构为 和 本发明的优选化合物如下文实施例中提供。
除非另外说明，CY-Z烷基是含有全部碳原子最小为Y及全部碳原子最大为Z的烷基链。这些烷基链是支链或无支链的，环的，无环的或环的和无环的联合。例如，下面的取代基将被包括在“C4-7烷基”的总述中 药学可接受的盐用常规的方法可从相应的酸制得。非药学可接受的盐可被用作中间体及本发明的其它方面。
本发明化合物能与各种无机和有机酸及碱成盐，并且这些盐也属本发明范围之内。这些酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，抗坏血酸，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环己基氨基磺酸盐，乙基磺酸盐，及丁烯二酸盐，谷氨酸盐，甘醇酸盐，半硫酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，羟基马来酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲基磺酸盐，2-萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，过二硫酸盐，苯基乙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙醇盐，奎尼酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，氨基磺酸盐，对氨基苯磺酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，(对-甲苯磺酸盐)，及十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂及钾盐，碱土金属盐如铝、钙和镁盐，有机碱盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺，以及氨基酸盐如精氨酸盐，赖氨酸盐，鸟氨酸盐，等等。而且，含氮的碱性基团可与如下试剂发生季铵化作用较低级的烷基卤素化物，如甲基、乙基、丙基、和丁基卤素化物；二烷基硫酸酯象二甲基、二乙基、二丁基、二戊基硫酸酯；长链卤素化物；芳烷基卤素化物如苄基溴化物及其它。无毒的药理可接受的盐优选，尽管其它盐也用于诸如分离或纯化产品。
盐可用常规的方法得到，如在一种盐不溶的溶剂或介质中，产物以游离的碱形式与等量或更多量的适当酸反应，或在一种溶剂如水中反应。然后减压或冷冻干燥除去溶剂或介质，或用合适的离子交换树脂用另一种阴离子交换存在于盐中的阴离子。
为了应用一种式(I)化合物或其药学可接受的盐给包括人类的哺乳动物作治疗(包括预防治疗)，根据标准的制药惯例制定药物组合的配方。
因此在另一方面本发明提供一种药物组合物，包括式(I)化合物或药学可接受有盐及药学可接受的载体。
本发明的药物组合物可根据要治疗的疾病的状况用标准的方式服用，如口服，局部用药，非肠道给药，口腔给药，鼻腔给药，阴道给药或直肠给药或通过吸入或吹入给药。为此本发明的化合物可用本领域已知的方法制成制剂，例如，片剂，胶囊，水或油溶液，悬浮液，乳剂，霜剂，软膏，凝胶，鼻腔喷雾剂，栓剂，用于吸入的给药的细碎的粉剂或是雾剂或喷雾剂，及用于非肠道给药(包括静脉注射，肌内注射或输注)的无菌水或油，溶液或悬浮液或无菌乳剂。
除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可含有，或被联合服用(同时或相继)，一种或多种有益于治疗一种或多种这里提到的疾病的药理学制剂。
本发明的药物组合物将给人服用，例如，可承受的每日剂量为0.01-25mg/kg体重(及优选为0.1-5mg/kg体重)。如果必要，每日剂量可均分多个剂量服用，根据本领域已知的原则，可承受的化合物的精确量及给药途径取决于被治疗病人的体重，年龄及性别以及要治疗的疾病的状况。
典型的单位剂量含有约1-500mg的一种本发明化合物。例如口服用的一片或一个胶囊可含有高达250mg(典型的为5-100mg)一种式(I)化合物或其药学可接受的盐。又例如，通过吸入给药，一种式(I)化合物或其药理可接受的盐可按每日剂量5-100mg服用，一次服用或均分二到四次服用。再例如，静脉注射或肌内注射或输注给药，应用的无菌溶液或悬浮液含有高达10％w/w(典型的为5％w/w)的一种式(I)化合物或其药学可接受的盐。
因此，在另一方面，本发明提供一种式(I)化合物或其药学可接受的盐用于治疗人或动物的疗法中。
再者本发明提供一种治疗疾病的方法，其中NK1和/或NK2受体的拮抗作用是有利的，该方法包括给温血动物服用有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。本发明也提供式(I)化合物或其药学可接受的盐在药物制剂中的应用，该制剂用于NK1和/或NK2受体拮抗作用有利的疾病。
式(I)化合物及其药学可接受的盐的制备可通过这里描述和列举的方法和与其类似的方法，以及在化学领域已知的方法。如果上述方法中的原料无法商购，可通过选自化学领域中的步骤用类似于已知化合物的合成技术制得。
另一方面本发明提供一种制备式(I)化合物或其药学可接受的盐的方法，它包括a)式(III)化合物与式(IV)化合物反应 其中R3-R8，X1和X2如上文所定义；并且L和L′是这样的基团，使式(III)和(IV)化合物的还原胺化作用形成一个N-C键；或b)式(V)化合物与式(VI)化合物反应 其中R3-R8，X1和X2如上文所定义；并且L″是一个离去基团；如有必要，要保护其中任何其它的功能基，并i) 脱去任何保护基；ii)任选地形成一种药学可接受的盐。
一般地，保护基可选自文献中所述的或熟练的化学家已知的适于保护上述基团的任何基团，并用常规方法引入和脱去保护基；如见Protecting Groups in Organic Chemistry；Theodora W.Greene.要选择那些能有效脱掉保护基又最小地干扰分子中其它基团的脱保护方法。
也应当理解式(I)化合物中各种可选择的取代基中的某些取代基可通过标准的芳香取代反应引入，或通过常规的功能基团修饰法产生，这一步骤或者在上述反应之前，或者紧随上述反应。这一步骤中的试剂和反应条件在化学领域中众所周知。
式(III)和(IV)化合物在还原胺化作用条件下反应。在式(III)化合物中有代表性的L为氢。
在式(IV)化合物中有代表性的L′是桥氧基，这样就形成了醛部分，反应进行的条件有代表性的为在非极端温度下，例如0-100℃，在基本惰性的溶剂中如二氯甲烷，适宜的室温下。有代表性的还原剂包括氢硼化物如氰基氢硼化钠。
式(III)化合物为已知或用常规方法制得。式(IV)化合物的制备方法，例如通过式(VI)化合物与式(VII)化合物在常规的酰化条件下反应制得 其中R3，L′，X1和X2如上文所定义。
式(V)和(VI)化合物在常规的酰化条件下反应，其中 是酸或活性酸衍生物。该活性酸衍生物在文献中周知，可以从酸就地而得，或制备、分离并随后反应。有代表性的L″是氯，因此化合物为酰氯。典型的酰化反应条件为在非亲核碱如二异丙基乙胺存在下，非极端温度下基本惰性的溶剂中。
式(VII)化合物为已知或用常规方法制得。式(IV)和(VI)的某些化合物是新化合物，构成本发明部分。特别是式(VI)化合物中的萘-1-基被甲氧基在2-位取代及被氰基在3-位取代时形成的化合物是新化合物。
因此，在另一方面本发明提供式(VIII)化合物 其中L″如上文所定义；优选L″为氢或一个离去基团如氯。
在另一方面本发明提供式(IX)化合物 其中R3，X1，X2和L′如上文所定义。
在本领域众所周知怎样制备光学活性型(例如，拆分外消旋型或从光学活性原料合成)以及怎样用本领域已知的和下文描述的标准试验来测定NK1和NK2拮抗剂性能。
本发明范围内一些个别化合物可能含有双键。本发明中双键存在就意味着包含双键的E和Z异构体。另外，本发明范围内的一些物质可能含有一个或多个不对称中心。本发明包括任何光学纯立体异构体以及任何立体异构体混合物的应用。
下面的生物试验方法，数据及实施例是用来说明和进一步描述本发明的。
本发明化合物或其药物学上可接受的盐(在此后合并称为本发明化合物)的实用性可用标准试验和临床研究证实，包括下述出版物中公开的那些试验和研究方法。
SP受体结合试验(测试A)用在小鼠红白血病细胞表达的人类NK1受体确证本发明的一种化合物在NK1受体拮抗SP结合的效能。人类NK1受体的分离及特征描述见B.Hopkins，et al.“Isolation and characterization of the humanlung NK1 receptor CDNA”Biochem.Biophys.Res.Cemm.，1991，1801110-1117；利用与下面测试B中类似的方法即可在小鼠红白血病细胞表达NK1受体。
神经激肽A(NKA)受体结合试验(测试B)用在小鼠红白血病细胞表达的人类NK2受体确证某一化合物在NK2受体拮抗NKA结合的效能。其方法介绍见Aharony，D.，et al.“Isolation and Pharmacological Characterization of a HampsterNeurokinin A Receptor CDNA”Molecular Pharmacology，1994，459-19。
利用标准分析法测定某一化合物在其它受体的结合状况，便可说明该化合物对NK1和NK2受体结合的选择性。例如，利用氚标记的NKB的衍生物在组织制品中对NK3受体结合的选择性。一般地，所测试的本发明化合物在测试A和测试B中具有显著的结合活性，其Ki值为1mM或比经典的测定值要小得多。
兔肺动脉NK1体外功能试验(测试C)一种本发明化合物在肺动脉血管组织拮抗AC〔Arg6，Sar9，Met(O2)11〕物质P(6-11)，ASMSP的激动作用可根据下列方法确证。
通过耳缘静脉注射60mg/kg戊巴比妥钠(50mg/ml)将新西兰大白兔处以安死术。在注射戊巴比妥钠以前，先注射肝素(1000units/ml)0.0025ml/kg以达抗凝目的。兔子从肋骨至胸骨行开胸手术后，去除心、肺及部分气管，自组织中分离出肺动脉并切成两半。
为了避免内皮损伤，血管段悬挂于不锈钢镫之间，并置于37℃含有生理盐液的水浴中。盐液的组成如下(mM)NaCl 118.0；KCl 4.7；CaCl21.8；MgCl20.54；NaH2PO41.0；NaHCO325.0；葡萄糖11.0；消炎痛0.005(抑制环氧合酶)；心得安(阻断β受体)；以95％O2-5％CO2连续给盐液充气。血管的反应性用Grass FT-03多导仪测定。
每一血管组织最初的张力设定为2g，可持续1.0小时平衡期。每间隔15min用生理盐液冲洗组织。在30min及45min冲洗时，加进下列成份1×10-6M Thiorphan(阻断E.C.3.4.24.11)，3×10-8M(S)-N-〔2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-(2-氧代全氢化嘧啶-1-基)哌啶基〕丁基〕-N-甲基苯甲酰胺(阻断NK2受体)，并测定给定浓度的化合物。在平衡1.0h后，持续补加盐的去氧肾上腺素1.0h。1.0h后，作出ASMSP的松驰曲线。每一组织均作独立样本处理，且在两个连续剂量不能进一步舒张时，实验即告结束。当一血管组织完整时，加1×10-3M罂粟碱使之最大程度地舒张。
当被测试的化合物产生显著的抑制血管舒张时(p＜0.05)，按罂粟碱的舒张作用作为100％计算该化合物的抑制百分率。利用标准方程计算每一浓度的表观解离常数(KB)即可获知化合物的作用强度。
KB＝[拮抗剂]/[剂量比-1]此处，剂量比＝[(激动剂-无拮抗剂化合物时摩尔EC50的对数)-(-有拮抗化合物存在时的摩尔EC50的对数)]的反对数。KB值可以转变为负对数，并可以-log(摩尔KB)(即pKB)表示。通过这种估算即可用成对肺动脉环获得激动剂在无或有测试化合物存在下完整的浓度-回应曲线。在每一曲线中，激动剂的活性是在其最大舒张度50％时测定的。将EC50值转变为负对数并表示为-log(摩尔EC50)。NK2体外功能试验(测试D)一种本发明的化合物在肺动脉组织中拮抗激动剂[β-a1a8]NKA(4-10)，BANK作用的能力可通过如下方法确定。雄性新西兰大白兔在耳缘静脉注射戊巴比妥钠60mg/kg(50mg/ml)后处以安死术，在注射戊巴比妥钠前，注射肝素(1000单位/ml)0.0025ml/kg抗凝。从肋骨顶端至胸骨行开胸手术后，在心脏作一小切口，以便左右肺动脉可以插聚乙烯管(分别为PE260和PE190)。分离肺动脉，摩擦血管内膜表面以去除内皮，切成两半配成一对。肺动脉段悬挂于不锈钢镫之间并置于含有生理盐溶液的37℃水浴中。盐溶液组成为(mM)NaCl，118.0；KCl，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖11.0；消炎痛0.005(抑制环氧合酶)；连续通入95％O2-5％CO2的混合气，用Grass FT-03多导仪测定其回应。
每一血管段的最初张力设定为2g，持续平衡45分钟，每间隔15min用生理盐溶液冲洗血管段，平衡45min后，加入3×10-2M KCl 60min以测试血管的活度。然后充分冲洗血管30min，然后加入一定浓度的待测化合物30min。在30min末，将一累积剂量回应曲线存入数据库。每一血管组织作为一独立样本，当两个连续剂量不再引起收缩时即结束实验。如果血管组织完整，应用3×10-2M BaCl2以达到最大程度的收缩。
当测试化合物可致总收缩显著降低时(p＜0.05)，将BaCl2引起的总收缩作为100％来计算该化合物抑制作用的百分率。这些化合物的作用强度可用标准方程KB＝[拮抗剂]/[剂量比-1]计算每一测试浓度下的表观解离常数来确定。此处的剂量比＝[(激动剂-无测试化合物时摩尔EC50的对数)-(-有测试化合物时摩尔EC50的对数)]的反对数。KB值可转变成负对数并用-log(摩尔KB)(即pKB)表示。通过这种估计即可用成对肺动脉环获得激动剂在无或有测试化合物存在下完整的浓度-回应曲线。激动剂的活性在其最大舒张作用的50％处测定。将EC50值转变为负对数并用-log(摩尔EC50)表示。NK1和NK2体内功能试验(测试E)NK1和/或NK2受体拮抗剂的活性也可在实验动物体内根据下面描述的方法测定Buckner et al.“DifferentialBlockade by Tachykinin NK1and NK2Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Inducedby Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin，Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig.”J.Pharm.Exp.Ther.，1993，Vol 267(3)，pp.1168-1175.试验按下面步骤进行。
用麻醉的豚鼠测试时，先给动物静脉注射消炎痛(10mg/kg，20min)，心得安(0.5mg/kg，15min)和thiorphan(10mg/kg，10min)。
在增加激动剂的浓度前的30min和120min分别静脉注射和口服拮抗剂或空载体。在此类研究中所用的激动剂为ASMSP(Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-SP(6-11))and BANK(β-ala-8 NKA4-10).
