专利名称：来苏必通二盐酸盐的新晶型和其水合物、制备方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-〔4-〔4-〔4-(氯代吡唑-1-基)丁基)-1-哌嗪基〕嘧啶二盐酸盐〔来苏必通(Lesopitron)二盐酸盐〕的新晶型，其水合物形式，其制备方法和含有它们的组合物。
本发明涉及具有以下结构式的嘧啶化合物2-〔4-〔4-〔4-(氯代吡唑-1-基)丁基-1-哌嗪基〕嘧啶
通用名为来苏必通，它对中枢神经系统显示药理活性，特别是抗焦虑活性、镇静作用和抗抑郁活性。该化合物还可用于治疗运动障碍、帕金森病和毒品诱发的精神混乱，用于治疗认知功能、抑制戒断症状、呕吐和与胃分泌相关的问题。
在专利EP382637B1、EP42936081、EP49758A1和FR9314102中描述了该化合物的合成和其治疗特性的说明。
来苏必通二盐酸盐的特别重要性在于它使得来苏必通便于配制成例如口服片剂。因此需要纯的结晶形式的来苏必通二盐酸盐，以达到药物的要求和规格。专利EP38263781描述了一种制备来苏必通二盐酸盐的方法。
从药物应用角度来看，起码获得一种来苏必通的单一结晶形式是很重要的，这样在制造、储存和配制过程中不会偏离对纯药品所要求的规格。在来苏必通二盐酸盐的制备过程中发现所述样品不符合其红外光谱的独特标准。经仔细研究后令人意外地发现，相应的差距与杂质无关，而与多晶形态现象有关。本发明人发现根据来苏必通二盐酸盐样品的结晶条件，可获得不同的结晶形式，发现它们不仅红外光谱不同，而且其X-线衍射图也不同。附图的简要描述
图1a显示来苏必通二盐酸盐晶型I的红外扩散反射光谱。该图中(a)表示透射百分率，(b)表示波数(cm-1)。
图1b显示来苏必通二盐酸盐晶型I的X-线粉末衍射光谱，该光谱在λ＝1.5418处用CuKα辐射源40kV和30mA(西门子D-500仪)获得。
图2a显示来苏必通二盐酸盐的晶型II的红外扩散反射光谱。图中(a)表示透射百分率，(b)有示波数(cm-1)。
图2b显示来苏必通二盐酸盐的晶型II的X-线粉末衍射光谱，这是在λ＝1.5418处用CuKα辐射源40kV和30mA(西门子D-500仪)获得的。
图3a显示来苏必通二盐酸盐水合结晶形式I-水合物的红外扩散反射光谱。图中(a)表示透射百分率，(b)为波数(cm-1)。
图3b显示来苏必通二盐酸盐水合结晶形式I-水合物的X-线粉末衍射光谱，这是在λ＝1.5418处用CuKα辐射源40kV和30mA(西门子D-500仪)获得的。
图4a显示来苏必通二盐酸盐水合结晶形式II-水合物的红外扩散反射光谱。图中(a)表示透射百分率，(b)为波数(cm-1)。
图4b显示来苏必通二盐酸盐水合结晶形式II-水合物的X-线粉末衍射光谱，这是在λ＝1.5418处用CuKα辐射源40kV和30mA(西门子D-500仪)获得的。
本发明者发现存在两种来苏必通二盐酸盐晶型，称为晶型I和晶型II。
具体讲，本发明涉及来苏必通二盐酸盐的晶型I，其特征在于其红外扩散反射光谱，该光谱具有下列主带(cm-1)(见图1a)1910 9651804 9501626 9361544 9181411 9021251 8691218 7981190 7931139 7651129 7481122 7381089 6511077 6421059 6291034 6161019 5641008 518988 471981 442978晶型I还可用下列X-线粉末衍射光谱来表征，其中d是间隔，I/Io是在λ＝1.5418处的相对强度，用CuKα辐射源，40kV和30mA(西门子D-500仪)(见图1b)d() I/Iod()I/Io16.15 21 3.47 1814.96 8 3.42 96.70 7 3.37 96.47 9 3.35 115.79 6 3.31 95.41 11 3.22 74.98 13 3.21 74.52 8 3.07 64.39 100 