通过静脉给药，ASMSP选择性作用于NK1受体，而BANK则选择性作用于NK2受体。最大回应定义为零导率(GL，1/Rp)。计算EC50值(导致GL降低到基线50％时激动剂的剂量)，并转变成负对数(-logEC50)。在有(P)和无(A)拮抗剂存在时测得的EC50值用以计算剂量比(P/A)，该比值是活性的一种表示。数据都用均数(X)±SEM表示，并利用ANVOA/Tukey-Kramer和Student′s t-test确定其显著性差异，当p＜0.05时，认为有显著性差异。
在前述的试验中，本发明化合物具有显著的活性并被认为可用于治疗那些与NK1和/或NK2受体有关的疾病，如哮喘及相关疾病。以上述方法测试而得的本发明代表性化合物的测试结果在表I中给出。
表I兔肺动脉实施例NK1pKb(Test C)NK2pKb(Test D)1 9.5 7.318 9.6 7.3临床研究确定一种本发明化合物活性的临床研究可通过标准方法进行。例如，一种化合物防止或治疗哮喘或哮喘样疾病的能力可以在吸入冷空气或过敏原后通过标准的肺动脉测定方法，如FEV1(一秒钟强制呼气体积)和FVC(强制肺活量)，标准的数据统计方法确定。
应指出，在上面所述试验中一种化合物活性的含义并不局限于哮喘，而是这些试验证明该化合物对SP和NKA都有广泛的拮抗作用。SP与NKA与多种疾病有关，这些疾病包括类风湿性关节炎，阿尔茨海默病，癌症，精神分裂症，水肿，过敏性鼻炎，炎症，疼痛，胃肠蠕动加快，焦虑症，呕吐，亨廷顿病及多种精神性疾病，如抑郁症，高血压，偏头痛，尿频和荨麻疹等。
因此本发明的一个特点是将一种式I化合物或其药物学上可用盐用于治疗人类或其它哺乳动物的疾病，在这些疾病中，SP或NKA参与了发病，需要拮抗其作用。
哮喘的特征是有慢性炎症和呼吸道高反应性。NK1受体被认为可调节呼吸道的炎症和粘液分泌过多。NK2受体与支气管平滑肌张力的调控有关。因此能够作用于NK1和NK2受体拮抗SP和NKA作用的制剂可以减轻哮喘的症状-慢性炎症和呼吸道的高反应性。有学者建议，同时具有NK1和NK2受体的拮抗作用的拮抗剂在治疗学上比单一多体选择性拮抗剂更有效。C.M.Maggi＂Tachykinin Receptors and AirwayPathophysiology＂EUR.Respir.J.，1993，6，735-742 at 739.而且也有人建议，抗支气管收缩的协同作用可能是由于NK1拮抗剂和NK2拮抗剂同时使用引起的。D.M.Foulon，等＂NK1and NK2ReceptorsMediated Tachykinin and Resiniferatoxin-indueed Bronchospasm in Guinea Pigs＂AmericanReview of Respiratory Disease，1993，48，915-921.(原文P20)。因此本发明的另一特征是一种式(I)化合物或其药物学上的可受盐用于治疗人类及哺乳动物的哮喘。物质P拮抗剂可能用于治疗抑郁症。因此本发明的另外一个特征是一种式(I)化合物及其药学上的可受盐在治疗人类或其它哺乳动物抑郁症时的应用。
因为治疗范围与SP和NKA的作用有关，故能阻断其作用的化合物可用作进一步评价速激肽家族中其它神经递质生物学作用的工具。所以本发明的另一特征是将一种式(I)化合物或其盐用作药理学标准以发展标准化新的疾病模型，或用于开发新的治疗与SP或NKA有关疾病的药物，或用于其诊断试验。
实施例在此用下列非限制性实施例来说明本发明，除非另有说明，其中(i)温度给出摄氏温度(℃)，若无其它说明，操作是在室温或环境温度下进行，即在18-25℃下进行；(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥，蒸溶剂是用旋转蒸发仪，在减压(600-4000帕斯卡，4.5-30mmHg)下进行，浴温低于60℃；(iii)色谱指硅胶柱闪式色谱，薄层色谱(TLC)是在薄硅胶板上进行的；(iv)一般地，反应过程用TLC追踪，给出的反应时间仅作为说明；(v)熔点未校正并且(dec)表明分解；(vi)最终产物有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱；(vii)给出NMR数据时，对于主要鉴定的质子以δ值的形式给出，相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百分之几，用氘代的氯仿(CDCl3)作溶剂在300MHz下测定，信号形状用常规的缩写；对于AB光谱给出直接得到的位移；偶合常数(J)以Hz给出；在描述时Ar代表芳香质子；(viii)减压以绝对压力用帕斯卡(Pa)给出；升压以表压用巴给出；(ix)溶剂比例以体积比给出体积(v/v)术语；以及(x)质谱(MS)的测定采用具有大气压力化学电离(APCI)的自动体系。一般地，只给出得到母离子峰的光谱。分子中最低质量的主要离子给出同位素分裂导致的多重质谱峰(例如当氯存在时)。
术语和缩写溶剂混合物组成的体积百分数或体积比给出。当NMR谱复杂时，只给出鉴定信号。atm；大气压，Boc；叔丁氧基羰基，Cbz；苄基氧基羰基，DCM；二氯甲烷，DIPEA；二异丙基乙胺，DMF；N，N-二甲基甲酰胺，DMSO；二甲亚砜，Et2O；乙醚，EtOAc；乙酸乙酯，h；小时，HPLC；高压液相色谱，min；分钟，NMR；核磁共振，psi；每平方英寸镑数，TFA；三氟乙酸，THF；四氢呋喃。
标准还原胺化作用是指在典型压力下，胺(1-1.2当量)、醛(1-1.2当量)和乙酸(2当量)的溶液在加入NaBH3CN(1.7当量)之前在甲醇中搅拌5-60min。1-16h之后，任选地浓缩反应，溶于DCM中，并用饱和的碳酸氢钠洗涤，然后用色谱纯化。
标准Swern氧化条件为按照Mancuso，AJ；Huang，SL；Swern，D；J.Org.Chem；1978，2840把醇氧化为相应的醛。
标准的酰基氯制备是按典型方法进行的，其中萘甲酸或取代的萘甲酸的DCM溶液与1-1.2当量的乙二酰及催化量的DMF搅拌1-12h，减压浓缩，未经纯化用之。
标准的酰化作用是在按典型的方法进行的，其中酰基氯(1-1.2当量)加入到搅拌着的胺(1-1.2当量)和三乙胺(2当量)的DCM溶液中。1-16h后反应液任意浓缩，溶于DCM中，并用饱和的碳酸氢钠洗涤，然后用色谱纯化。
应当指出，最终化合物转化为柠檬酸盐的方法为游离碱与甲醇中的柠檬酸(1.0当量)合并，减压浓缩并真空干燥(25-70℃)。当化合物从Et2O中过滤分离出来时，该化合物的柠檬酸盐在Et2O中搅拌12-18h，过滤，用Et2O洗涤，并在25-70℃下真空干燥。
应当指出，最终化合物转化为盐酸盐的方法为将盐酸的Et2O溶液边搅拌边加到纯化的游离碱的DCM或甲醇溶液中。过滤收集沉淀并真空干燥。具有2-取代的萘甲酰胺的每一化合物以构象异构体(atropisomers)混合物形式存在；这被认为是由于酰胺键和/或芳基的慢转动。这些化合物在HPLC色谱和高度复杂的NMR谱中有多重峰。在某些情况下，构象异构体混合物的单一组分可用反相HPLC法纯化并可单独评价其性质。实验例1N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[(S)-2-甲基亚磺酰基苯基]-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
搅拌2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸(0.065g)，草酰氯(0.039g)和DMF(约5μl)的溶液1.5h，然后浓缩得白色残余物2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰氯，该酰氯直接用于后面反应。2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰氯(0.065g)与N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[(S)-2-甲基亚磺酰基苯基]-1-哌啶基]丁基]-N-甲基胺(0.136g)在常规酰化条件下反应生成产物，将产物游离碱(0.170g)转化成柠檬酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.71-8.63(m，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.85-7.33(m，8.68，1H)，7.11-6.85(m，0.6H)，6.31-6.28(m，0.471H)，4.57-0.96(m，22H)；MS m/z 662(M+H).所需要的2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸按下面方法制备。(a)3-羟基-4-碘-2-萘甲酸搅拌NaOH(2.12g)和甲醇(100ml)的混合物直到溶液均相。加入碘化钠(3.98g)和3-羟基-2-萘甲酸(5.00g)并搅拌30min。冷却所得悬浮液至0℃，滴加5.25％(w/v)的次氯酸钠水溶液并继续搅拌1h。加入饱和硫代硫酸钠(25ml)，5分钟后用6N HCl酸化到pH 2得黄色沉淀，过滤所得沉淀，用水(50ml)洗。将沉淀物移至一个圆底烧瓶中，用甲醇(70ml)和甲苯(100ml)溶解，浓缩，再溶于甲醇(70ml)中，浓缩，再重新溶于甲醇(70ml)和甲苯(100ml)中，浓缩得一黄色固体状产物(6.26g)。MS m/z 313(M-1)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.41(宽峰，1H)，8.63(s，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.70(m，1H)，7.42(m，1H).(b)3-甲氧基-4-碘-2-萘甲酸甲酯加热3-羟基-4-碘-2-萘甲酸(8.0g)，硫酸二甲酯(8.03g)，粉状碳酸钾(8.80g)和无水丙酮(150ml)的溶液回流18h。冷却至室温，加入三乙胺(15ml)并继续搅拌30min。所得反应液经Celite滤膜过滤并用无水丙酮(50ml)洗。滤液浓缩得一黄色油状物，将油状物用乙酸乙酯稀释依次用1N HCl(100ml)饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，盐水(100ml)洗涤。有机相经干燥(碳酸钠)，过滤，浓缩和色谱纯化(0-10％的乙酸乙酯/己烷洗脱)得黄色油状产物(5.53g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.47(s，1H)，8.09(m，2H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H).(c)1-碘-2-甲氧基-3-氰基萘按Wood，JL；Khatri，NA；Weinreb，SM；Tetrahedron Lett.51，4907(1979)的方法，将3-甲氧基-4-碘-2-萘甲酸甲酯(5.0g)悬浮于二甲苯中(100ml)并冷却到0℃，加入氨化二甲基铝溶液(约37mmol)并加热回流2.5h。将反应液冷至0℃，用1N HCl酸化到pH 2，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并乙酸乙酯萃取液，并用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并经色谱纯化(先用1∶1的EtOAc∶DCM洗脱，再用10-20％的EtOAc/DCM洗脱)得白色固体产物(3.29g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.69(s，1H)，8.24-8.04(m，2H)，7.91-7.81(m，1H)，7.76-7.65(m，1H)，3.99(s，3H)；MS m/z 311(M+H).(d)2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸甲酯向1-碘-2-甲氧基-3-氰基萘(0.250g)，Pd(Oac)2(0.018g)，三乙胺(0.081g)和甲醇(20ml)的悬浮液中通一氧化碳25min，然后在一氧化碳气氛(1 atm)下70℃搅拌18h。溶液冷却后过滤，用甲醇(20ml)和DCM(20ml)漂洗，浓缩，预先吸附到硅胶(1g)上并进行色谱纯化(用0-10％的EtOAc己烷溶液洗脱)得白色固体产物(0.113g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.78(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.70-7.63(m，1H)，4.02-4.01(m，6H)；IR(cm-1)2228，1724，1296，1236，1208，1017.(e)2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸在室温下，搅拌2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸甲酯，LiOH·H2O(0.0196g)，THF(3ml)，水(1ml)和甲醇(1ml)的溶液过夜。所得溶液用饱和的碳酸钠溶液稀释，用乙醚萃取。水相用1N HCl酸化到pH 2并用乙醚萃取。有机相用水(30ml)和盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ 14.06(宽峰，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.69-7.63(m，1H)，4.02(s，3H)；MS m/z226(M-1).
所需要的N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基胺按下面方法制备。(f)N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-N-Boc-胺将(S)-N-〔2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-N-Boc-胺(Miller，SC；WO 9505377)(512.7g，149.3mmol)，4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-哌啶(Shenvi，AB；Jacobs，RT；Miller，SC；Ohnmacht，CJ，Jr.；Veale，CA.，WO 9516682)(36.7g，164.3mmol)，和冰醋酸(9.9g，165.0mmol)溶于甲醇(1000ml)中，搅拌所得溶液15min。在30分钟以上分批加入氰基硼氢化钠(10.4g，165.5mmol)固体。搅拌反应3混合物20h，然后用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)处理。减压蒸出甲醇，残余物水溶液用DCM(4×400ml)萃取。有机层用盐水(300ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残余物经色谱纯化(0-6％的甲醇DCM溶液洗脱)得一白色泡沫物(77.2g，93％)。MS553(M+H)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H，t-C4H9)；1.61-2.04(m，9H，CH)；2.14-2.23(m，2H，CH)；2.62-2.79(m，6H，NCH3，SOCH3)；2.91-3.00(m，3H，CH)；3.27-3.54(m，2H，CH)；7.00-7.09(m，1H，芳香族)；7.21-7.53(m，5H，芳香族)；7.95-8.04(m，1H，芳香族).(g)N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基胺将N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基胺-N-Boc-胺(77.0g，139.0mmol)溶于DCM(1200ml)中。在15min以上且搅拌下滴加三氟乙酸(160.0g，1.40mmol)。加完后搅拌4h，再加入三氟乙酸(80.0g，0.70mmol)并继续搅拌1.5h。该反应混合物用碳酸钠水溶液(225g，1500ml水)，水(2×500ml)洗涤，干燥(NgSO4)，过滤并浓缩得黄色胶状粗产品。粗产品经色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)得淡黄色泡沫物(61.8g，98％)。MS453(M+H)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-2.09(m，7H，CH)；2.27-2.35(m，2H，CH)；2.46(s，3H，NCH3)；2.68(s，3H，SOCH3)；2.74-3.05(m，7H，CH)；3.39-3.78(bs，1H，NH)；7.07-7.10(m，1H，芳香族)；7.23-7.50(m，5H，芳香族)；7.95-7.99(m，1H，芳香族).实施例2N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[(S)-2-甲基亚磺酰基苯基]-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-2，3-二甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准的酰化条件下N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[(S)-2-甲基亚磺酰基苯基]-1-哌啶基]丁基]-N-甲胺和2，3-二甲氧基-1-萘甲酰氯反应，将产物转变成其柠檬酸盐。MS m/z667(M+H)，元素分析C36H40N2O4S·1.2H2O；计算值C，57.23；H，5.76；N，3.14；实测值C，57.22；H，5.76；N，3.18。
所需要的羧酸按下列方法制备(a)2，3-二羟基-1-萘甲醛在0℃下，向2，3-二羟基萘(6.0g，37.4mmol)和氰化锌(6.6g，56.1mmol)的无水乙醚(28ml)混合物中通HCl气20min，生成一不溶性的黄色油状物。在0℃下继续搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。分出黄棕红油状物并用乙醚洗涤。加入水(120ml)并在60℃加热10min。过滤生成的黄色固体并用水洗得到标题化合物(5.48g，含20％的原料)。MS m/z 187(M-H)。(b)2，3-二甲氧基-1-萘甲醛59℃下，加热2，3-二羟基-1-萘甲醛(4.87g，25.8mmol)和碳酸钾(14.2g，102.9mmol)，CH3I(16ml，258mmol)在丙酮(180ml)中的混合物29h。蒸去溶剂并用EtOAc稀释残余混合物。有机相经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并经色谱纯化得白色固体状产物(3.7g，66％)。
1H NMR(CDCl3)δ 10.82(s，1H)，9.10(d，1H)，7.71(d，1H)，7.51(m，2H)，7.43(s，1H)，4.06(s，3H)，4.03(s，3H).MSm/z 217(M+H).(C)2，3-二甲氧基-1-萘甲酸向2，3-二甲氧基-1-萘甲醛(3.7g，17.1mmol)的丙酮溶液中加入碳酸钠(1.81g，17.1mmol)的水(9ml)溶液。分批加入高锰酸钾(2.7g，17.1mmol)并在室温下搅拌3h，由过滤，浓缩滤液并用EtOAc萃取，水层用1N HCl酸化到pH1，然后用EtOAc萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到黄色固体状产物(2.41g，61％)。
1H NMR(DMSO)δ 13.46(s，1H)，7.86(d，1H)，7.63(d，1H)，7.51(s，1H)，7.42(m，2H)，3.96(s，3H)，3.83(s，3H).MS m/z 231(M-H).实施例3N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基〕-1-哌啶基苯基〕丁基〕-N-甲基-2-乙氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐水合物搅拌下，向2-乙氧基-1-萘甲酸(106.5mg，0.492mmol)的无水DCM(2ml)中加入草酰氯(75.7mg，0.595mmol)和DMF(5ul)室温下搅拌3h后减压蒸去DCM得2-乙氧基-1-萘甲酰氯。在标准的酰化条件下(但加入顺序相反)2-乙氧基-1-萘甲酰氯与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(203mg，0.448mmol)反应，将产物转变成柠檬酸盐并从乙醚中过滤分离得到白色粉末状标题化合物(301.3mg)C36H40Cl2N2O3S·C6H8O7·H2O；计算值C，58.53；H，5.85；N，3.25；实测值C，58.70；H，5.65；N，3.17。实施例4N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
按实施例1中描述的方法，2-甲氧基-1-萘甲酸(0.071g)被转化成酰氯，2-甲氧基-1-萘甲酰氯。因标准的酰化条件下N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基胺(0.238g)与2-甲氧基-1-萘甲酰氯反应，并将产物的游离碱(0.149g)转变成柠檬酸盐MS m/z637(M+H)。实施例5N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-2-甲基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐按实施例1中描述的方法，将2-甲氧基-1-萘甲酸(0.100g)转化成酰氯，并在标准的酰化条件下与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.2435g)反应。将生成的产物游离碱转化成柠檬酸盐。MS m/z621(M+H)。实施例6N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-2-氯-1-萘甲酰胺柠檬酸盐在标准条件下，用2-氯-1-萘甲酸(Chatterjea，JN；et al.，J.Indian Chem.Soc，35，41，(1958)与草酰氯反应制备2-氯-1-萘甲酰氯，该酰氯(0.10g)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.219g)在标准酰化条件下反应，并将产品的游离碱(0.174g)转变成柠檬酸盐。MS m/z 641(M+H)。实施例7N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔4-甲氧基-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准的还原氨化反应条件下，N-〔2-(S)(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(0.939g)与4-〔4-甲氧基-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-哌啶(0.525g)反应，并将产物转变为柠檬酸盐。MSm/z 692(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.75-8.60(m)，8.20-6.70(m)，6.31(d)，4.54(t)，4.10-3.65(m)，3.60-3.00(m)，2.90-2.30(m)，2.20-1.60(m)；analysis for C37H39Cl2N3O4S·1.0citric acid·1.5 H2O·0.50 Et2Ocalculated；C，56.96；H，5.84；N，4.43；found；C，56.78；H，5.52；N，4.39.
所需要的〔4-甲氧基-(S)-2-甲基亚磺酸基苯基〕-哌啶按下述方法制备 (a)2-溴-5-甲氧基苯酚(2)在1h以上，向3-甲氧基苯酚(129.03g)和过氧化苯甲酰(1.00g)的500ml 1，1，1-三氯乙烷(TCE)溶液中缓慢加入溴(1.67.90g的150ml 1，1，1-TCE溶液)。在滴加过程中，用-GE日光灯(275瓦，120伏)照射反应瓶使反应液慢慢回流，生成的HBr用装有126.02gNaHCO3的800ml水溶液的烧杯吸收。溴加完后，向反应混合物中通氮气洗20min。用饱和NaHCO3水溶液萃取反应混合物直到水相萃取液呈中性。有机相用无水NO2SO4干燥，过滤并减压浓缩得微红色油状物。粗产物经真空蒸馏(150℃，150毫托)得161.78g粘状液体。
1H NMR(CDCl3)δ3.77(s，3)，5.57(s，1)，6.42(m，1)，6.60(d，1)，7.30(d，1).(b)2-溴-5-甲氧基-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基氧基)苯酚(3)在30min以上，搅拌下，向2-溴-5-甲氧基苯酚(161.78g)和1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷(180.03g)的1L DMF溶液中，分四次慢慢(每次50g)加入200g二甲基硫代氨基甲酰氯。加完后在氮气氛下搅拌反应混合物过夜(18h)，然后在快速搅拌下将反应混合物倒入4升蒸馏水中。沉出的产物经过滤收集，水洗，粗产物在空气中干燥4h并用甲醇重结晶得白色晶体(139.19g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.38(s，3)，3.47(s，3)，3.79(s，3)，6.71(m，2)，7.45(m，1)；MSm/z 290(M+H).(c)4-溴-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫代)甲氧基苯(4)2-溴-5-甲氧基-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基氧基)苯酚(139.19g)和N，N-二乙基苯胺(350ml)的溶液先脱水(4循环)，然后在氮气氛下加热回流3.5h。浓缩(短程蒸馏)所得棕色溶液至约100ml，在快速搅拌下将残余物倒入500ml冰冷却的6N HCl中。冷却混合物至室温，加入100ml Et2O，过滤收集形成的深色沉淀。该褐色沉淀物(粗产品)通过短时空气干燥并搁置一边。滤液用Et2O萃取，合并Et2O萃取液，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得棕色固体(附加粗产品)。粗产品用甲醇重结晶得米色结晶(82.04g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.05(br s，3)，3.12(br s，3)，3.79(s，3)，6.82(dd，1)，7.19(d，1)，7.55(d，1)；MS290(M+H).(d)4-溴-3-(甲基硫代)-甲氧基苯(5)。
在搅拌下，向KOH(120.01g)的500ml甲醇溶液中加入82.04g 4-溴-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫代)甲氧基苯，所得混合物在氮气氛下加热回流2h，然后冷至0℃，并用400ml 6N的HCl中和。冷却所得混合物至0℃，用DCM萃取，合并有机相，用NO2SO4干燥，过滤并减压浓缩得淡棕色液体，将该液体溶于600ml无水DMF并用80.90g无水K2CO3处理。搅拌所得混合物20min，然后在15min以上慢慢加入68.40g碘甲烷，所得混合物在室温、氮气氛下搅拌过夜(18h)，然后将反应混合物倒入2.8L蒸馏水中，用Et2O萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得淡黄色液体(65.03g)。1H NMR(CDCl3)δ 2.45(s，3)，3.80(s，3)，6.55(dd，1)，6.66(d，1)，7.39(d，1).(e)4-羟基-4-(4-甲氧基-2-甲基硫代苯基)-N-Cbz-哌啶(7)。
在高真空下，100℃，加热七水氯化铈(III)2天，然后在140℃下加热2天。将该原料转移至带有机械搅拌的干燥烧瓶中，并在-78℃搅拌下悬浮于700ml无水THF中。将4-溴-2-(甲基硫代)甲氧基苯的500ml无水THF溶液冷至-78℃，并在1小时以上滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液111.5ml)，在滴加过程中维持反应瓶温度在-70℃以下。在-78℃下搅拌该混合物1.5h，并在-78℃搅拌下通过-粗孔保温导管导入装有CeCl3悬浮液的烧瓶中。在-78℃下搅拌所得桃红色悬浮液1.5h，然后在30min以上通过导管加入1-苄基氧基羰基-4-哌啶酮(65.10g的200ml无水DMF溶液)，加完后将反应混合物温热至室温并搅拌过夜(18h)。向反应混合物中加入500ml饱和的NH4Cl溶液中止反应并搅拌30min。滗出有机层，减压浓缩并放置一边。向剩余灰色悬浮溶液中加入1L DCM并搅拌，经Celite滤膜过滤并用DCM洗涤Celite滤饼。合并所有有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得粘油状物，该油状物经硅胶色谱纯化(1∶1的EtOAc∶己烷)得85.00g油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.99(m，2)，2.12(m，2)，2.52(s，3)，3.39(m，2)，3.81(s，3)，4.10(m，3)，5.15(s，2)，6.71(dd，1)，6.95(d，1)，7.24(d，1)，7.37(m，5)；MS387(M+H).(f)4-(4-甲氧基-2-甲基硫代苯基)-N-Cbz-哌啶(8)在冰冷却和快速搅拌下，向4-羟基-4-(4-甲氧基-2-(甲基硫代)苯基)-N-Cbz-哌啶(50.09g)的三乙基硅烷(29.12g)的浆状混合物中慢慢加入三氟乙酸(29.60g)。加完后温热反应混合物至室温并搅拌过夜(18h)。然后将该混合物倒入300ml饱和碳酸氢钠溶液中并用DCM萃取。合并萃取液，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得一油状物。该产物经硅胶色谱纯化(40∶1到20∶1的DCM∶EtOAc梯度洗脱)得42.50g油状产物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.57(m，2)，1.83(d，2)，2.46(s，3)，2.91(m，2)，3.06(tt，1)，3.80(s，3)，4.33(m，2)，5.14(s，2)，6.68(dd，1)，6.76(d，1)，7.04(d，1)，7.36(m，5)；MSm/z 394(M+Na).(g)4-(4-甲氧基-2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)-N-Cbz-哌啶(9)。
在-500ml烧瓶中加入11.56g D-酒石酸二乙酯，140ml无水DCM，7.96g异丙氧基钛(IV)和0.50g水。搅拌该淡黄色溶液30min，然后用10.78g 4-(4-甲氧基-2-甲基硫代苯基)-N-Cbz-哌啶的40ml DCM溶液处理。将反应混合物浸入到-30℃的水/乙二醇浴中，搅拌30min(浴温-36℃)后慢慢加入5.6ml 6M的叔-丁基过氧化氢的壬烷溶液，并在氮气氛下搅拌6天(浴温-38℃)。加入50ml水中止反应并剧烈搅拌1h温至室温。然后加入100ml 2.5M NaOH，继续搅拌20min，经Celite滤膜过滤并分离，滤饼用DCM洗两次，每次的DCM都用于萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得淡黄色油状物经硅胶色谱纯化(4∶1，EtOAc∶DCM)得产物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.62(m，2)，1.79(m，2)，2.86(m，3)，2.87(s，3)，4.34(m，2)，5.16(s，2)，7.00(dd，1)，7.18(d，1)，7.36(m，5)，7.52(d，1)；MSm/z 410(m+Na).(h)4-(4-甲氧基-2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(10)将KOH(1.50g)溶于20ml 1∶1 EtOH∶水中，加入1.23g 4-(4-甲氧基-2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)-N-Cbz-哌啶。所得混合物在氮气氛下加热回流18h，减压浓缩，残余物溶于10ml水中并用CHCl3萃取。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物经硅胶色谱纯化(19∶1，DCM∶MeOH含0.5％氨水)得0.38g白色固体。
1HNMR(CDCl3)δ 1.69(m，2)，1.82(m，2)，2.38(m，1)，2.70(s，3)，2.75(m，2)，3.22(m，2)，3.88(s，3)，7.01(dd，1)，7.28(d，1)，7.51(d，1)；MS254(M+H).(I)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺在Schotten Baumann反应条件下，N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕胺(Miller，SC；WO 95/2577)与3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸反应，得N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺[1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.70-9.64(m)，8.67-8.57(m)，8.07-7.97(m)，7.80(s)，7.72-7.55(m)，7.52-7.48(m)，7.40-7.33(m)，7.12-7.10(d)，7.04-7.02(d)，6.87-6.83(m)，6.37-6.29(d)，4.53-4.44(t)，4.11-4.00(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.91-3.73(m)，3.71(s)，3.45-3.38(m)，3.33(s)，3.14(s)，2.97-2.95(d)，2.63(s)，2.60(s)；MS APCI，m/z＝455(M+)].该醇在标准的Swern条件下被草酰氯和DMSO氧化得目的产物醛N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。.实施例8N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-2-乙氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
将2-乙氧基-3-氰基-1-萘甲酸(0.106g)、乙二酰氯(0.067g)及DMF(约5μl)的溶液搅拌1.5h，然后浓缩得到白色残余物2-乙氧基-3-氰基-1-萘甲酰氯，并可直接应用。在标准酰化作用条件下，2-乙氧基-3-氰基-1-萘甲酰氯(0.114g)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.220g)反应得到游离碱(0.264g)，然后转化为柠檬酸盐。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.70-8.62(m)，8.08-6.25(m)，4.64-4.56(m)，4.23-3.91(m)，3.17-1.79(m)，1.37-1.32(t，-CH3)，1.24-1.17(t，-CH3)；MS APCI，m/z＝676(M+).
所需要的2-乙氧基-3-氰基-1-萘甲酸按如下方法制备。(a)3-乙氧基-4-碘-2-萘甲酸乙酯。
将3-羟基-4-碘-2-萘甲酸(2.0g)、硫酸二乙酯(2.94g)、粉末状碳酸钾(3.52g)及无水丙酮(150ml)的溶液回流加热18h。将溶液冷至室温，加入三乙胺(5ml)，并继续搅拌30min。溶液用Celite滤膜过渡，并用无水丙酮(50ml)洗涤。浓缩滤液得到黄色油状物，用EtOAc稀释，依次用1N HCl(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)及盐水(100ml)洗涤。干燥有机相(硫酸钠)，过滤，浓缩，经色谱(0-10％EtOAc的己烷溶液)纯化得到黄色油状产物(2.29g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.43(s，1H)，8.09(m，2H)，7.75(m，1H)，7.62(m，1H)，4.35(m)，4.04(q)，1.39(m)；MS APCI，m/z＝393(M+Na).(b)1-碘-2-乙氧基-3-氰基萘根据Wood，JL；Khatri，NA；Weinreb，SM；Tetrahedron Lext；51，4907(1979)的步骤，将3-乙氧基-4-碘-2-萘甲酸乙酯(2.29g)浮在二甲苯(100ml)中，冷至0℃，加入氨化二乙基铝(约15.4mmol)溶液，并回流加热2.5h。然后将溶液冷至0℃并加入1N HCl酸化至pH2，用EtOAc萃取(3×100ml)。合并的EtOAc萃取液用饱和的碳酸氢钠水溶液(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过渡，浓缩，经色谱(1∶1 EtOAc∶DCM，然后用10-20％EtOAc的DCM溶液)纯化得到白色固体产物(0.778g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.68(s，1H)，8.25(d，1H)，8.13(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.70(dd，1H)，4.21(q，2H)，1.50(t，3H).(c)2-乙氧基-3-氰基-1-萘甲酸甲酯。
向1-碘-2-乙氧基-3-氰基萘(0.650g)、Pd(OAc)2(0.045g)、三乙胺(0.305g)及甲醇(30ml)的悬浮液中鼓泡通入一氧化碳25min，然后于70℃并在一氧化碳气氛下(1atm)搅拌18h。过滤冷却的溶液，用甲醇(20ml)和DCM(20ml)冲洗，浓缩，在硅胶(3g)上预吸附并经色谱(0-10％EtOAc己烷溶液)纯化得到白色固体产物(0.252g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.78(s，1H)，8.11(d，1H)，7.77(m，2H)，7.66(m，1H)，4.23(q，2H)，4.01(s，3H)，1.37(t，3H).(d)2-乙氧基-3-氰基-1-萘甲酸。
将2-乙氧基-3-氰基-1-萘甲酸甲酯(0.252g)及LiOH(0.024g)，THF(5ml)，水(2ml)和甲醇(2ml)的溶液于室温下搅拌过夜。溶液用饱和的碳酸氢钠稀释并用Et2O萃取。水层用1N HCl酸化至pH 2，并用Et2O萃取。有机层用水(30ml)和盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩得白色固体(0.141g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 14.00(b，1H)，8.72(s，1H)，8.09(d，1H)，7.81(m，2H)，7.64(m，1H)，4.25(q，2H)，1.32(t，3H).实施例9N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔2-甲基磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
按照标准还原胺化作用方法，4-(2-甲基磺酰基苯基)哌啶(Shenvi，AB；Jacobs，RJ；Miller，SC；Chnmacht，CA，Veale，CA.WO 9516682)与N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺反应，得到游离碱，并转化为标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.74-8.64(m)，8.08-7.98(m)，7.94-7.90(m)，7.81-7.70(m)，7.67-7.48(m)，7.39-7.34(t)，7.10-7.05(m)，6.90-6.83(m)，6.31-6.28(d)，4.59-4.51(t)，4.04(s)，4.01(s)，3.95(s)，3.96(s)，3.89-3.65(m)，3.27(s)，3.23-3.08(m)，2.72-2.57(m)，2.44-2.07(m)，1.88-1.61(m)，0.84-0.81(m)；MS APCI，m/z＝678(M+).实施例10N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-乙基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
按照标准酰化作用方法，N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-乙胺与3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰氯反应，得到标题化合物，并转化为盐酸盐；mp 160-180℃(dec)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.7(br.，1H)，8.67(m，1H)，8.05(m，1H)，7.8-6.4(m，9H)，3.4(s，3H)，2.6(s，3H)，2.0(m，6H)，1(m，3H)；MS APCI，m/z＝676(M+).
所需要的N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-乙胺按如下方法制备。在典型条件下，N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕胺(Miller，SC；WO 9512577)在DCM中用乙酰氯乙酰化。用氢化铝锂将乙酰胺还原为N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-乙胺。.用碳酸二(叔丁基)酯将胺转化为N-Boc保护的加合物。，在标准Swern条件下，用乙二酰氯与DMSO将醇氧化为醛[1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 9.7(s，1H)，7.4(d，1H，J＝10Hz)，7.2-7.0(m，2H)，3.6-2.9(m，6H)，1.0(br.，3H)；MSAPCI，m/z＝242(M-C5H9O2)].该醛在标准还原烷基化条件下与4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-哌啶(Shenvi，AB；Jacobs，RT；Miller，SC；Ohnmacht，CJ，Jr.；Veale，CA.WO 9516682)反应得到N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-乙基-N-叔丁基氨基甲酸酯.该物质在标准条件下用三氟乙脱去Boc保护基转化为所需要的胺N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-乙胺[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.6(br.，1H)，8.3(br.，1H)，7.95(d，1H，J＝10Hz)，7.5(d，1H，J＝10Hz)，7.4(d，1H，J＝10Hz)，7.3(d，1H，J＝5Hz)，7.05(d，d，1H，J＝10，5Hz)，3.85(m，1H)，3.4(m，3H)，3.2(m，3H)，2.9(s，3H)，2.2(m，4H)，14(t，3H，J＝10Hz)；MS APCI，m/z＝567(M+)]；该物质末经纯化用之。实施例11N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲胺(Miller，SC；WO 9512577)的DCM溶液与10％的碳酸氢钠水溶液混合。混合物冷至0℃并在30min以上滴加3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰氯的DCM溶液。室温下搅拌过夜后，浓缩有机相并经柱色谱纯化得到N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)d 9.70-9.64(m)，8.67-8.57(m)，8.07-7.97(m)，7.80(s)，7.72-7.55(m)，7.52-7.48(m)，7.40-7.33(m)，7.12-7.10(d)，7.04-7.02(d)，6.87-6.83(m)，6.37-6.29(d)，4.53-4.44(t)，4.11-4.00(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.91.3.73(m)，3.71(s)，3.45-3.38(m)，3.33(s)，3.14(s)，2.97-2.95(d)，2.63(s)，2.60(s)；MS APCl，m/z＝455(M+).实施例12N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
在标准Swern条件下，用乙二酰氯和DMSO将实施例11的产物氧化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70-9.64(m)，8.67-8.57(m)，8.07-7.97(m)，7.80(s)，7.72-7.55(m)，7.52-7.48(m)，7.40-7.33(m)，7.12-7.10(d)，7.04-7.02(d)，6.87-6.83(m)，6.37-6.29(d)，4.53-4.44(t)，4.11-4.00(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.91-3.73(m)，3.71(s)，3.45-3.38(m)，3.33(s)，3.14(s)，2.97-2.95(d)，2.63(s)，2.60(s)；MS APCI，m/z＝455(M+).实施例13N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4，4-(二甲氧基)丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
按照Lorette et al.，J.Org.Chem.，1960，25，521的方法，实施例12的产物(300mg)与2，2，-二甲氧基丙烷(0.16ml)和4-甲苯磺酸(6mg)在DCM(5ml)中反应，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6δ8.64-8.62(m)，8.08-7.98(m)，7.75-7.58(m)，7.39-7.37(m)，7.13-7.06(m)，6.96-6.92(d)，6.88-6.84(m)，6.35-6.32(d)，4.50-4.42(t)，4.14-4.11(m)，3.94(s)，3.92-3.75(m)，3.69(s)，3.45-3.39(m)，3.23(s)，3.16(s)，3.05-3.00(m)，2.93-2.85(m)，2.60(s)，2.04-1.92(m)；MSAPCI，m/z＝471(M-OCH3).实施例14N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
实施例11的产物(130mg)与60％氢化钠的分散体和碘甲烷(0.019ml)在DMF(2ml)中反应得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.64-8.62(m)，8.08-7.97(m)，7.73-7.68(m)，7.65-7.33(m)，7.07-7.04(m)，6.93-6.90(d)，6.83-6.80(m)，6.33-6.30(d)，4.54-4.46(t)，4.08-4.01(m)，3.94(s)，3.79-3.76(m)，3.68(s)，3.44-3.23(m)，3.19(s)，3.16-2.89(m)，2.60(s)，2.02-1.82(m)，1.36-0.83(m)；MS APCI，m/z＝471(M+).实施例15N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲苯-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准酰化作用条件下，3-氰基-2-甲基-1-萘甲酰氯(0.109g)(在标准条件下由3-氰基-2-甲基-1-萘甲酸和乙二酰氯制得)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.200g)反应，并转化为柠檬酸盐淡黄色粉末状标题化合物(0.138g)。
MS APCI，m/z＝646(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23-8.17(m)，8.01-7.96(m)，7.84-7.80(m)，7.62-7.29(m)，7.10(d)，6.96(d)，6.79(d)，6.50(d)，4.60-4.52(m)，4.19-4.11(m)，3.85-3.79(m)，3.56-3.50(m)，3.34-3.15(m)，3.04-2.88(m)，2.74-2.53(m)，2.32-1.60(m)；analysis calculated forC36H37Cl2N3O2S，1 C6H8O7，1.3H2O，C 58.51，H 5.56，N 4.87，found C 58.50，H 5.46，N 4.82.