3.04 74.34 18 2.99 74.24 9 2.92 113.79 17 2.75 83.72 7 2.70 83.64 8 2.68 73.59 7 2.63 73.49 22 2.50 102.13 8本发明还涉及来苏必通二盐酸盐的晶型II，其特征在于其红外扩散反射光谱，该光谱具有下列主带(cm-1)(见图2a)191398919069761799966162395215889171544901153887814098611248796124278912207651195 7481136 6511123 6391085 6351076 6181061 5581041 5161031 5101015 4701011晶型II还可用下列X-线粉末衍射光谱来表征，其中d是间隔，I/Io是在λ＝1.5418处的相对强度，用CuKα辐射源，40kV和30mA(西门子D-500仪)(见图2b)d() I/Iod() I/Io16.22 57 4.11 2514.95 38 3.90 608.15 32 3.88 857.24 40 3.83 767.10 37 3.78 336.68 36 3.49 986.46 29 3.47 1005.65 29 3.42 315.45 37 3.35 905.42 27 3.30 455.14 35 3.05 974.98 28 2.91 314.88 46 2.73 274.69 96 2.63 244.39 89 2.59 274.30 78 2.50 254.21 28 2.13 18
可以看出，晶型I和II的X-线衍射图和IR光谱明显不同，充分说明两者是各自存在的。因而可利用红外光谱对它们进行区别。
本发明的晶型I和II可从任何来苏必通二盐酸盐结晶获得，而与后者的合成方法及其红外光谱无关。
研究了来苏必通二盐酸盐热溶液在结晶过程的中的冷却速度的影响。发现该速度是决定所获产物晶型特征的参数。
现发现缓慢的冷却速度有利于产生晶型I。相反，快速冷却则获得晶型II。
结晶中所用溶剂是含一个或多个羟基和1-4个碳原子的脂肪醇，优选乙醇。
从来苏必通二盐酸盐制备来苏必通新晶型I的本发明方法如下(1)将来苏必通二盐酸盐悬浮在含一个或多个羟基及1-4个碳原子的脂肪醇(优选乙醇)中。(2)加热回流直到获得完全的溶液并保持沸腾15分钟。(3)慢慢冷却至50-55℃使结晶。(4)在50-55℃搅拌混合物30分钟。(5)在约2小时内继续缓慢冷却至0-5℃，在该温度下再保持1小时。(6)通过过滤或离心分出结晶物。(7)分出的产物在45℃烘箱中干燥约15小时。
晶型II按如下方法获得加热回流来苏必通二盐酸盐在含一个或多个羟基及1-4个碳原子的脂肪醇(优选乙醇)中的悬浮液，将所得溶液迅速冷却至0-5℃，在20-30℃间发生结晶，然后过滤分离结晶并在50℃烘箱中干燥。
发现将晶型II在含一个或多个羟基及1-4个碳原子的脂肪醇(优选乙醇)中的悬浮液在25-80℃(优选55℃)下搅拌4-24小时，然后在约1小时内冷却至25℃，也可以制得晶型I。
本发明的另一目的是来苏必通二盐酸盐每种晶型(I和II)的水合形式。所述水合化合物(称为I-水合物和II-水合物)具有不同的含水量。I-水合物的含水量为3-6％，而II-水合物为1.5-2.5％。两种产物均已通过其相应的IR和X-射线光谱得以鉴定，并清楚显示它们具有不同的结晶结构。