所需要的3-氰基-2-甲基-1-萘甲酸按如下方法制备。(a)3-氰基-2-羟基-1-萘甲酸甲酯。
在用以烘干的250ml三颈瓶中装入金属镁(2.42g，99.5mmol)。冷至室温后，加入乙醚(80ml)，苯(30ml)及碘(12.62g，49.7mmol)。将反应混合物回流加热2h以及碘颜色分散。冷至室温后，用注射器将溶液转移至3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(10g，41.4mmol)的苯(30ml)的溶液中。用苯(15ml)洗涤烧瓶，在填加苯期间形成黄色沉淀。反应混合物再回流加热1h。加入1N HCl和EtOAc，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的Na2S2O4、NaCl、水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经色谱(DCM)纯化得到黄色固体产物(6.88g，73％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 12.82(s，1H)，8.81-8.78(d，1H)，8.32(s，1H)，7.83-7.82(d，1H)，7.70(t，1H)，7.50(t，1H)，4.16(s，3H).MS(APCI，negative ion mode)m/z 225.92(M-).(b)3-氰基-2-三氟甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酸甲酯。
0℃下向3-氰基-2-羟基-1-萘甲酸甲酯(6.24g，27.5mmol)在DCM(140ml)的溶液中，先加入三乙胺(4.21ml，30.2mmol)，再加入三氟甲烷磺酸酐(5.05ml，30.2mmol)。室温下将反应混合物搅拌30min。加入饱和的NaHCO3，用DCM萃取水层。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经色谱(用DCM洗脱)纯化得到黄色油状产物(9.6g，97％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s，1H)，8.29-8.04(d，1H)，7.01-7.98(d，1H)，7.84(m，2H)，4.10(s，3H).(c) 3-氰基-2-甲基-1-萘甲酸甲酯。
将3-氰基-2-三氟甲烷碘酰基氧基-1-萘甲酸甲酯(0.28g，0.779mmol)、K3PO4(0.33g，1.55mmol)、甲硼酸(0.096g，1.55mmol)及(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)CH2Cl2(64mg，0.078mmol)在THF(8ml)的溶液在66℃搅拌加热4.5h。加入饱和的NaHCO3水溶液，混合物用EtOAc萃取(3X)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经色谱(用5％，8％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到白色固体产物(0.139g，78％收率)。
1HNMR(CDCl3)δ 8.28(s，1H)，7.88(d，1H)，7.77(d，1H)，7.67(t，1H)，7.55(t，1H)，4.08(s，3H)，2.66(s，3H).MS m/z 226(M+).(d)3-氰基-2-甲基-1-萘甲酸。
将3-氰基-2-甲基-1-萘甲酸甲酯(0.139g)在THF(7.55ml)和水(3ml)中的溶液用NaOH溶液(1.3ml，1N)处理。加入甲醇(0.5ml)，混合物搅拌回流27小时。浓缩混合物并加水处理，用DCM萃取。用1N HCl酸化水层并用EtOAc萃取。萃取液经干燥、过滤，除去溶剂得到白色固体产物(0.1g，77％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，8.67(s，1H)，8.08(d，1H)，7.87-7.62(m，3H)，2.59(s，3H)；MS APCI(negativeion mode)m/z 210.实施例16N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-溴-2，4-二甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准酰化作用条件下，3-溴-2，4-二甲氧基-1-萘甲酰氯(0.212g)(在标准条件下由3-溴-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸和乙二酰氯制得)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.271g)反应，转化为柠檬酸盐，并经过滤从乙醚分离得到淡黄色粉末状标题化合物(0.433g)。MS APCI，m/z＝747(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.08-7.97(m)，7.57-7.20(m)，7.01-6.93(m)，6.60-6.56(m)，4.46-4.38(m)，4.04-3.57(m)，3.37-2.94(m)，2.74-2.60(m)，2.33-1.61(m)；analysis calculated for C36H39BrCl2N2O4S，1 C6H8O7，0.8H2O，C 52.93，H 5.14，N 2.94，实测值C 52.96，H 5.01，N 2.93.
所需要的3-溴-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸按如下方法制得。(a)3-溴-2，4-二羟基-1-萘甲酸乙酯。
向2，4-二羟基-1-萘甲酸乙酯(A.Bruggink and A.MckillopTetrahedren Vol.31，2607，1975)(0.1g，0.43mmol)的乙腈(2ml)的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(84mg，0.47mmol)。混合物在室温下搅拌30min。蒸除乙腈并加入CCl4。过滤和浓缩溶液。粗产物经色谱(用DCM洗脱)纯化得到白色固体产物(0.13g，93％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 13.61(s，1H)，8.79(d，1H)，8.24(d，1H)，7.58(t，1H)，7.41(t，1H)，6.61(s，1H)，4.60(q，2H)，1.55(t.3H).MSAPCI(模式)m/z 310.84.(b) 3-溴-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸乙酯。
向3-溴-2，4-二羟基-1-萘甲酸乙酯(5.8g，18.6mmol)的丙酮(93ml)的溶液中加入碳酸钾(6.43g，46.6mmol)和硫酸二甲酯(4.4ml，46.6mmol)。混合物加热回流过夜并蒸去溶剂。加入水和EtOAc，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经色谱(用3-5％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到淡黄色油状产物(6.23g，99％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.13(d，1H)，7.83(d，1H)，7.62-7.48(m，2H)，4.54(q，2H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，1.46(t.3H).(c)3-溴-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸。
用LiOH-水合物(0.16g)处理3-溴-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸乙酯在THF(6ml)和水(4ml)中的溶液。加入甲醇(0.5ml)，混合物搅拌回流40h。浓缩混合物，加水处理并用DCM萃取。用1N HCl酸化水层并用EtOAc萃取。萃取液经干燥、过滤，并除去溶剂得到白色固体产物(0.33g，59％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.73(s，1H)，8.09(d，1H)，7.82(d，1H)，7.71-7.56(m，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H).实施例17N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-乙基-4-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准酰化作用条件下，3-氰基-2-乙基-4-甲氧基-1-萘甲酰氯(0.15g)(在标准条件下由3-氰基-2-乙基-4-甲氧基-1-萘甲酸和乙二酰氯制得)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.23g)反应，转化为柠檬酸盐，并从乙醚中过滤中分离得到白色粉末状标题化合物(0.117g)。
MS APCI，m/z＝690(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.34-8.13(m)，8.00-7.30(m)，7.10-6.99(m)，6.81-6.51(m)，4.53-4.22(m)，4.70-2.56(m)，2.30-1.08(m)；分析计算值 C38H41Cl2N3O3S，1C6H8O7，1.6 H2O，C 57.97，H 5.77，N 4.61，实测值C57.98，H 5.62，N 4.46.
所需要的3-氰基-2-乙基-4-甲氧基-1-萘甲酸按如下方法制备。(a)3-氰基-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸乙酯。
向3-溴-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸乙酯(实施例16)(11.2g，33.0mmol)的DMF(88ml)的溶液中加入CuCN(3.00g，33.5mmol)和2滴吡啶。将反应混合物放入一预热的油浴(185℃)中加热6h。将热溶液倾倒到含130g冰的浓NH4OH(130ml)中。所得的悬浮液用DCM萃取，用1N HCl冰洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经色谱(用3-8％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到白色固体产物(3.81g，40％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.20(d，1H)，7.87(d，1H)，7.65(t，1H)，7.50(t，1H)，4.52(q，2H)，4.36(s，3H)，4.09(s，3H)，1.48(t.3H).(b) 3-氰基-2-羟基-4-甲氧基-1-萘甲酸乙酯。
按照实施例15步骤(a)所述方法，将3-氰基-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸乙酯(3.71g，13.0mmol)转化为黄色固体标题化合物(1.89g，54％收率)。
1H NMR(CDCl3) δ13.37(s，1H)，8.79(d，1H)，8.24(d，1H)，7.66(t，1H)，7.42(t，1H)，4.58(q，2H)，4.49(s，3H)，1.54(t，3H)；MS m/z 272.02(M+).(c)3-氰基-4-甲氧基-2-三氟甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酸乙酯。
按照实施例15步骤(b)所述方法，将3-氰基-2-羟基-4-甲氧基-1-萘甲酸乙酯(1.89g，6.97mmol)转化为黄色油状标题化合物(2.85g，定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.31(t，2H)，7.80(t，1H)，7.69(t，1H)，4.54(q，2H)，4.45(s，3H)，1.46(t，3H).(d) 3-氰基-4-甲氧基-2-乙烯基-1-萘甲酸乙酯。
向3-氰基-4-甲氧基-2-三氟甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酸乙酯(1.84g，4.56mmol)的21ml无水二噁烷的溶液中加入三丁基乙烯基锡(1.47ml，5.03mmol)、LiCl(0.58g，13.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.11g，0.09mmol)及几粒2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚的晶体。将所得悬浮液加热回流3h。混合物冷至室温，用饱和的KF溶液(30ml)处理并搅拌30min。用EtOAc稀释后，过滤混合物用水和饱和的NaCl洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经色谱(己烷，3％和4％EtOAc/己烷)纯化后得到白色固体产物(1.09g，85％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.24(d，2H)，7.86(d，1H)，7.63(m，2H)，7.01(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.70(d，1H)，4.48(q，2H)，4.28(s，3H)，1.41(t，3H).MS m/z 282.04(M+).(e) 3-氰基-2-乙基-4-甲氧基-1-萘甲酸乙酯。
向3-氰基-4-甲氧基-2-乙烯基-1-萘甲酸乙酯(1.09g，3.87mmol)的75ml乙醇的溶液中加入5％Pd/c(0.16g)。室温下将溶液在氢气50psi气氛下振摇2h。过滤溶液并用乙醇洗涤，蒸发得到黄色固体产物(1.09g，99％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.20(d，1H)，7.74(d，1H)，7.66(t，1H)，7.55(t，1H)，4.53(q，2H)，4.27(s，3H)，2.96(q，2H)，1.46(t，3H)，1.35(t，3H)；MS m/z 284.04(M+).(d)3-氰基-2-乙基-4-甲氧基-1-萘甲酸。
用LiOH-水合物(0.34g)处理3-氰基-2-乙基-4-甲氧基-1-萘甲酸乙酯(1.09g)在THF(13ml)和水(9ml)中的溶液。加入甲醇(0.5ml)，混合物搅拌回流22h。浓缩混合物，加水处理并用DCM萃取。用1N HCl酸化水层并用EtOAc萃取。萃取液经干燥过滤，并除去溶剂得到粗产物。粗产物经色谱(用1-5％MeOH在含1％HOAc的DCM的溶液洗脱)纯化得到黄色固体产物(0.14g，14％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.86(s，1H)，8.20(d，1H)，7.84(m，2H)，7.69(t，1H)，4.19(s，3H)，2.88(q，2H)，1.31(t，3H).MS APCI(负性模式)m/z 253.88.实施例18N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准酰化作用条件下，3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰氯(1.33g)(在标准条件下，由3-氰基-2-乙基-1-萘甲酸和乙二酰氯制备)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(2.29g)反应，并转化为柠檬酸盐得到淡黄色粉末状标题化合物(3.57g)。MS APCI，m/z＝660(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.31-8.19(m)，7.99-7.82(m)，7.57-7.31(m)，7.14-7.11(d)，7.00-6.98(m)，6.80(d)，6.53-6.50(m)，4.60(t)，4.38(t)，3.69-3.49(m)，3.32-2.55(m)，2.37-1.61(m)，1.39-1.10(m)；分析计算值 C37H39Cl2N3O2S，1 C6H8O7，1.35 H2O，C58.88，H 5.71，N 4.79，实测值C 58.86，H 5.57，N 4.70.
所需要的3-氰基-2-乙基-1-萘甲酸按如下方法制备。(a) 3-氰基-2-乙基-1-萘甲酸乙酯。
向3-氰基-2-乙烯基-1-萘甲酸甲酯(实施例24)(5.98g，25.2mmol)的500ml乙醇溶液里加入5％Pd/c(1.5g)。于室温下将溶液在氢气50psi气氛下振摇6h。过滤溶液并用乙醇洗涤。蒸发乙醇得到黄色固体产物(5.39g，89％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.28(s，1H)，7.89(d，1H)，7.76(d，1H)，7.67(t，1H)，7.55(t，1H)，4.07(s，3H)，2.96(q，2H)，1.37(t，3H)；MS m/z 239.98(M+H).3-氰基-2-乙基-1-萘甲酸甲酯的制备也可选择按照实施例15(b)所述的步骤，经3-氰基-2-三氟甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酸甲酯(实施例15(b)的反应，除了用三乙基甲硼烷代替甲硼酸之外。(b)3-氰基-2-乙基-1-萘甲酸于75℃将3-氰基-2-乙基-1-萘甲酸乙酯的10g三甲基甲硅基碘的溶液加热过夜。加入1N HCl，混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经干燥、过滤和浓缩。粗产物经色谱(5％MeOH/DCM含1％HOAc)纯化得到黄色固体产物(4.35g，95％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.03(s，1H)，8.69(s，1H)，8.17-8.09(dd，1H)，7.89-7.77(m，2H)，7.69(t，1H)，2.91(q，2H)，1.299(t，3H)；MS(APCI负性模式)m/z 223.90.实施例19N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原酰化作用条件下，N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-氧代丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺(0.301g)与4-(2-甲基磺酰基苯基)-1-哌啶(0.162g)反应，并转化为柠檬酸盐得到白色粉末状标题化合物(0.359g)。
MS APCI m/z＝577(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.25-8.19(m)，8.06(m)，7.84-7.82(m)，7.63-7.34(m)，7.13(d)，7.00-6.97(d)，6.81-6.80(d)，6.52-6.45(m)，4.61(t)，4.44-4.35(m)，3.68-3.64(m)，3.50-2.55(m)，2.32-1.74(m)，1.59(s)，1.39-1.07(m)；分析计算值C37H39Cl2N3O3S，1.0 C6H8O7，0.8H2O，C 58.47，H 5.55，N 4.76，实测值C 58.54，H 5.44，N 4.62.
所需要的化合物N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-氧代丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺按如下方法制备。(a)N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺。
在冷却(0℃)及搅拌下，向(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基-N-甲胺(0.882g，3.55mmol)在DCM(25ml)和1N NaOH(4,44ml)的混合物中滴加式3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰氯(0.866g，3.55mmol)的DCM(10ml)溶液。于0℃搅拌混合物2.5h，加入H2O和DCM，混合物用DCM萃取。合并的有机层经干燥、过滤及浓缩。经色谱(0％，50％，100％EtOAc在Et2O中的溶液)纯化得到白色固体标题化合物(1.25g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.28-8.18(m)，7.86-7.79(m)，7.61-7.45(m)，7.37-7.31(m)，7.08-7.05(d)，6.96-6.94(d)，6.76(d)，6.50-6.44(m)，4.64-4.56(m)，4.42(m)，3.71-3.03(m)，2.73-2.69(m)，2.58-2.55(d)，2.05-1.63(m)，1.52-1.16(m)；MS m/z 455.23(M+H).(b)N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺。
在冷却(-78℃)及搅拌下，向乙二酰氯(0.33ml，3.78mmol)的DCM(10ml)溶液中滴加DMSO(0.54ml，7.58mmol)的DCM(5ml)溶液。于-78℃搅拌溶液5min，并滴加N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺(1.15g，2.52mmol)的DCM(6.0ml)溶液及DMSO(2.9ml)。于-78℃继续搅拌30min，然后于室温下搅拌2h。加入1N HCl(75ml)和DCM(75ml)，有机层经干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。经色谱(50％Et2O在DCM中的溶液)纯化得到白色糊状固体标题化合物(1.01g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.78(s)，9.57(s)，8.28-8.19(m)，7.92-7.78(m)，7.61-7.46(m)，7.39-7.29(m)，6.99-6.97(d)，6.94-6.91(d)，6.73(d)，6.51-6.47(dd)，6.38(d)，4.68-4.54(m)，3.82-3.80(m)，3.61-3.45(m)，3.34-3.27(m)，3.08-2.91(m)，2.71-2.52(m)，2.06-2.02(m)，1.35-1.29(m)，1.08-1.03(t)；MS m/z 453.15(M+H).实施例20N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰柠檬酸盐。
在标准作用条件下，3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸(155mg)与乙二酰氯反应得到酰氯，未纯化用之。在标准酰化作用条件下，酰氯与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-胺(300mg)和三乙胺混合，经萃取和色谱纯化(5％甲醇在DCM中的溶液)后得到白色粉末状产物(300mg，67％)，并在标准条件下转化为柠檬酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.76-8.61(m)，8.56(s)，8.02-8.00(d)，7.84-7.80(m)，7.69-7.55(m)，7.53-7.47(m)，7.45-7.25(m)，7.19-7.17(d)，3.89(s)，3.86-3.75(m)，3.56-3.50(m)，3.44-3.27(m)，3.07-3.04(m)，2.94-2.90(m)，2.82-2.79(m)，2.65(s)，2.22-2.15(m)，2.13-1.92(m)，1.76-1.39(m)；MS APCI，m/z＝648(M+).
所需要的N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-胺按如下方法制得。(a)〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-(甲基亚磺酰基)苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-邻苯二甲酰胺。
在标准还原胺化作用条件下，在氰基硼氢化钠存在下，4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯在〕-哌啶(5.06g)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基-4-氧代丁基〕-邻苯二甲酰胺(Bernstein，PR；Miller，SC.EP 709376，1996)(8.2g)反应，经萃取和色谱纯化(5％甲醇在DCM中的溶液)后得到产物(6.0g，46％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 7.85-7.78(m)，7.57-7.56(d)，7.53-7.46(m)，7.41-7.38(m)，7.24-7.19(dd)，3.86-3.75(m)，3.39-3.34(m)，3.19-3.16(m)，2.89-2.85(d)，2.79-2.75(d)，2.64(s)，2.62-2.57(m)，2.19-2.15(m)，2.10-2.08(m)，1.90-1.79(m)，1.69-1.54(m)；MS APCI，m/z＝569(M+).(b)N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-胺。
将〔2-(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-(S)-2-(甲基亚磺酰基)苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-邻苯二甲酰亚胺(6.13g)溶于甲醇(100ml)中，滴加肼(0.8ml)，混合物加热回流30min。将反应混合物冷至室温并用水终止反应，用DCM稀释，用热水萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩，萃取和色谱纯化(5-10％甲醇，1％NH4OH在DCM中的溶液)后得到玻璃状固体(4.7g，定量的)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 7.85-7.81(m)，7.56-7.40(m)，7.25-7.19(dd)，3.39-3.20(m)，2.93-2.89(m)，2.82-2.71(m)，2.65(s)，2.30-2.07(m)，1.93-1.87(m)，1.71-1.57(m)；MS APCI，m/z＝439(M+).实施例21N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-(1-丙烯基)-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准酰化作用条件下，3-氰基-2-(1-丙烯基)-1-萘甲酰氯(0.028g)(在标准条件下由3-氰基-2-(1-丙烯基)-1-萘甲酸和乙二酰氯制得)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.055g)反应，并转化为柠檬酸盐得到白色粉末状标题化合物。
MS APCI，m/z＝672(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.22(d)，7.93-7.80(m)，7.51(m)，6.61-6.47(m)，3.49(m)，3.43-3.21(m)，2.72-2.36(m)，2.00-1.93(m)；mp 112℃.
所需要的3-氰基-2-(1-丙烯基)-1-萘甲酸按如下方法制备。(a)3-氰基-2-烯丙基-1-萘甲酸甲酯。
将3-氰基-2-三氟甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酸甲酯(实施例15)(0.310g，0.86mmol)、无水氯化锂(0.307g，7.25mmol)、三苯基膦(0.136g，0.52mmol)及二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.073g，0.10mmol)的DMF(10ml)溶液搅拌，加入烯丙基三丁基锡(0.535ml，1.73mmol)。加入2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚晶体，于120℃氮气氛下加热混合物45min。加入水(15ml)和乙醚(15ml)，有机相依次用1N HCl(3×50ml)和饱和的KF水溶液(3×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经柱色谱纯化(15％醚/己烷)后得到无色油状产物(0.040g，14％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.28(s，1H)，7.89(d，1H)，7.81(d，1H)，7.71(m，1H)，7.65(m，1H)，6.04-5.91(m，1H)，5.18(m，1H)，4.05(s，3H)，3.73(m，2H).(b)3-氰基-2-(1-丙烯基)-1-萘甲酸。
用LiOH-水合物(0.020g，0.48mmol)和MeOH(3ml)处理3-氰基-2-烯丙基-1-萘甲酸甲酯(0.040g，0.16mmol)的THF(3ml)和水(1ml)的溶液，并加热回流72h。浓缩混合物，并加入水和1N NaOH处理，用DCM(3×25ml)萃取。酸化(1N HCl)水层，所得的白色沉淀用DCM(3×50ml)萃取。干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩得到黄色油状产物(0.026，70％)。
MS APCI，m/z＝236(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.68(s，1H)，8.16(d，1H)，7.81(m，2H)，7.70(m，1H)，6.69(d，1H)，6.44(m，1H)，1.95(m，3H).实施例22N-〔(S)-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-溴-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准酰化作用条件下，3-溴-2-甲氧基-1-萘甲酰氯(0.149g，0.50mol)(在标准条件下由3-溴-2-甲氧基-1-萘甲酸和乙二酰氯反应制得)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲胺(0.226g，0.50mmol)反应，并转化为柠檬酸盐得到淡色粉末状标题化合物(0.150g，4.2％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.36(m)，7.92-7.75(m)，7.56-7.40(m)，6.27(m)，3.82(s)，3.59-3.10(m)，2.89-2.50(m)，1.81(m)；MSAPCI，m/z＝717(M+).
所需要的3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸按如下方法制备。(a)2-羟基-1-萘甲酸甲酯。
向2-羟基-1-萘甲酸(15.40g，0.082mol)的丙酮(400ml)溶液中先加入NaHCO3(6.88g，0.082mol)，再加入硫酸二甲酯(23.23ml，0.246mol)，并加热回流1h。将混合物冷至室温并用水(150ml)终止反应，用DCM萃取，干燥并浓缩得到产物(16.05g，97％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.59(s，1H)，7.93(d，1H)，7.82(t，1H)，7.51(t，1H)，7.38(t，1H)，7.24(d，1H)，3.94(s，3H)；MS APCI，m/z＝201(M-).(b)2-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸甲酯。
向2-羟基-1-萘甲酸甲酯(16.50g，0.082mol)的乙酸(225ml)溶液中加入10％Pd/c(1.65g，10wt％)，于60℃在氢气氛(50 psi)下振摇混合物48h。混合物经过滤、干燥和浓缩得到产物(15.99g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.90(s，1H)，7.13(d，1H)，6.79(d，1H)，3.94(s，3H)，2.97(m，2H)，2.70(m，2H)，1.73(m，4H)；MS(APCI，负离子模式)，m/z＝205(M-).(c)3-溴-2-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸甲酯。
向2-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸甲酯(10.40g，0.050mol)和乙酸钠(7.44g，0.090mol)的乙酸(180ml)溶液中滴加溴(10.47g，0.066ml)的乙酸(72ml)溶液。80℃加热1h后反应混合物经冷却，浓缩，残余物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥有机相，浓缩并经色谱纯化(2％EtOAc的己烷溶液)得白色固体产物(11.13g，77％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，7.33(s，1H)，3.80(s，3H)，2.64(m，2H)，2.50(m，2H)，1.66(m，4H)；MS APCI，m/z＝283(M+).(d) 3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸甲酯向3-溴-2-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸甲酯(11.13g，0.039mol)的丙酮(250ml)溶液中加入硫酸二甲酯(4.43ml，0.047mol)和碳酸钾(6.48g，0.047mol)，加热回流反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温，加入三乙胺(25ml)，搅拌0.5h后反应混合物经过滤，浓缩，用EtOAc(100ml)稀释，依次用1N HCl，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，并用EtOAc萃取。合并有机相，干燥，过滤，浓缩并经色谱纯化(3％EtOAc的己烷溶液)得白色固体产物(7.3g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.31(s，1H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，2.71(m，2H)，2.62(m，2H)，1.75(m，4H).(e)3-溴-2-甲氧基-1-萘甲酸甲酯在回流温度下搅拌3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘基-1-羧酸甲酯(1.00g，3.34mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.31g，7.35mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(500g)的10ml四氯化碳混合物18h。从冷却后的混合物中过滤出琥珀酰亚胺并用回氯化碳充分洗涤，滤液经浓缩得一黄色油状物，该油状物主要含有3，5，8-三溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢基-1-羧酸甲酯。.
将该油状物溶于10ml二甲苯中，加热回流11h，在此过程中有HBr放出。反应混合物冷却后减压浓缩，残余物溶于DCM中并经色谱纯化(0-5％EtOAc的己烷溶液)得产物(0.48g，48％)1H NMR(CDCl3)δ 3.98(s，3)，4.06(s，3)，7.46(t，1，J＝9Hz)，7.53(t，1，J＝9Hz)，7.73(d，1，J＝9Hz)，8.15(s，1).MS APCI，m/z＝297(M+).(f)3-溴-2-甲氧基-1-萘甲酸用LiOH单水物(0.079g，1.88mmol)和MeOH(3ml)处理3-溴-2-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(0.250g，0.85mmol)的THF(6ml)和水(2ml)溶液，加热反应混合物回流48h。浓缩该混合物，用水和1N NaOH稀释，用DCM萃取。水层酸化(1V HCl)得白色沉淀，用DCM萃取。合并有机萃取液，干燥，过滤并浓缩得黄色油状产物(0.230g，97％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.8(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(d，1H)，7.76(d，1H)，7.64-7.57(m，2H)，3.91(s，3H)；MS APCI(负性离子模式)，m/z＝281(M-).实施例23N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔2-(S)-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准条件下，用草酰氯将2-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-氰基-1-萘甲酸转化成相应的酰氯。该原料(0.063g)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.096g)在标准的酰化条件下反应，并将产物转变成柠檬酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.78-8.73(m)，8.14-6.85(m)，6.20-6.17(m)，4.84-4.43(m)，4.072-1.78(m)；MS APCI，m/z＝730(M+).
所需要的2-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-氰基-1-萘甲酸按下述方法制备。(a)2-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-氰基-1-萘甲酸甲酯将3-氰基-2-羟基-1-萘甲酸甲酯(实施例15，步骤(a))(0.050g)和粉状碳酸钾(0.060g)与4ml无水丙酮混合。加入2，2，2-三氟乙基friflate(0.102g)并加热所得悬浮液回流2h。冷却后过滤，减压浓缩得一白色固体。将该固体溶于EtOAc并经一小硅胶柱过滤。所得溶液经减压浓缩得白色固体产物(0.075g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.31(s)，7.92-7.88(m)，7.75-7.69(dd)，7.65-7.60(dd)，4.65-4.57(q)，4.07(s)；19F NMR(282 MHz，1H decoupled，CFCl3)δ-72.37(s).(b)2-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-氰基-1-萘甲酸盐将2-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-氰基-1-萘甲酸甲酯(0.075g)和LiOH单水物(0.015g)溶于3ml THF，1ml水和1ml MeOH的混合溶剂中。加热所得溶液回流4h，然后冷却至室温，用1N HCl酸化到pH2。用饱和NaHCO3溶液调酸化后的溶液至碱性(pH8)并搅拌过夜。将溶液移至分液漏斗中，加入15ml水并用30ml乙醚萃取。水相用1N HCl酸化到pH2，用EtOAc萃取白色悬浮液。EtOAc相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得白色固体产物(0.057g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 14.30(b)，8.79(s)，8.18-8.12(d)，7.94-7.91(d)，7.86-7.81(dd)，7.75-7.69(dd)，4.90-4.79(q).实施例24N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-乙烯基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐3-氰基-2-乙烯基-1-萘甲酰氯(0.056g)(用3-氰基-2-乙烯基-1-萘甲酸和草酰氯在标准条件下制得)与N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.167g)在标准的酰化条件下反应，并将产物转变成柠檬酸盐得一淡色粉末状标题化合物(0.220g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.72-8.64(m)，8.11-5.41(m)，4.57-4.49(m)，4.29-4.06(m)，4.06(b)，3.69-1.78(m)；MS APCI，m/z＝658(M+).
所需要的3-氰基-2-乙烯基-1-萘甲酸按下述方法制备。(a) 3-氰基-2-乙烯基-1-萘甲酸甲酯。
向3-氰基-2-三氟甲磺酰基氧基-1-萘甲酸甲酯(实施例15)(0.15g，0.417mmol)的4ml无水二噁烷溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.134ml，0.459mmol)，LiCl(0.053g，1.252mmol)，Pd(PPh3)4(0.020mmol)和少量2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚晶体。所得悬浮液加热回流2h，然后冷却至室温，用KF溶液(1g KF，10ml水)处理并搅拌30min。用EtOAc稀释，过滤，并用水和饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并经色谱纯化(0-19％EtOAc的己烷溶液)得白色固体产物(0.088g，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.31(s)，7.89-7.84(d)，7.81-7.78(d)，7.72-7.66(dd)，7.64-7.56(dd)，7.07-6.97(dd)，5.90-5.84(d)，5.75-5.71(d)，4.01(s).(b)3-氰基-2-乙烯基-1-萘甲酸盐将3-氰基-2-乙烯基-1-萘甲酸甲酯(0.087g，0.366mmol)和LiOH单水合物(0.23g，0.550mmol)与3ml THF，1ml水，和1ml MeOH的混合溶剂混合。所得溶液加热回流6h，然后冷却，加入10ml饱和NaHCO3溶液，用20ml Et2O萃取。然后水相用1N HCl酸化到pH2并用EtOAc萃取。有机相经盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩得一白色固体。该固体用MeOH和甲苯处理并减压浓缩。所得固体再用MeOH和甲苯处理并减压浓缩得白色固体产物(0.075g，91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 14.08(b)，8.73(s)，8.14-8.11(d)，7.89-7.70(m)，7.06-6.96(dd)，5.96-5.90(d)，5.81-5.77(d).实施例25N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔2-噻唑-2-基氧基苯在〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，4-〔2-噻唑-2-基氧基苯基〕-哌啶三氟乙酸盐与N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺反应，并转化为柠檬酸盐(25％收率)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.64(d)，8.03(m)，7.78-7.19(m)，7.08-6.80(m)，6.31(d)，4.52(t)，4.06-3.94(m)，3.93(d)，3.92-3.70(m)，3.54-1.60(m).MS APCI，m/z＝(M+)；699.
所需要的4-〔2-噻唑-2-基氧基苯基〕-哌啶按如下方法制备。(a)4-〔2-〔(5-溴噻唑-2-基)氧基〕苯基〕-1-N-Cbz-1-哌啶。
在氮气氛下，将2，5-二溴噻唑(430mg)溶于DMF中，并加入4-(2-羟基苯基)-N-Cbz-哌啶(500mg)和碳酸钾(670mg)。反应加热至100℃过夜，然后冷却。用EtOAc稀释；用水、盐水洗涤；干燥，过滤并减压浓缩。残余物经色谱(15％EtOAc的环己烷溶液)纯化得到油状的目的产物(500mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.42-7.13(m，10H)，5.15(s，2H)，4.31(bs，2H)，3.00(m，1H)，2.85(t，2H)，1.79(d，2H)，1.63(m，2H).MS APCI，m/z＝(M+)；473.(b)4-〔2-〔噻唑-2-基氧基〕苯基〕-哌啶三氟乙酸盐。
在氮气氛下，将4-〔2-〔5-溴噻唑-2-基)氧基〕苯基〕-1-N-Cbz-1-哌啶(500mg)溶于2-丙醇(20ml)中，并加入10％的钯炭(220mg)。混合物在氢气(50psi)氛下振摇过夜。过滤并减压浓缩。将残余物溶于TFA(10ml)中，回流加热10min，冷却并减压浓缩。将残余物分配在EtOAc和碳酸氢钠水溶液之中，分离并干燥有机层，过滤并减压浓缩得到黄色固体状目的化合物(370mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.46-7.16(m，5H)，6.82(d，1H)，3.52(d，2H)，3.13(m，1H)，2.95(m，2H)，2.02(m，4H).MS APCI，m/z＝(M+)；261.实施例26N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-3-氰基-2-甲基磺酰基氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基-苯基〕(0.215g，0.900mmol)在氰基氢硼化钠存在下与N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-3-氰基-2-甲基磺酰基氧基-1-萘甲酰胺(0.454g，0.900mmol)反应。粗产品经梯度色谱(用2-4％MeOH/DCM洗脱)纯化得到白色固体产品(0.513g，80％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.25(s，1H)，7.90(m，2H)，7.68(m，4H)，7.43(m，4H)，7.16(dd，1H)，3.97(m，1H)，3.69(m，1H)，3.51(s，3H)，3.08(m，1H)，2.84(m，2H)，2.61(s，3H)，2.57(m，1H)，2.38(m，2H)，2.03-1.70(m，4H)，1.68(m，1H)，1.31(m，3H)；MS APCI，m/z＝712(M+)；的计算值C35H35N3O5S2Cl2，1.0 C6H8O7，1.0水，C 53.36，H 4.91，N 4.55，实测值C 53.31，H 4.86，N 4.49.(a)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
在Schotten Baumann条件下，3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰氯(3.99g，16.29mmol)与N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕胺反应，经色谱纯化(0.5-5％MeOH/DCM)得到白色固体产物(5.51g，77％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.16(s，1H)，7.82(d，1H)，7.65-7.32(m，5H)，7.14(dd，1H)，6.18(t，1H)，3.98(s，3H)，3.8-3.68(m，3H)，3.54(m，1H)，3.18(m，1H)，2.05(m，1H)，1.77(m，1H)；MS APCI，m/z＝443(M+).(b)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基〕-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
在典型条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(5.51g，12.46mmol)与叔丁基二甲基氯甲硅烷(2.81g，18.69mmol)和三乙胺(2.02g)在DCM中反应，经色谱(用50-70％Et2O的环己烷溶液洗脱)纯化得到白色固体产物(6.48g，94％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.2(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62-7.36(m，5H)，7.16(dd，1H)，6.14(t，1H)，4.01(s，3H)，3.88-3.78(m，2H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.20(m，1H)，2.03(m，1H)，1.84(m，1H)，0.86(s，9H)，0.016(s，6H)；MS APCI，m/z＝557(M+).(c)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基〕-3-氰基-2-羟基-1-萘甲酰胺。
将盛有磁搅拌子和镁屑(0.68g，27，96mmol)的250ml三颈瓶用火烤干并在氮气氛下冷至室温。加入乙醚(30ml)、苯(15ml)及碘(3.55g，13.98mmol)后，反应混合物回流加热2h。冷却后，将溶液经套管转移至盛有N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基〕-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(6.48g，11.65mmol)的108ml苯溶液的烧瓶中。继续回流加热1h，然后冷却室温。加入1N HCl和DCM并搅拌15min。混合物用水洗两次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到定量收率的淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.91(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.77(m，1H)，7.45-7.13(m，6H)，6.28(m，1H)，3.96(m，1H)，3.62-3.25(m，4H)，1.99(m，1H)，1.84(m，1H)，0.70(s，9H)，.011(s，6H)；MS APCI，m/z＝543(M+).(d)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基〕-3-氰基-2-甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酰胺。
在典型条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基〕-3-氰基-2-羟基-1-萘甲酰胺(2.40g，4.42mmol)与甲烷磺酰氯(0.51g，4.95mmol)和三乙胺(1.13g)在DCM中反应，然后经色谱(用40％环己烷/Et2O洗脱)纯化得到白色固体产物(1.82g，67％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.29(s，1H)，7.92(m，1H)，7.69(m，2H)，7.47-7.4(m，3H)，7.20(dd，1H)，6.27(t，1H)，3.88(m，1H)，3.80(m，1H)，3.63(m，1H)，3.54(s，3H)，3.47(m，1H)，3.20(m，1H)，2.0(m，1H)，1.83(m，1H)，0.87(s，9H)，0.028(s，6H)；MS APCI，m/z＝621(M+).(e)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-3-氰基-2-甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酰胺。
在一个圆底烧瓶中盛有5％HF的CH3CN溶液(含44.2ml 49％的HF水溶液及397.6ml CH3CN)，加入N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基〕-3-氰基-2-甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酰胺(2.74g，4.42mmol)的40ml CH3CN溶液。室温下搅拌4h后，加入DCM、水终止反应，然后加入NaHCO3调节至pH 7。收集有机层，用水洗两次，干燥，过滤，并浓缩。残余物经色谱(0.5-2.0％MeOH/DCM)纯化得到白色固体产物(2.14g，96％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.25(s，1H)，7.89(m，1H)，7.64(m，2H)，7.39(m，3H)，7.23(dd，1H)，6.37(s，1H)，3.82(t，2H)，3.65(m，1H)，3.51(s，3H)，3.46(m，1H)，3.15(m，1H)，2.04(m，1H)，1.86(m，1H)，1.64(m，1H)；MS APCI，m/z＝507(M+).(f)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-3-氰基-2-甲基磺酰基氧基-1-萘甲酰胺。
在标准Swern氧化条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-3-氰基-2-甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酰胺与乙二酰氯和DMSO在DCM中反应。然后DCM层用水洗，并经梯度色谱(1％，20％，及50％Et2O/DCM)纯化得到白色固体产物(24％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.35(m，1H)，7.99(m，2H)，7.82-7.69(m，3H)，7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，6.19(m，1H)，3.83(m，2H)，3.59(s，3H)，3.44(m，1H)，2.34-2.16(m，2H)；MS APCI，m/z＝505(M+).实施例27N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔2-(甲氧基-1，2-二氧代乙基氨基)苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺与4-(2-(甲氧基-1，2-二氧代乙基氨基)苯基)哌啶盐酸盐反应。将产物转化为柠檬酸盐并得到白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.62(m)，8.04(m)，7.80-6.83(m)，6.33(m)，4.52(m)，3.95(s)，3.85(s)，3.33(m)，3.20-2.60(m)，2.65-2.40(m)，2.30-1.65(m)；MS APCI，m/z＝701(M+H).