从来苏必通二盐酸盐晶型I获得的称为I-水合物的本发明的来苏必通二盐酸盐结晶水合形式，其特征在于其红外扩散反射光谱，该光谱有下列主带(cm-1)(见图3a)1900 9941797 9831624 9721548 9521527 9401415 9211404 8981249 8831245 7951220 7651195 7491189 7361139 6591123 6411112 6311084 6191078 5201057 4711031 416I-水合化合物还可用下述X-线粉末衍射光谱来表征，其中d为间距，I/Io为λ＝1.5418处的相对强度，使用CuKα辐射源40kV，30mA(西门子D-500仪)(见图3b)d()I/Iod()I/Io15.98 15 3.40 28.75 2 3.37 56.71 5 3.35 96.46 2 3.31 25.77 2 3.21 35.41 3 3.07 34.98 3 3.03 24.38100 2.99 64.01 3 2.92 103.81 3 2.75 33.77 7 2.73 43.71 3 2.69 43.64 5 2.68 43.58 2 2.63 43.49 4 2.50 43.47 5 2.13 6本发明还涉及得自来苏必通二盐酸盐晶型II的称为II-水合物的来苏必通二盐酸盐结晶水合形式，其特征在于其红外扩散反射光谱，该光谱具有下列主带(cm-1)(见图4a)1902 9711798 9521621 9401549 9251537 9171411 8981404 8811243 8611219 7901195 7651189749113773411236591112654108763910776341057618104155810295171016512994470985II-水合化合物还可用下述X-线粉末衍射光谱来表征，其中d为间隔，I/Io为λ＝1.5418处的相对强度，使用CuKα辐射源40kV，30mA(西门子D-500仪)(见图4b)d()I/Iod()I/Io16.16 65 4.10 258.13 17 3.90 407.28 14 3.88 567.21 19 3.82 527.10 18 3.78 346.65 17 3.48 986.43 21 3.47 835.63 19 3.41 395.47 25 3.35 745.42 31 3.30 525.14 26 3.08 384.98 35 3.05 764.87 31 2.91 374.68 56 2.73 384.39100 2.63 294.35 42 2.59 264.29 57 2.50 334.20 24 2.13 27
通过晶型I的水合作用制备I-水合化合物。具体讲，将晶型I引入室温烘箱中，开动空气循环造成等于或大于80％的相对湿度。这样获得的产物含水量为3-6％。在40-60℃烘箱中干燥，I-水合物又变回晶型I。
与此相似，当造成30-60％相对温度时，晶型II水合生成含水量为1.5-2.5％的II-水合物。在40-60℃烘箱中干燥则II-水合物变回到晶型II。
通过室温下空气循环，可从II-水合物不可逆性地获得I-水合物。该过程的动力学依赖于大气温度。
这种新的I-水合物与其他形式I、II和II-水合物相比具有许多优点，因为它在药品制造和储存的特征条件下能保持其特异物理性质，在任何时候都符合用于制剂的纯产品所要求的规格。实际上，在药物制品制造前的储存过程中，I-水合物形式比所述其他三种化合物更稳定，它们是收湿性的，因而吸收水分。I-水合物的较小收温倾向是非常重要的，因为从空气中吸收水分将影响用于制备片剂的物质的准确称量，将需要不停地分析以保证活性成分的足够用量。片剂制备中的精确性是特别关键的因素，因为该药物在非常低的剂量下有效。
来苏必通二盐酸盐对治疗焦虑非常有用并对中枢神经系统起其他药理作用，本发明的I-水合物还具有其他优点易于制造、适合于更精确的制剂工艺，收湿性极小使得物理稳定性更高、更易于分析活性成分的含量。
来苏必通二盐酸盐I-水合物可以以最方便的形式配制给药。本发明范围内包括含I-水合物的药物组合物，其中I-水合物呈适于人类医疗应用的形式。借助于药物可接受的载体或赋形剂，这种组合物可用于其常规用途。优选口服给药，尤其是片剂或胶囊形式。
用于口服给药时，该组合物可以是如片剂、胶囊、溶液、糖浆或悬液的形式，均以药物可接受的赋形剂接常规方法制备。
来苏必通二盐酸盐I-水合物形式的一种方便的日给药方案是根据患者的状况为5-100mg/天。