所需要的4-(2-(甲氧基-1，2-二氧代乙基氨基)苯基)哌啶盐酸盐按下法制得。(a)4-(2-氨基苯基)哌啶。
将4-(2-硝基苯基)哌啶盐酸盐(根据Shimizu，N.；Kitamura，T.；Watanabe，K；Yamaguehi，T.；Shigyo，H.；Ohta，T.；TetrahechmonLetters341993，3421)的方法，用2-硝基溴苯与4-溴哌啶进行(illmann偶联制得)(6.90g)溶于乙酸(100ml)中，加入二氧化铂(1.60g)，混合物在Parr摇动器上在50psi氢气压下氢化4h。溶液经过滤和蒸发得到黄色油状目的化合物，该化合物直接用于下面的反应中。MS APCI，m/z＝177(M+H)。(b)4-(2-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
加入碳酸钾将4-(2-氨基苯基)哌啶(4.04g)的水(200ml)溶液调至pH 9并在冰-水浴中冷却。滴加碳酸二叔丁基酯(5.20g)的1，4-二噁烷(80ml)溶液。搅拌溶液3h以上逐渐温至室温。再加碳酸钾至维持pH 9。用乙醚萃取，干燥有机萃取物并蒸发。残余物经色谱纯化，用洗脱剂3∶1环己烷∶EtOAc洗脱，得到目的化合物(3.26g)。1H NMR(300 MHz，DMSO d6)δ 6.87(m，2H)，6.65(d，1H)，6.52(m，1H)，4.91(s，2H，NH2)，4.04(m，2H)，2.76(m，3H)，1.70(m，2H)，1.42(s，9H)，1.34(m，2H)；MS APCI，m/z＝177(M-Boc)，299(M+Na).(c)4-(2-(甲氧基-1，2-二氧代乙基氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯将甲基乙二酰氯(0.094g)加到4-(2-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.172g)和三乙胺(0.073g)的DCM(4ml)溶液中，搅拌过夜并用1N盐酸稀释。干燥有机相并蒸发得到油状目的化合物(0.207g)。
MS APCI，m/z＝362(M+H).1H NMR(CDCl3)δ 7.83(m，1H)，7.21(m，3H)，6.30(br，1H，NH)，4.24(m，2H)，3.72(s，3H.OCH3)，2.77(m，3H)，1.67(m，4H)，1.51(s，9H).(d)4-(2-(甲氧基-1，2-二氧代乙基氨基)苯基)哌啶盐酸盐。
在0℃下5min内将氯化氢气体缓慢鼓泡通过含有4-(2-(甲氧基-1，2-二氧代乙苯氨基)苯在)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.140g)的EtOAc溶液(8ml)。反应溶液经蒸发得到目的化合物的白色固体，并直接用于下面的反应。实施例28N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺在标准还原胺化作用条件下与4-〔2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)苯基〕-哌啶盐酸盐反应。将产物转化为柠檬酸盐并得到其白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.64(m)，8.02(m)，7.87-7.19(m)，6.33(m)，4.53(m)，3.95(s)，3.33(m)，2.92(m)，2.65-2.49(m)，1.85(m)，1.75(m)；MS APCI，m/z＝686(M+H).
所需要的4-〔2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)苯基〕-哌啶盐酸盐按如下方法制备。(a)4-〔2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)苯基〕-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
将三光气(0.305g)加到4-(2-氨基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(实施例27)(0.260g)的DCM(25ml)溶液中。强烈搅拌下快速加入三乙胺(0.115g)。15min后加入2M二甲基胺的THF(5ml)溶液并搅拌混合物1h。用1N HCl稀释并用DCM萃取。干燥有机萃取液并蒸发，得到无色油状目的化合物(0.415g)。
MS APCI，m/z＝248(M-Boc)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28(m，5H)，6.00(s，1H)，4.44(m，1H)，4.23(br，1H)，3.75(m，1H)，3.00(m，1H)，3.06(s，6H)，1.85(m，1H)，1.69(m，3H)，1.48(s，9H).(b)4-〔2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)苯基〕-哌啶盐酸盐。
在0℃下5min内将氯化氢气体缓慢鼓泡通过含有4-(2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)苯在)〕哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.297g)的EtOAc溶液(10ml)。反应液经蒸发得到目的化合物的白色固体(0.240g)。MS APCI，m/z＝246(M+H)。实施例29N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔2-(N-氧代-N，N-二甲基氨基)苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺三氟乙酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，4-(2-(N-氧代-N，N-二甲基氨基)-苯基哌啶与N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺反应，产物经制备HPLC纯化并得到三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.30-8.10(m)，8.00-7.00(m)，6.95-6.55(m)，4.45-4.10(m)，4.09(s)，4.02(s)，3.96(m)，3.91(s)，3.72(m)，3.50-2.75(m)，2.58(s)，2.54(s)，2.50-1.90(m)；MS APCI，m/z＝659(M+H).
所需要的4-(2-(N-氧代-N，N-二甲基氨基)苯基)哌啶按如下方法制备。(a)4-〔2-N，N-二甲基氨基苯基〕-哌啶羧酸叔丁基酯。
将甲醛(37％在水中的重量)加到4-(2-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(实施例27，步骤(b))(0.065g)的甲醇(2ml)溶液中。加入乙酸(0.01ml)，搅拌混合物5min，然后加入氰基硼氢化钠(0.100g(的甲醇(2ml)溶液。然后，蒸发溶剂，残余物在乙醚和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相经干燥并蒸发得到目的化合物的蜡状固体(0.071g)。
MSm/z＝305(M+H).1H NMR(CDCl3)δ 7.26(m，4H)，3.34(m，1H)，2.84(m，2H)，2.62(s，6H，N-CH3)，1.62(m，6H)，1.54(s，9H).(b)4-(2-(N-氧代-N，N-二甲基氨基)苯基)哌啶。
将3-氯过氧苯甲酸(0.125g)的DCM(2ml)溶液加到4-〔2-N，N-二甲基氨基苯基〕哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.220g)的DCM(10ml)的溶液中并搅拌1h。反应混合物依次用亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经干燥及蒸发得到4-〔2-(N-氧代-N，N-二甲基氨基)苯基〕哌啶-1-羧酸叔丁基酯的泡沫状白色固体(0.206g)。MSm/z＝321(M+H)。该物质用HCl去N保护(按实施例27的步骤)得到4-〔2-(N-氧代-N，N-二甲基氨基)苯基〕哌啶盐酸盐，产物未经纯化而用之。实施例30N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔2-甲基亚磺酰基-4-甲氧基羰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺0.160g)与4-〔2-甲基亚磺酰基-4-甲氧基羰基苯基〕哌啶(0.093g)反应并转化为柠檬乙酸盐。
MS m/z 720(M+)；1H NMR(DMSO d6)δ 8.77-8.55(m)，8.20-6.70(m)，6.34(d)，4.53(t)，4.10-3.65(m)，3.60-3.00(m)，2.90-2.30(m)，2.20-1.60(m).
所需要的4-〔2-甲基亚磺酰基-4-甲氧基羰基苯基〕哌啶按如下方法制备。(a)4-〔2-甲基亚磺酰基-4-溴苯基〕哌啶。
搅拌下向溶于5ml乙酸的4-(2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶(Jacobs，R；Shenvi，A；EP 630887)(0.496g)的溶液中加入溴的溶液(0.715g的15ml乙酸溶液)。混合物在75℃加热80分钟。冷却的混合物用3ml水终止反应，蒸发溶剂，残余物溶于水中。混合物水溶液加入KOH碱化剂pH 14并用CHCl3(3×15ml)萃取。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，蒸发，经色谱(19∶1 DCM∶含0.5％NH4OH水溶液的甲醇)纯化得到浅黄色固体产物(0.421g)。
MS m/z 302(M+H).1HNMR(CDCl3)δ 7.86(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.52(d，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.08-2.60(m，7H)，2.04-1.61(m，4H).(b)4-〔2-甲基亚磺酰基-4-甲氧基羰基苯基〕哌啶。用碳酸氢二(叔丁基)酯，以二噁烷为溶剂、NaOH水溶液为碱，将4-〔2-甲基亚磺酰基-4-溴苯基〕哌啶进行N保护，然后萃取分离。将N-Boc-4-〔2-甲基亚磺酰基-4-溴苯基〕哌啶(1.17g)、三乙胺(0.39g)、乙酸钯(0.092g)及1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.184g)共溶于1∶1甲醇∶DMSO(50ml)中，所得的溶液在一氧化碳(1atm)下于70℃搅拌16h。冷却混合物，并用EtOAc稀释，有机层用水洗，干燥，经色谱纯化得到N-Boc-4-〔2-甲基亚磺酰基-4-甲氧基羰基苯基〕哌啶(0.52g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.15-8.05(m，2H)，7.99-7.95(m，1H)，4.40-4.15(m，2H)，3.95(s，3H)，2.95-2.65(m，3H)，2.73(s，3H)，1.95-1.45(m，4H)，1.50(s，9H).在标准条件下，用TFA将4-〔2-甲基亚磺酰基-4-甲氧基羰基苯基〕哌啶去N保护，得到4-〔2-甲基亚磺酰基-4-甲氧基羰基苯基〕哌啶。
1H NMR(CDCl3)δ 8.15-8.03(m，3H)，3.94(s，3H)，3.30-3.15(m，2H)，2.90-2.65(m，4H)，2.72(s，3H)，1.95-1.50(m，4H)；MSm/z 282(M+H).实施例31N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔2-甲基亚磺酰基-4-氨基苯基〕-1-哌啶基〕-丁基〕-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺0.091g)与4-〔2-甲基亚磺酰基-4-氨基苯基〕-哌啶(0.048g)反应并转化为柠檬酸盐。
MS m/z677(M+)；1H NMR(DMSO d6)δ 8.75-8.55(m)，8.20-7.25(m)，7.15-6.00(m)，4.51(t)，4.10-3.20(m)，3.18-2.30(m)，2.15-1.60(m).
所需要的4-〔2-甲基亚磺酰基-4-氨基苯基〕-哌啶按如下方法制备。 (a)4-〔4-甲氧基-2-甲基硫代苯基〕哌啶。
于80℃在TFA中将1-Cbz-4-〔4-甲氧基-2-甲基硫代苯基〕哌啶(实施例7，步骤f)搅拌1h去N保护。混合物加入KOH中和，然后萃取到氯仿中得到产物。
1H NMR(CDCl3)δ7.15(d，1H)，6.76(d，1H)，6.69(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.18(dm，2H)，3.01(tt，1H)，2.78(td，2H)，2.45(s，3H)，1.82(m，2H)，1.66(s，1H)，1.58(qd，2H)；MS m/z 238(M+H).(b)4-〔4-羟基-2-甲基硫代苯基〕哌啶氢溴酸盐。
将吡啶氢溴酸盐(20.76g)和4-〔4-甲氧基-2-甲基硫代苯基〕哌啶(6.16g)的混合物加热到225℃18h。冷却反应混合物，并溶于200ml水中，用1N KOH调至pH 7，用己烷萃取。减压浓缩水层得到油状物。将其溶于200ml EtOH中并搅拌0.5h。过滤沉淀并用EtOH洗涤。合并EtOH滤液，减压浓缩并用色谱(9∶1 DCM∶MeOH)纯化，得到6.06g产物。
1H NMR(DMSO d6)δ 9.44(s，1H)，8.49(m，2H)，6.97(d，1H)，6.66(d，1H)，6.58(dd，1H)，3.43-3.30(dm，2H)，3.13-2.95(m，3H)，2.42(s，3H)，1.91-1.61(m，4H)；MS m/z 225(M+H).(c)1-Cbz-4-〔4-羟基-2-甲基硫代苯基〕哌啶。
在10min以上，快速搅拌下，向4-〔4-羟基-2-甲基硫代苯基〕哌啶氢溴酸盐(2.57g)和三乙胺(4.00ml)的200ml THF的淤浆中慢慢加入2.50ml氯甲酸苄基酯。加入NaHCO3水溶液洗涤，浓缩成为油，再重新溶于160ml 1∶1THF∶水中。加入0.26g LiOH并搅拌混合物18h。减压蒸出THF，残余物的水溶液用15ml 1N HCl酸化，并用DCM萃取，干燥，减压浓缩得到油状物，经色谱(2∶3 EtOAc∶环己烷纯化得到1.71g固体产物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.45-7.25(m，5H)，6.99(d，1H)，6.70(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.16(s，2H)，5.03(s，1H)，4.41-4.25(m，2H)，3.04(tt，1H)，3.00-2.83(m，2H)，2.44(s，3H)，1.90-1.45(m，4H)；MS m/z 358(M+H).(d)1-Cbz-4-〔4-氨基羰基(二甲基)甲氧基〕-2-甲基硫代苯基〕哌啶。
室温下，1-Cbz-4-〔4-羟基-2-甲基硫代苯基〕哌啶(0.951g)与NaH(0.160g，60％的矿物油分解体)在二噁烷溶剂中(15ml)反应2h。然后用2-溴-2-甲基丙酰胺(0.662)处理(Coutts andSouthcott；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1990，767)并在100℃加热2h。将混合物倾到入30ml饱和的NaHCO3水溶液中并用DCM萃取，干燥，减压浓缩得到油状物，经色谱(40∶1 DCM∶MeOH)纯化得到0.835g固体产物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.45-7.25(m，5H)，7.03(d，1H)，6.78(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.60(m，1H)，5.62(m，1H)，5.16(s，2H)，4.43-4.21(m，2H)，3.06(tt，1H)，3.00-2.87(m，2H)，2.44(s，3H)，1.90-1.45(m，4H)，1.54(s，6H)；MS m/z 443(M+H).(e)4-〔4-(2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-2-甲基硫代苯基〕-N-Cbz-哌啶。
在10ml含有1.0ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮的DMF中，4-〔4-氨基羰基(＝甲基)甲基氧基-2-甲基硫代苯基〕-N-Cbz-哌啶(0.835g)与NaH(0.106g，60％的矿物油分解体)反应，在100℃加热到2h。将混合物倾到入50ml水中并用1∶1 EtOAc∶Et2O萃取，用水洗涤，干燥，减压浓缩得到油状物，经色谱(40∶1 DCM∶MeOH)纯化得到0.491g固体产物；
1H NMR(CDCl3)δ 8.65(m，1H)，7.70(d，1H)，7.45-7.25(m，5H)，7.17(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.16(s，2H)，4.43-4.21(m，2H)，3.09(tt，1H)，3.03-2.87(m，2H)，2.50(s，3H)，1.90-1.45(m，4H)，1.56(s，3H)，1.56(s，3H)；MS m/z 443(M+H).(f)4-〔4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-N-Cbz-哌啶。
在搅拌下，向NaIO4(1.56g)的100ml 1∶1 THF∶水溶液中加入4-〔4-(2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-2-甲基硫代苯基〕-N-Cbz-哌啶(0.65g)。然后，减压除去THF，残余物用60ml饱和的NaHCO3稀释并用DCM萃取，干燥并蒸去溶剂，经色谱(20∶1 DCM∶MeOH)纯化后得到0.585g油状物。
1H NMR(CDCl3)δ 8.92(m，1H)，8.05(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.45-7.25(m，5H)，7.26(d，1H)，5.16(s，2H)，4.43-4.22(m，2H)，2.97-2.78(m，3H)，2.71(s，3H)，1.90-1.45(m，4H)，1.57(s，3H)，1.55(s，3H)；MS m/z 459(M+H).(g)4-〔4-氨基-2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶。
向KOH(0.72g)的40ml 1∶1 EtOH∶水溶液中加入0.585g 4-〔4-(2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-N-Cbz-哌啶。所得混合物在氮气下回流加热36h，蒸发浓缩，残余物溶于10ml水中，并用CHCl3萃取，干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物经色谱(9∶1，DCM∶MeOH含2％NH4OH水溶液)纯化得到0.148g白色固体。根据1H NMR数据，纯化后的产物是4-〔4-(2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-哌啶的2∶3混合物。该混合物直接用于随后的反应。
1H NMR(CDCl3)δ 8.67(m)，8.06(dd)，7.82(d)，7.35(d)，7.13(d，1H)，6.76(dd)，3.82(m)，3.30-3.10(m)，2.90-2.60(m)，2.71(s)，2.67(s)，1.90-1.45(m)；MSm/z 239(M+H).实施例32N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕-丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(0.242g)与4-〔5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶(0.134g)反应并转化为柠檬酸盐。MSm/z 692(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.75-8.60(m)，8.20-6.70(m)，6.33(d)，4.54(t)，4.10-3.60(m)，3.55-3.00(m)，2.98-2.30(m)，2.20-1.60(m).
用4-甲氧基苯酚代替3-甲氧基苯酚，按实施例7中描述的步骤制备所需要的4-〔5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶；因此，4-甲氧基苯酚(11.38g)与溴(14.89g)反应得到18.54g 2-溴-4-甲氧基苯酚粗品。
1H NMR(CDCl3)δ 7.01(d，1H)，6.94(d，1H)，6.80(dd，1H)，5.14(s，1H)，3.75(s，3H).所有其它中间体的分析数据如下。2-溴-4-甲氧基-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)苯酚；1H NMR(CDCl3)δ 7.12(d，1H)，7.05(d，1H)，6.85(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.47(s，3H)，3.36(s，3H)；MS m/z 290(M+).5-甲氧基-2-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)溴苯；1H NMR(CDCl3)δ 7.50(d，2H)，7.24(d，1H)，6.87(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.20-1.92(m，6H)；MS m/z290(M+).5-甲氧基-2-(甲基硫代)溴苯；
1H NMR(CDCl3)δ 7.19(d，1H)，7.15(d，1H)，6.87(dd，1H)，3.79(s，3H)，2.45(s，3H).4-羟基-4-(5-甲氧基-2-甲基硫代苯基)-1-N-Cbz-哌啶；1H NMR(CDCl3)δ 7.43(d，1H)，7.43-7.25(m，5H)，6.89(d，1H)，6.80(dd，1H)，5.15(s，2H)，4.25-4.00(m，2H)，3.80(s，1H)，3.50-3.25(m，2H)，2.47(s，3H)，2.15-1.90(m，4H)；MS m/z 370(M-H2O).4-(5-甲氧基-2-甲基硫代苯基)-1-N-Cbz-哌啶；1H NMR(CDCl3)δ 7.50-7.28(m，6H)，6.80-6.65(m，2H)，5.14(s，2H)，4.42-4.20(m，2H)，3.79(s，3H)，3.28(tt，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.40(s，3H)，2.05-1.50(m，4H)；MS m/z 372(M+H).4-(5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基苯基)-1-N-Cbz-哌啶；1H NMR(CDCl3)δ 7.91(d，1H)，7.42-7.30(m，5H)，6.98(dd，1H)，6.76(d，1H)，5.16(s，2H)，4.45-4.22(m，2H)，3.84(s，3H)，3.03(tt，1H)，3.00-2.85(m，2H)，2.69(s，3H)，1.98-1.55(m，4H)；MS m/z 388(M+H).4-(5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基苯基)-哌啶；1H NMR(CDCl3)δ7.91(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.87(d，1H)，3.84(s，3H)，3.28-3.12(m，2H)，2.92(tt，3H)，2.74(td，1H)，2.68(s，3H)，1.88(dm，2H)，1.76(qd，2H)；MS m/z 254(M+H).实施例33N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-甲氧基-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲基磺酰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲基磺酰基-1-萘甲酰胺(0.255g)与4-〔4-甲氧基-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶(0.132g)反应，并转化为柠檬酸盐。MSm/z 740(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00-8.82(m)，8.32-6.80(m)，6.47(d)，4.66(t)，4.20-3.00(m)，2.95-2.21(m)，2.20-1.60(m)；analysis for C37H39Cl2N3O5S2·1.0 citric acid·1.0H2Ocalculated；C，54.31；H，5.19；N，4.42；found；C，54.03；H，5.05；N，4.36.
所需要的，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲基磺酰基-1-萘甲酰胺按如下方法制备。(a)3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酸甲酯。
按照Zheng；J.Org.Chem.，1998，63，9606的方法，3-氰基-2-三氟甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酸甲酯(6.25g)与硫代甲醇钠(2.46g)在甲苯中反应，但此处所用的是，化学计算的Pd(OAc)(0.42g)和(S)-(-)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(1.25g)。该混合物在100℃加热66h，用200ml EtOAc和100ml DCM稀释，用20％的K2CO3，以及盐水洗涤，干燥，并减压浓缩得到油状物，经色谱(DCM)纯化得到3.40g固体产物。
1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.92(m，1H)，7.78-7.60(m，3H)，4.09(s，3H)，2.58(s，3H).(b)3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酸。3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酸甲酯与20g三甲基碘硅烷共搅，并在70℃加热2h。慢慢加入20ml水终止反应，用300ml DCM稀释，用150ml 5％NaHSO洗涤。干燥有机层并减压浓缩得到黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ 8.38(s，1H)，7.96(m，2H)，7.78(m，2H)，7.70(m，2H)，2.64(s，3H).(c)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-羟基丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酰胺。
在标准酰化作用条件下，3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酰氯(2.36g)(在标准条件下用乙二酰氯由3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酸制得)与N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲胺(2.58g)及三乙胺反应，经色谱(4∶1 EtOAc∶DCM)纯化后得到固体产物(4.24g)。
MSm/z 473(M+)；1H NMR(CDCl3)δ8.45-8.20(m)，8.00-7.20(m)，7.05-6.40(m)，4.47(m)，4.20-3.05(m)，2.70-2.22(m)，2.18-1.40(m).(d)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-羟基丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲基磺酰基-1-萘甲酰胺。
向N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-羟基丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酰胺(0.804g)的50ml HOAc溶液中加入3.2ml 30％的H2O2。在50℃加热混合物5h，减压蒸去HOAc，残余物慢慢与30ml饱和的N2HCO3混合，用DCM萃取，干燥，减压浓缩，经色谱(40∶1 DCM∶MeOH)纯化后得到固体(0.604g)；MSm/z 505(M+)；1H NMR(CDCl3)δ 8.55-8.38(m)，8.10-7.10(m)，7.00-6.50(m)，4.69(dd)，4.20(dd)，3.81-3.15(m)，2.75-2.55(m)，2.22-1.40(m).(e)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲基磺酰基-1-萘甲酰胺。
在标准Swern氧化条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-羟基丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲基磺酰基-1-萘甲酰胺(0.604g)与乙二酰氯及DMSO在DCM(35ml)中反应，用DCM萃取，经色谱(1∶1 DCM∶EtOAc)纯化后得到固体产物(0.512g)；
MSm/z 503(M+)；1H NMR(CDCl3)δ 9.77(s)8.55-8.38(m)，8.10-7.10(m)，7.00-6.55(m)，4.67(dd)，4.20-4.00(m)，3.85-3.55(m)，2.70(s)，2.60(s)，3.40-2.40(m).实施例34N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔4-氯-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕-丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(0.310g)与4-〔4-氯-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶(0.179g)反应，得到白色粉末状产物并转化为柠檬酸盐。
MSm/z 696(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.75-8.60(m)，8.15-7.92(m)，7.82-6.75(m)，6.32(d)，4.53(t)，4.1 5-3.65(m)，3.60-2.91(m)，2.90-2.30(m)，2.20-1.50(m)；对于 C36H36Cl3N3O3S·1.0柠檬酸·1.0 H2Ocalculated；C，55.60；H，5.11；N，4.63；实测值C，55.82；H，5.00；N，4.75.
所需要的4-(4-氯-2-(R，S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶按照实施例7中描述的步骤用3-氯苯酚代替3-甲氧基苯酚制得，甲基硫代加合物的氧化按照实施例31(f)中描述的步骤进行。3-氯苯酚(24.28g)与溴反应，经柱色谱(10∶1己烷∶EtOAc)纯化后得到6.15g2-溴-5-氯苯酚(次要异构体)及24.60g 4-溴-3-氯苯酚(主要异构体)；次要异构体1H NMR(CDCl3)δ 7.37(d，1H)，7.04(d，1H)，6.82(dd，1H)，5.55(s，1H).主要异构体
1H NMR(CDCl3)δ 7.36(d，1H)，6.91(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.75(s，1H).所有其它中间体的分析数据如下。2-溴-5-氯-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)苯酚；1H NMR(CDCl3)δ 7.52(d，1H)，7.18(d，1H)，7.13(dd，1H)，3.47(s，3H)，3.39(s，3H)；MS m/z 296(M+).4-氯-2-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)-溴苯；1H NMR(CDCl3)δ 7.68-7.55(m，2H)，7.23(dd，1H)，3.12(s，3H)，3.05(s，3H)；MS m/z 296(M+).4-氯-2-(硫代甲基)溴苯；1H NMR(CDCl3)δ 7.43(d，1H)，7.06(d，1H)，6.97(dd，1H)，2.48(s，3H).1-苄基氧基羰基-4-羟基-4-(4-氯-2-甲基硫代苯基)哌啶；1H NMR(CDCl3)δ 7.43-7.30(m，6H)，7.26(d，1H)，7.15(dd，1H)5.15(s，2H)，4.25-4.00(m，2H)，3.84(s，1H)，3.50-3.25(m，2H)，2.52(s，3H)，2.15-1.90(m，4H)；MS m/z 414(M+Na).1-苄基氧基羰基-4-(4-氯-2-甲基硫代苯基)哌啶；1H NMR(CDCl3)δ 7.43-7.30(m，5H)，7.18-7.10(m，3H)，5.16(s，2H)，4.42-4.20(m，2H)，3.07(tt，1H)，3.00-2.80(m，2H)，2.47(s，3H)，1.91-1.45(m，4H)；MS m/z 398(M+Na).1-苄基氧基羰基-4-(4-氯-2-(R，S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶；1HNMR(CDCl3)δ 7.98(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.41-7.30(m，5H)，7.21(d，1H)，5.16(s，2H)，4.43-4.21(m，2H)，2.96-2.78(m，3H)，2.71(s，3H)，1.92-1.51(m，4H).4-(4-氯-2-(R，S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶；1H NMR(CDCl3)δ 7.97(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.28(d，1H)，3.30-3.10(m，2H)，2.71(s，3H)，2.83-2.61(m，3H)，1.92-1.51(m，5H)；MS m/z 258(M+H).实施例35N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(0.137g)与4-〔(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-哌啶(0.098g)(按照实施例31，步骤(g)所描述的条件，将4-〔4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-N-Cbz-哌啶〔实施例31，步骤(f)〕经去N保护制得)反应，得到白色粉末状产物(0.068g)，并转化为柠檬酸盐。MSm/z 763(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.90-9.80(m)，8.77-8.60(m)，8.35-8.22(m)，8.15-7.98(m)，7.90-6.75(m)，6.32(d)，5.71(s)，4.54(t)，4.15-3.65(m)，3.60-3.00(m)，2.98-2.30(m)，2.25-1.55(m)，1.35(s).
所需要的4-〔(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-哌啶按实施例31所述方法制备。实施例36N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔4-甲氧基-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔4-甲氧基-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.270)与3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酰氯(0.143g)(由3-氰基-2-甲基硫代萘甲酚〔实施例33〕和乙二酰氯制得)和三乙胺在标准酰化作用条件下反应得到白色粉末(0.388g)，并转化为柠檬酸盐。
MSm/z 708(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.78-8.70(m)，8.17-7.97(m)，7.86-6.77(m)，6.42(d)，4.48(t)，4.15-3.65(m)，3.63-2.91(m)，2.90-1.50(m)；分析 C37H39Cl2N3O3S2·1.0柠檬酸·0.S H2O计算值；C，56.76；H，5.32；N，4.62；实测值；C，56.95；H，5.26；N，4.59.实施例37N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲基硫代-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准酰化作用条件下，N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.248g)与3-氰基-2-硫代甲基-1-萘甲酰氯(0.145g)和三乙胺反应得到白色粉末(0.351g)，并转化为柠檬酸盐。
MSm/z 678(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.79-8.69(m)，8.20-8.00(m)，7.91-6.73(m)，6.42(d)，4.48(t)，4.18(dd)，3.71(dd)，3.60-2.95，(m)，2.94-1.55(m)；分析 C36H37Cl2N3O2S2·1.0柠檬酸·0.5 H2O计算值；C，57.33；H，5.27；N，4.78；实测值；C，57.44；H，5.26；N，4.82.实施例38N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲基亚磺酰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-2-甲基亚磺酰基苯基-3-氰基-1-萘甲酰胺(0.213g)与4-(2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.108g)反应，得到白色粉末状产物(0.254g)，并转化为柠檬酸盐。(数据P697-9行)。
所需要的醛按如下方法制备。(a)N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-2-甲基硫代-3-氰基-1-萘甲酰胺。
在标准Swern氧化条件下，N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲基-2-甲基硫代-3-氰基-1-萘甲酰胺(1.40g)与乙二酰氯及DMSO在DCM(80ml)中反应，从水洗涤DCM层，经色谱(10∶1 DCM∶EtOAc)纯化得到N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-2-硫代甲基-3-氰基-1-萘甲酰胺固体(1.31g)；MSm/z 471(M+)；1H NMR(CDCl3)δ 9.85-9.72(m)，8.40-8.18(m)，8.10-7.21(m)，7.10-6.95(m)，6.92(d)，6.76(d)，6.24(d)，6.54(dd)，4.40(dd)，4.25(dd)，3.98-3.41(m)，3.40-2.80(d)，2.72-2.30(m).(b)N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-2-甲基亚磺酰基-3-氰基-1-萘甲酰胺。
向N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-2-甲基硫代-3-氰基-1-萘甲酰胺(1.31g)的30ml HOAc溶液中加入4.5ml 30％的水溶液。在35℃加热混合物2h，减压蒸去HOAc，将残余物缓慢地与30ml饱和的NaHCO3水溶液混合，用DCM萃取，经色谱(20∶1 DCM∶MeOH)纯化后得到固体(1.35g)；MSm/z487(M+)；1H NMR(CDCl3)δ 9.85-9.52(m)，8.60-8.20(m)，8.18-6.57(m)，6.61(d)，6.37(d)，4.69(qm)，4.24(dd)，3.37(ddd)，4.50-2.40(m)，2.25-1.80(m).实施例39N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔4-甲氧基-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲基亚磺酰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-2-甲基亚磺酰基-3-氰基-1-萘甲酰胺(0.215g)与4-(4-甲氧基-2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.112g)反应，得到白色粉末状产物(0.320g)，并转化为柠檬酸盐。
MSm/z 724(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00-8.78(m)，8.25-8.03(m)，7.91-6.80(m)，6.57(d)，6.43(d)，4.51(q)，4.33(dd)，3.82(s)，3.65(dd)，3.60-2.30，(m)，2.29-1.55(m).实施例40N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氰基-2-甲基亚磺酰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲基-2-甲基磺酰基-3-氰基-1-萘甲酰胺(0.256g)(实施例33)与4-(2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.117g)反应，得到白色粉末状产物(0.268g)，并转化为柠檬酸盐。
MSm/z 710(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.06-8.83(m)，8.34-6.80(m)，6.47(d)，4.66(t)，4.17-4.05(m)，3.63-3.00(m)，2.98-1.52(m)；分析 C36H37Cl2N3O4S2·1.0柠檬酸·1.0 H2O计算值；C，54.78；H，5.04；N，4.52；实测值；C，54.78；H，5.04；N，4.52.实施例41N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲基-3-氨基羰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-甲胺(0.267g)与3-氨基羰基-2-甲氧基-1-萘甲酸(0.288g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺反应并转化为柠檬酸盐。MS m/z 680(M+)；1H NMR(DMSO d6)δ 8.25-8.20(m，1H)，8.1-6.8(m，10H)，6.2(d，J＝3Hz，1H)，4.6(t，J＝10Hz，1H)，3.8(s，3H)，2.2-1.6(m，5H)；mp 160-170(d).