本发明还涉及新化合物(晶型I和II，I-水合物和II-水合物)在制备对中枢神经系统有活性(尤其是抗焦虑、镇静和抗抑郁活性)的药物中的应用，以及在制备治疗运动障碍、帕金森氏病和毒品诱发的精神混乱的药物中的应用，在治疗认知功能、抑制戒断症状、呕吐和胃分泌相关疾病中的应用。
另外，本发明提供一种治疗具有中枢神经系统疾病并需要对所述中枢神经系统有药理活性(特别是抗焦虑、镇静和抗抑郁活性)的药物的个体的方法，该方法包括用有效量的至少一种本发明提供的新化合物(晶型I和II，I-水合物和II-水合物)治疗所述个体。
本发明还提供一种治疗患有运动障碍、帕金森氏病和毒品诱发的精神混乱的个体，以及治疗认知功能、抑制戒断症状、呕吐和胃分泌相关疾病的方法，该方法包括用有效量的至少一种本发明提供的新化合物(晶型I和II，I-水合物和II-水合物)治疗所述个体。
本发明通过下列实施例来说明但不限于其细节。
实施例1来苏必通二盐酸盐粗品在一250升搪瓷反应器中装入来苏必通(25.2mol)的异丙醇溶液(57kg)，冷却至5-10℃。然后加入氢氯酸(58.3mol)在异丙醇中的溶液8.5kg，在加入过程中保持温度为5-15℃。搅拌该悬液30分钟，离心产物并用异丙醇洗涤。洗涤来苏必通二盐酸盐，然后在40℃烘箱中干燥15分钟，得到9.7kg(收率98％)标题化合物。
实施例2来苏必通二盐酸盐的晶型I在一搪瓷反应器中装入99％乙醇84升，加入9.7kg来苏必通二盐酸盐。加热回流该悬液，从得到完全的溶液开始保持沸腾15分钟，然后慢慢冷却至50-55℃，在此温度范围内观察到来苏必通二盐酸盐晶型I的结晶。在50-55℃再搅拌悬液30分钟。然后在约2小时内冷却至0-5℃，在相同温度下再保持1小时。离心后用99％乙醇洗涤结晶固体，在45℃烘箱中干燥15小时，得到8.5kg(收率88％)晶型I。
实施例3来苏必通二盐酸盐I-水合物将8.5kg来苏必通二盐酸盐晶型I置于室温烘箱中。开启空气循环以造成等于或大于80％的相对湿度，得到8.9kg的I-水合物。
实施例4来苏必通二盐酸盐晶型-II加热回流50g来苏必通二盐酸盐(127mmol)在400ml 99％乙醇中的悬液。所得溶液再保持沸腾10分钟。然后将其迅速冷却至0-5℃，在23-26℃间观察到结晶现象。将该悬液在0-5℃再搅拌1小时。过滤后用99％乙醇洗涤，所得产物在50℃烘箱中干燥15-17小时，得44g(收率88％)晶型II。
实施例5从晶型II经II-水合物制备来苏必通二盐酸盐I-水合物将4g(10.2mmol)来苏必通二盐酸盐晶型II在室温下暴露于环境湿度。45分钟后得到4.962gII-水合物。
将这样获得的II-水合物置于室温烘箱中。开启空气循环造成等于或大于80％的相对湿度，得到4.16gI-水合物。
实施例6从晶型II制备晶型I将2g来苏必通二盐酸晶型II(5.1mmol)悬浮在99％乙醇14ml中。加热至55℃，悬液在该条件下保持5.5小时。然后在约1小时内冷却在25℃，保持该温度过夜。过滤后用99％乙醇洗涤，所得固体在50℃烘箱中干燥20小时，得1.67g(收率83.3％)晶型I。
权利要求
1.来苏必通二盐酸盐的晶型I，其特征在于其红外扩散反射光谱具有下列主带(cm-1)(图1a)1910 9651804 9501626 9361544 9181411 9021251 8691218 7981190 7931139 7651129 7481122 7381089 6511077 6421059 6291034 6161019 5641008 518988 471981 442978还在于下述X-线粉末衍射光谱，其中d为间隔，I/Io为λ＝1.5418处的相对强度，使用CuKα辐射源，40kV，30mA(西门子D-500仪)(见图1b)d()I/Iod()I/Io16.15 21 3.47 1814.96 8 3.42 96.70 7 3.37 96.47 9 3.35 115.79 6 3.31 95.41 11 3.22 74.98 13 3.21 74.52 8 3.07 64.39100 3.04 74.34 18 2.99 74.24 9 2.92 113.79 17 2.75 83.72 7 2.70 83.64 8 2.68 73.59 7 2.63 73.49 22 2.50 102.13 8
2.来苏必通二盐酸盐的结晶水合形式I-水合物，其特征在于其红外扩散反射光谱具有下列主带(cm-1)(图3a)1900 9941797 9831624 9721548 9521527 9401415 9211404 8981249 8831245 7951220 7651195 74911897361139659112364111126311084619107852010574711031416还在于下述X-线粉末衍射光谱，其中d为间隔，I/Io为λ＝1.5418处的相对强度，使用CuKα辐射源，40kV，30mA(西门子D-500仪)(图3b)d()I/Iod()I/Io15.98 15 3.40 28.75 2 3.37 56.71 5 3.35 96.46 2 3.31 25.77 2 3.21 35.41 3 3.07 34.98 3 3.03 24.38100 2.99 64.01 3 2.92 103.81 3 2.75 33.77 7 2.73 43.71 3 2.69 43.64 5 2.68 43.58 2 2.63 43.49 4 2.50 43.47 5 2.13 6其含水量在3-6％之间。
3.来苏必通二盐酸盐的晶型II，其特征在于其红外扩散反射光谱具有下列主带(cm-1)(图2a)1913 9891906 9761799 9661623 9521588 9171544 9011538 8781409 8611248 7961242 7891220 7651195 7481136 6511123 6391085 6351076 6181061 5581041 5161031 5101015 4701011还在于下述X-线粉末衍射光谱，其中d为间隔，I/Io为λ＝1.5418处的相对强度，使用CuKα辐射源，40kV，30mA(西门子D-500仪)(见图2b)d()I/Iod()I/Io16.22 57 4.11 2514.95 38 3.90 608.15 32 3.88 857.24 40 3.83 767.10 37 3.78 336.68 36 3.49 986.46 29 3.47 1005.65 29 3.42 315.45 37 3.35 905.42 27 3.30 455.14 35 3.05 974.98 28 2.91 314.88 46 2.73 274.69 96 2.63 244.39 89 2.59 274.30 78 2.50 254.21 28 2.13 18
4.来苏必通二盐酸盐的结晶水合形式II-水合物，其特征在于其红外扩散反射光谱具有下列主带(cm-1)(图4a)1902 9711798 9521621 9401549 9251537 9171411 8981404 8811243 8611219 7901195 7651189 7491137 7341123 6591112 6541087 6391077 6341057 6181041 5581029 5171016 512994 470985还在于下述X-线粉末衍射光谱，其中d为间隔，I/Io为λ＝1.5418处的相对强度，使用CuKα辐射源，40kV，30mA(西门子D-500仪)(见图4b)d() I/Iod()I/Io16.16 65 4.10 258.13 17 3.90 407.28 14 3.88 567.21 19 3.82 527.10 18 3.78 346.65 17 3.48 986.43 21 3.47 835.63 19 3.41 395.47 25 3.35 745.42 31 3.30 525.14 26 3.08 384.98 35 3.05 764.87 31 2.91 374.68 56 2.73 384.39 100 2.63 294.35 42 2.59 264.29 57 2.50 334.20 24 2.13 27其含水量在1.5-2.5％之间。