所需要的2-甲氧基-3-氨基羰基-1-萘甲酸按如下方法制得。(a)1-碘代-2-甲氧基-3-萘甲酸。
先后用氢氧化钾(7.27g)的水(50ml)溶液及甲醇(100ml)处理1-碘代-2-甲氧基-3-甲氧甲酰萘(22.2g)(实施例1)的二噁烷(200ml)溶液。反应混合物搅拌2h，用水稀释，用盐酸酸化并用DCM萃取。干燥有机层并浓缩得到产物。MS(APCI，负离子模式)m/z＝328(M-)。(b)1-碘代-2-甲氧基-3-萘甲酰胺。
将1-碘代-2-甲氧基-3-萘甲酸(20.68g)的DCM溶液冷至0℃，并先后用5滴DMF及乙二酰氯(11ml)处理，反应混合物于室温下搅拌16h。然后减压浓缩，溶于THF中，冷至0℃并用氨水(100ml)处理。反应混合物用EtOAc稀释，水洗，干燥，并减压浓缩得到产物。
MSAPCI，m/z＝328(M+)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.8(s，1H)，8.2(d，1H，J＝10Hz)，7.9(d，1H，J＝10Hz)，7.6(m，2H)，7.5(m，1H)，6(br，1H)，3.9(s，3H).(c)2-甲氧基-3-氨基羰基-1-萘甲酸甲酯用乙酸钯(0.108g)和三乙胺(1ml)处理1-碘代-2-甲氧基-3-萘甲酰胺(1.57g)的甲醇溶液，并在一氧化碳气氛下加热16h。然后用celite滤膜过滤反应混合物，减压浓缩，经色谱纯化得到产物。
MS APCI，m/z＝260(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.85(s，1H)，8.0(d，1H，J＝10Hz)，7.8(d，1H，J＝10Hz)，7.6(m，2H)，7.5(t，1H，J＝10Hz)，6.0(s，1H)，4.1(s，3H)，4.0(s，3H).(d)2-甲氧基-3-氨基羰基-1-萘甲酸。
用氢氧化钾(0.36g)的水(5ml)溶液处理2-甲氧基-3-氨基羰基-1-萘甲酸甲酯(0.79g)在甲醇中的溶液。反应混合物加热回流72h，用水稀释并用醚萃取。用盐酸酸化水层并用EtOAc萃取。干燥，减压浓缩得到目的产物；MS APCI，m/z＝244(M-)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.8(s，1H)，8.0(m，1H)，7.7(m，1H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，4.0(m，3H).实施例42N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-乙基-3-氨基羰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔(S)-2-乙基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-N-乙胺(0.63g)(实施例10)与3-氨基羰基-2-甲氧基-1-萘甲酸(0.26g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺反应，然后转化为柠檬酸盐。
MS m/z 694(M+)；1H NMR(DMSO d6)δ 8.25-8.15(m，1H)，8.0-6.8(m，10H)，6.4(d，J＝10Hz，1H)，4.4(t，J＝10Hz，1H)，3.8(s，3H)，2.2-1.6(m，5H)；mp 160-170(d).实施例43N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔4-甲氧基-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
在标准还原胺化作用条件下，N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺和N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基-N-甲氧甲酰基甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺(1.14g)的混合物与4-〔4-甲氧基-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶(0.696g)反应。所得反应混合物经色谱纯化得到目的化合物。
MSm/z 678(M+)；1H NMR(CDCl3)δ 8.2(s，1H)，7.8(d，J＝10Hz，1H)，7.7(d，J＝10Hz，1H)，7.6-7.4(m，6H)，7.2(d，d，J1＝3Hz，J2＝10Hz，1H)，6.95(d，d，J1＝3Hz，J2＝10Hz，1H)，6.7(d，J＝10Hz，1H)，5.3(s，1H)，4.1(s，3H)，4.0(m，1H)，3.8(s，3H)，3.7(m，1H)，3.0(m，2H)，2.8(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，2H)，2.0(m，4H)，1.6-1.2(m，6H)；mp 120-130(d).
含有N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺和N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-甲氧甲酰基甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺的混合物按如下方法制得。(a)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲氧甲酰甲基胺-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
用2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯(2.2ml)、乙酸(2.36ml)及氰基硼氢化钠(2.0g)处理(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁胺(4.68g)的甲醇(50ml)溶液。反应混合物搅拌16h后减压浓缩，溶于DCM中并用碳酸钾溶液洗涤，干燥并浓缩得到N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲氧甲酰基甲胺。该物质用三乙胺(4.2ml)、3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰氯及二甲基氨基吡啶(0.28g)处理。于室温下搅拌16h后，反应混合物用DCM稀释，先用5％盐酸洗涤，再用水洗，干燥并浓缩，经色谱纯化得到目的产物。
MS APCI，m/z＝515(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.25(m，1H)，7.4(m，7H)，4.0(m，6H).(b)N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基〕-N-甲氧甲酰基甲胺-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
于-78℃，向乙二酰氯(0.76ml)的DCM(100ml)溶液中加入DMSO(1.06ml)。5min后，再加入N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基〕-N-甲氧甲酰基甲胺-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(3.75g)的DCM(100ml)溶液。30min后，反应混合物用三乙胺(4.2ml)处理，并温至室温。搅拌1h，反应混合物用水稀释，干燥有机层并减压浓缩得到粗产物。经柱色谱纯化得到目的产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.6(m，1H)，8.3(m，1H)，7.5(m，7H)，4.0(m，6H).实施例44N-〔(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-〔4-〔4-氟-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶基〕丁基〕-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
按照实施例43所述步骤，含有N-〔2-(S)-(3，4-二氯苯基)〕-4-氧代丁基-N-(甲氧甲酰基甲基)-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺的混合物与4-〔4-氟-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶反应得到产物。
MS(APCI，负性离子模式)m/z 666(M-)；1H NMR(CDCl3)δ 8.2(s，1H)，7.8(d，J＝10Hz，1H)，7.7(d，J＝10Hz，1H)，7.6-7.4(m，6H)，7.2(d，d J1＝3Hz，J2＝10Hz，1H)，7.1(m，1H)，6.8(m，1H)，5.3(s，1H)，4.1(s，3H)，4.0(m，1H)，3.7(m，1H)，3.0(m，2H)，2.8(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，2H)，2.0(m，4H)，1.7-1.2(m，6H))；mp 125-140(d).所需要的4-〔4-氟-(S)-2-甲基亚磺酰基苯基〕-1-哌啶按照实施例7所述步骤制备，其中的2-溴-5-甲氧基苯酚用2-溴-5-氟苯酚代替。
表1.速激肽拮抗剂的合成与选择实施数据。除非特别说明，2-二氯苯基-丁基手性中心具有(S)构型。将含有碱性氮的化合物转化为柠檬酸盐。
R3R4R5R6R10MS(m/z) Synth45-Me-OMe -CN-H2-(P(O)(OEt)2) 736 B(1)46-Me-OMe -CN-H2-(2-噁唑啉) 669 B(2)47-Me-OMe -CN-H2-(2-吡啶酮) 693 B48-Me-OMe -CN-H2-(S)-S(O)Me，4-F680 B49-Me-OMe -CN-H2-S(O)Me，4-S(O)Me 724 B50-Me-OMe -CN-H2-S(O)Me，4-OH 678 B51-Me-OMe -CN-H2-S(O)Me， 705 B4-C(O)NH252-Me-OMe -CN-H2-(S)-S(O)Me 662 B53-Et-OMe -CN-H4-S(O)Me 67654-tBu -OMe -CN-H2-(S)-S(O)Me 704 A(3)55-tBu -OMe -CN-H2-(S)-S(O)Me， 734 A(3)4-OMe56-Et-OMe -CN-H2-(R)-S(O)Me 676 A57-Et-OMe -CN-H2-S(O)2Me 692 A58-Me-O-2-丙基-CN-H2-(S)-S(O)Me 692 A(4)59-Me-OMe -Me-H2-(S)-S(O)Me 651 A(5)60-Me-OMe -CH2CN-H2-(S)-S(O)Me 676 A(6)61-Me-Et -CN-H2-(S)-S(O)Me，4-F678 B62-Me-Et -CN-H2-(S)-S(O)Me， 690 B
R3R4R5R6R10MS(m/z) Synth4-OMe63-Me -CH2CH(Me)2-CN -H 2-(S)-S(O)Me688 A(7)64-Me -Et -CN-H 2-(R)-S(O)Me660 B65-Me -C(CH2)Me-CN-H 2-(S)-S(O)Me672 A(8)66-Me -Me -CN-OMe 2-(S)-S(O)Me676 A(10)67-Me -OMe -CN-OMe 2-(S)-S(O)Me692 A(11)68-Et -OMe -CN-H 2-S(O)Me，4-OMe 706 A69-环丙基 -OMe -CN-H 2-(S)-S(O)Me688 A(3)70-环丙基 -OMe -CN-H 2-(S)-S(O)Me， 732 A(3)4-OMe71-甲基环丙基 -OMe -CN-H 2-(S)-S(O)Me688 A(3)72-甲基环丙基 -OMe -CN-H 2-(S)-S(O)Me， 732 A(3)propyl 4-OMe73-Me -OH -H -H 2-(S)-S(O)Me623 A74-Me -OH -CN-H 2-S(O)Me648 A(12)75-Me -Ph -CN-H 2-(S)-S(O)Me708 A76-Me -OMe -CN-H 2-(R)-S(O)Me663 A77-Me -OMe -CN-H 2-S(O)Me，5-CH2Ph 767 B(13)78-Me -OCH2- -H 2-(S)-S(O)Me651 A(14)A按照规定的标准酰化作用条件，化合物由合适取代的萘甲酰氯与合适取代的胺反应而制得。B按照规定的标准还原胺化作用条件，化合物由合适取代的哌啶与合适取代的醛反应而制得。2-二氯苯基-丁基的手性中心具有(R)构型。该化合物是含有(R)和(S)2-二氯苯基-丁基异构体的差向异构混合物。(1)按照Petrakis，et al.；J. Am.Chem.SoC.，1987，2831所述条件，4-(2-三氟甲烷磺酰基氧基苯基)-1-N-Cbz-哌啶与二乙基亚磷酸酯反应，得到4-(2-(二乙基膦酰基)苯基)-1-N-Cbz-哌啶，该物质经氢化去N保护得到所需要的4-(2-(二乙基膦酰基)苯基)-哌啶。(2)按照Elwerthy，et al.，J.Med.Chem.，1997，2674所述条件用乙二酰氯将4-(2-羧基苯基)-1-N-Boc-哌啶转化为相应的酰氯，并与2-溴乙胺反应得到取代的噁唑啉。该物质用10％TFA的DCM溶液处理去N保护，得到所需要的4-(2-噁唑啉-2-基苯基)-哌啶。(3)物质的制备方法是合适的环丙基或叔丁基取代的胺与3，4-二氯-α-2-丙烯基苯乙醛(Shenvi，A；Jacobs，RT；Miller；SC；Ohnmacht，CJ；Veale，(A.EP 680962)发生还原胺化作用，然后在标准酰化作用条件下与合适取代的萘甲酰氯发生酰化作用，再用高碘酸钠进行烯烃氧化裂解，用四氧化锇将所得的一元醇氧化为相应的醛，然后与合适取代的哌啶发生还原胺化作用。(4)3-氰基-2-异丙基氧基-1-萘甲酸甲酯的制备方法是将3-氰基-2-羟基-1-萘甲酸甲酯与碳酸钾和异丙基溴在丙酮中加热，然后皂化得到3-氰基-2-异丙基氧基-1-萘甲酸。(5)2-甲氧基-3-甲基-1-萘甲酸甲酯的制备方法是用三氟甲磺酸处理2-羟基-3-甲氧基萘(Ansink，HRW；Zelvelder，E；Cerfontain，H.；Recl.Trav.Chim.Pays-Bsa，1993，216)，然后按照实施例15(C)的方法与甲基硼酸反应得到2-甲基-3-甲氧基-萘。该物质与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到1-溴-2-甲氧基-3-甲基-萘，然后按照实施例1(d)的条件进行反应。再将甲酯皂化得到2-甲氧基-3-甲基-1-萘甲酸盐。(6)2-甲氧基-3-甲基-1-萘甲酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺在四氯化碳中反应，然后与氰化钾在乙醇-水中反应，皂化得到2-甲氧基-3-氰基甲基萘甲酸盐。(7)3-氰基-2-异丁基-1-萘甲酸甲酯是按照实施例15所述的步骤制备的，其中用2-甲基丙基硼酸代替甲基硼酸。该物质经皂化得到3-氰基-2-异丁基-1-萘甲酸。(8)3-氰基-2-丙烯基-1-萘甲酸甲酯是按照实施例15所述的步骤制备的，其中用丙烯基硼酸代替甲基硼酸。该物质经皂化得到3-氰基-2-(丙烯基)-1-萘甲酸。(10)3-氰基-4-甲氧基-2-三氟甲烷磺酰基氧基-1-萘甲酸乙酯按实施例15所述步骤与甲基硼酸反应，经皂化得到3-氰基-2-甲基-4-甲氧基-1-萘甲酸。(11)按实施例17(a)的步骤，3-溴-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸乙酯(实施例(b)与CuCN反应，经皂化得到3-氰基-2，4-二甲氧基-1-萘甲酸。(12)按实施例15(a)所述条件，将实施例1的物质去甲基化得到产物。(13)N-Cbz-4-(4-溴-2-(R，S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶是按实施例34中关于制备N-Cbz-4-(4-氯-2-(R，S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶所述步骤制备的，其中用3-溴苯酚代替3-氯苯酚。该物质根据Wisansky，WA；Ansbacher，S；J.Am.Chem.Soc.，1941，2532的步骤与苄胺，CuI及K2CO3在回流的DMF中反应2h，然后于100℃在TFA中加热2h去Cbz保护；得到4-(4-溴-甲基亚磺酰基苯基)哌啶。(14)萘并〔2，3-d〕-1，3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸是按照Dallcker，F.；et al.；Z.Naturforsch；1979，1434的方法制备的。 表2.速激肽拮抗剂的选择实验数据。除非另外具体说明，2-二氯苯基-丁基手性中心具有(S)构型。这些物质的制备是应用上文或别处描述的步骤和中间体。将含碱性氮的化合物转化为柠檬酸盐。
R3R4R5R6R1R12MS(m/z)79 -H -OSO2Me -CN-H-OH-H 50780 -Me-SMe -CN-H-OH-H 47381 -Me-S(O)Me-CN-H-OH-H 48982 -Me-SO2Me-CN-H-OH-H 50583-Me-OMe -CN-H-OH-H 45784-Me-OMe -CN-H＝O-H 45585 -tBu -OMe -CN-H-OH-H 49986 -Me-Et-CN-H-OH-H 45587 -Me-OMe -H -H＝O-H 4302-二氯苯基-丁基手性中心具有(R)构型。
权利要求
1.一种化合物，通式为 其中R1是氧代，-ORa，-OC(＝O)Rb；或 R2是H；或R1是-ORc及R2是-ORd；或R1和R2共同形成-O(CH2)mO-；R3是H或C1-6烷基；R4独立选自羟基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基及氨基磺酰基；R5独立选自羟基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，C1-6烷基磺酰基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基磺酰基，及取代的C1-6烷基；或R4和R5共同形成-OCH2O-或-OC(CH3)2O-；R6选自氢，羟基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，C1-6烷基磺酰基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基磺酰基，以及取代的C1-6烷基；R7是取代的苯基；R8选自氢，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，以及二(C1-6烷基)氨基甲酰基；Ra是氢或C1-6烷基；Rb是C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基；Rc和Rd独立选自C1-6烷基；M是2，3或4；以及X1和X2独立为H或卤素，其中至少X1和X2之一是卤素；以及任何其药学可接受的盐。
2.一种权利要求1的化合物，其中R1是氧代，-ORa，或-OC(＝O)Rb；或R1是-Orc和R2是-ORd。
3.一种权利要求1的化合物，其中R1是 以及R2是H。
4.一种权利要求3的化合物，其中R7是邻位被一个取代基取代的苯基，取代基选自C1-6烷基硫代，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，三氟甲基硫代，三氟甲基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基-羰基，琥珀酰氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷酰基氨基，脲基，C1-6脲基，二-C1-6烷基脲基，氨基，C1-6烷基氨基及二-C1-6烷基氨基，以及对位被一个取代基取代的苯基，取代基选自氢，甲基，甲氧基，乙酰基，乙酰基氨基，甲氧基羰基，甲基磺酰基氨基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，三氟甲基，三氟甲基硫代，三氟甲基亚磺酰基，溴，氟，氯，羟基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基甲基脲基以及二甲基脲基；以及R8选自氢，羟基，甲氧基羰基，甲基氨基甲酰基以及二甲基氨基甲酰基。
5.一种权利要求4的化合物，其中R7是甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基脲基，二甲基脲基，氨基，甲基氨基或二甲基氨基；R8是羟基或氢；以及R9是氢，C1-6烷氧基，卤素，C1-6烷基亚磺酰基，或羧基。
6.一种权利要求5的化合物，其中R7是 R8是氢；以及R9是氢，甲氧基或氟。
7.权利要求2，3，4或6之任何一个中的化合物，其中R3是氢，甲基或乙基；R4是C1-4烷氧基，C1-4烷基，卤素，卤素代C1-2烷氧基，卤素代C1-4烷基，-CH＝CHCH3，-S(O)nCH3，或-OS(O)2CH3；R5是氰基，氮，氢或卤素；R6是氢，甲氧基，氰基或硝基；以及n是0，1或2。
8.一种权利要求7的化合物，其中R3是氢，甲基或乙基；R4是甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基或氟；R5是氰基或硝基；以及R6是氢。
9.一种权利要求3的化合物的制备方法包括在还原胺化作用条件下，一种式(III)化合物与一种式(IV)化合物反应 其中R3到R8，X1和X2如权利要求3；L和L′是这样的基团，能使式(III)和(IV)化合物还原胺化成一个N-C键；或一种式(V)化合物与一种式(VI)化合物反应 其中R3到R8，X1和X2如权利要求3所定义；L″是一个离去基团。
10.一种药物组合物，其中包括任何一个权利要求1到8中的一种化合物。
11.一种治疗下列疾病的方法抑郁症，焦虑症，气喘病，风湿性关节炎，阿茨海默病，癌症，精神分裂症，水肿，过敏性鼻炎，炎症，疼痛，胃肠运动过强，焦虑症，呕吐，亨延顿病，包括抑郁症的精神病，高血压，偏头痛，膀胱运动过强，或荨麻疹。该治疗方法包括-一种权利要求1到8之任何一个中的有效量的NK1拮抗剂。
全文摘要
其式(Ⅰ)的化合物,其中R
文档编号C07D211/76GK1322196SQ9981192
公开日2001年11月14日 申请日期1999年10月4日 优先权日1998年10月7日
发明者P·R·博恩斯坦, R·F·德蒂纳斯, C·J·奥恩马克特, K·鲁塞尔, S·A·舍伍德 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司