5.权利要求1的来苏必通二盐酸盐晶型I的制备方法，其特征在于来苏必通二盐酸盐在含一个或多个羟基及1-4个碳原子的脂肪醇中的溶液从回流温度慢慢冷却至50-55℃，发生结晶；继续慢慢冷却至0-5℃；过滤结晶物并将这样获得的来苏必通二盐酸盐晶型I在45℃干燥。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于所述脂肪醇为乙醇。
7.权利要求2的来苏必通二盐酸盐结晶水合物I-水合物的制备方法，其特征在于将权利要求1的晶型I置于一室温烘箱中，开启空气循环以造成至少80％的相对湿度，获得I-水合物。
8.权利要求3的来苏必通二盐酸盐晶型II的制备方法，其特征在于来苏必通二盐酸盐在含一个或多个羟基及1-4个碳原子的脂肪醇中的溶液从回流温度迅速冷却至0-5℃，在20-30℃发生结晶；过滤结晶物并将这样获得的来苏必通二盐酸盐晶型II在50℃干燥。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于所述脂肪醇为乙醇。
10.权利要求4的来苏必通二盐酸盐的结晶水合物II-水合物的制备方法，其特征在于将权利要求3的晶型II置于一室温烘箱中，开启空气循环以造成30-60％的相对温度，获得II-水合物。
11.权利要求1的来苏必通二盐酸盐晶型I的制备方法，其特征在于将权利要求3的晶型II悬浮在含一个或多个羟基及1-4个碳原子的脂肪醇中，在25-80℃(优选55℃)的温度下搅拌4-24小时，然后在约1小时内冷却至25℃，获得晶型I。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于所述脂肪醇为乙醇。
13.含有权利要求1的来苏必通二盐酸盐晶型I和药物可接受载体的药物组合物。
14.含有权利要求2的来苏必通二盐酸盐水合形式和药物可接受载体的药物组合物。
15.含有权利要求3的来苏必通二盐酸盐晶型II和药物可接受载体的药物组合物。
16.含有权利要求4的来苏必通二盐酸盐水合形式和药物可接受载体的药物组合物。
17.根据权利要求1-4的来苏必通二盐酸盐晶型I、来苏必通二盐酸盐水合形式I-水合物、来苏必通二盐酸盐晶型II和来苏必通二盐酸盐水合形式II-水合物各自在制备对中枢神经系统具有药理活性的药物中的应用。
18.根据权利要求1-4的来苏必通二盐酸盐晶型I、来苏必通二盐酸盐水合形式I水合物、来苏必通二盐酸盐晶型II和来苏必通二盐酸盐水合形式II-水合物各自在制备具有抗焦虑、镇静和抗抑郁活性的药物中的应用。
19.根据权利要求1-4的来苏必通二盐酸盐晶型I、来苏必通二盐酸盐水合形式I水合物、来苏必通二盐酸盐晶型II和来苏必通二盐酸盐水合形式II-水合物各自在制备治疗运动障碍、帕金森氏病和毒品诱发的精神混乱的适当药物中，在治疗认知功能、抑制戒断症状、呕吐及胃分泌相关疾病中的应用。
全文摘要
本发明包括来苏必通二盐酸盐的新晶型I和II，其特征在于其红外光谱和X-线衍射图。它们通过来苏必通二盐酸盐的结晶而获得。还包括从相应晶型获得的I-水合物和II-水合物形式，其含水量分别为3-6％和1.5-2.5％。这些产物主要由于其对中枢神经系统的药理活性而用于人类医疗中。
文档编号C07D403/12GK1158128SQ9619070
公开日1997年8月27日 申请日期1996年5月29日 优先权日1995年5月31日
发明者P·卢庞·罗塞斯, J·托马斯·纳瓦洛, S·普杰·托利斯, J·弗里格拉·康斯坦萨 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司