9－脱氮鸟嘌呤衍生物的制备方法

专利名称：9－脱氮鸟嘌呤衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备9-脱氮鸟嘌呤衍生物的方法。用本发明的方法生产9-脱氮鸟嘌呤衍生物经济而且总产量高。本发明方法使得大规模生产9-脱氮鸟嘌呤衍生物成为可能。
现有技术背景9-脱氮鸟嘌呤衍生物是已知的，它们包括具有以下通式的化合物

其中的X可以是取代或未取代的芳环、5至6元杂环、脂环或烷基；Y可以是H、烷基、CH2CN、CH2CONH2、CH2CO2H或CH2CO2烷基；Q可以是H、烷基、CF3或苯基。例如，参见美国专利4,923,872、4,985,433、4,985,434、5,008,265、5,008,270和5,189,039和WO/90/10631，以上均被本文引为参考。还可参见Montgomery等，J.Med.Chem.1993,36,55-69。
如Montgomery，Med.Res.Rev.，1933,13,209-228所述，9-脱氮鸟嘌呤衍生物被用作嘌呤核苷磷酸化酶的抑制剂(PNP，EC2.4.2.1)，有些已经在临床试验中显示有效。例如，参见Montgomery等，Drugs Future1993,18,887-890。各种9-脱氮鸟嘌呤衍生物还表现出对T细胞的选择性抑制作用，抑制细胞免疫。它们可以用来治疗自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癣或哺乳动物痛风。而且，其中某些还加强抗病毒或抗肿瘤嘌呤核苷的抗病毒和抗肿瘤效果。
以前已有两种方法研究合成结构式I化合物(

图1和图2)。图1的方法(Y＝H)可参见美国专利4,923,872(见图1)。但是，它不适于制备多种由结构式I代表的化合物。
图2的合成法是Montgomery等(J.Med.Chem.，1993,36,55-59)在Lim等，J.Org.Chem.，1979,44,3826-3829；Lim等，Tetrahedron Lett.，1981,22,25-28；和Lim等，J.Org.Chem.，1983,48,780-788的基础上形成的。
图2的方法有许多缺点步骤数过多(10)造成总产率低；起始物和反应试剂很昂贵使得该方法在经济上不可行；有些试剂如果大量使用会带来困难和危险(引火、催泪)；在有些步骤中必需去除水分，这在大规模生产时有时难以做到；有些分离和操作(层析、加压反应)难以大规模进行；有些步骤中需要使用大量卤化溶剂，造成花费高且不利于环境的废料排放问题。
临床研究需要大量的结构式I化合物。但是，以上图1和图2中的方法都不适于大规模合成。所以，需要有一种提供足量结构式I化合物的经济可行的新合成方法。
发明概述本发明提供一种制备9-脱氮鸟嘌呤衍生物的方法，它比现有技术有显著的进步。本发明方法易于大规模操作，而且，所要求化合物的总产量很高。
而且，本发明方法不需要卤化溶剂，不需要极端温度或压力。尤其是，本发明方法涉及生产以下结构式的9-取代-9-脱氮鸟嘌呤衍生物

其中的X选自取代和未取代芳基、5和6元杂环、脂环和由以下结构式代表的基团

其中R5是一个可任意取代的环基团，可含有一个或多个杂原子，其中，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0-6，b是0-6，c是0-1，W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，而R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V则是O或NH；Q选自氢、C1-3烷基、CF3和苯基；Y选自氢、C1-4烷基，C1-4烷基CN、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基CO2H和C1-4烷基CO2C1-4烷基。
本发明方法包括以下结构式II的醛或酮

其中的X和Q与结构式I中的相同，与氨基丙二酸(aminomalonate)二C1-4烷酯反应得到以下结构式III表示的烯胺

其中R1是C1-4烷基，X和Q与结构式I中的定义相同。
以上所得的烯胺III与碱反应得到以下结构式IV的环吡咯

其中的X和Q与上述定义相同，R2是C1-4烷基。
以上步骤所得的环吡咯IV与脲化合物或氨基甲亚胺酸(carbamimidoic acid)衍生物反应得到被保护胍基化合物。脲化合物用下式V表示R3OC(O)NC(Z)NHC(O)OR3其中的R3是C1-4烷基，Z是1至4个碳原子的烷硫基、＝S、S-H、Cl或C1-4烷氧基。
当与脲反应时，被保护胍基化合物表示为结构式VI

其中的X、Q和R2和R3与上述定义相同。
被保护胍基化合物经与三氟乙酸反应而转化为所需的结构式I最终产物。或者，被保护胍基化合物与C1-4烷氧基、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应，然后用酸中和。
氨基甲亚胺酸衍生物由结构式Va表示

其中R10各自为苯基或一取代或多取代的苯基，并且取代基更一般为卤素如氯、三氟甲基、硝基、C1-6烷基或C1-3烷氧基中的一个；R11是C1-4烷氧基。
如果使用氨基甲亚胺酸衍生物，被保护胍基化合物表示为结构式VIa

附图概述图1和图2是制备特定9-脱氮鸟嘌呤衍生物的现有技术的方法。
图3说明本发明生产9-脱氮鸟嘌呤衍生物的方法。
图4说明本发明生产9-脱氮鸟嘌呤衍生物的另一种方法。
实施本发明的多种方式及最佳方式本发明涉及生产以下结构式I的9-脱氮鸟嘌呤衍生物，尤其是9-取代-9-脱氮鸟嘌呤衍生物的方法

其中的X选自取代和未取代芳基、5和6元杂环、脂环和由以下结构式代表的基团

其中R5是一个可任意取代的环基团，其中可含有一个或多个杂原子，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0-6，b是0-6，c是0-1，W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，而R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V则是O或NH；取代的环可以包括一个或二个取代基，该取代基可以是卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苄氧基、羟基和三氟甲基。较好的芳基是苄基和1-或2-萘基。
杂环含有一个N、S或O原子作为环内杂原子。典型的5元杂环包括2-或3-呋喃基2-或3-噻吩基、2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基和2-或3-吡咯烷基。
典型的6元杂环包括2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-四氢吡喃基和2-、3-或4-吡啶基。
脂环的例子包括环烷和环烯。环烷和环烯在结构中宜包含至多9个碳原子。较好的基团是单环环烷，例如环戊基、环己基和环庚基，多环环烷，例如1-和2-金刚烷基、1-降冰片烷基、2-外向-降冰片烷基、2-内向-降冰片烷基、1-和2-二环[2.2.2]辛基、1-，2-，3-，6-和8-二环[3.2.1]辛基、和1-，2-和3-二环[3.3.1]壬基和诸如环己烯、1-和2-降冰片烯基的环烯烃。
前文结构式IA中任意取代的环基团(以下称为环)包括宜含5至9个原子的芳香族、杂芳香族、脂环和杂脂环基团。较好的可选性取代基包括卤素、羟基、烷氧基、烷基和三氟甲基。取代基的实例有氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、丙基和丁基。适宜的杂原子包括氧、氮和硫，它们可以组合存在于同一基团中。适宜的芳香族和杂芳香族基团包括苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-吡嗪基、3-或4-哒嗪基和3-、4-或5-吡唑基。适宜的脂环和杂脂环基团是1-和2-金刚烷基、环己基、环庚基、2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、2-或3-四氢吡喃基、2-，3-或4-哌啶基、3-或4-吡唑烷基、2-，4-或5-噻唑烷基、2-或3-哌嗪基、2-或3-吗啉基、或3-或4-六氢哒嗪基。
根据本发明制备的较好的化合物例如2-氨基-7-(3-氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-苄氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-苄氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-氟苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-甲基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-甲氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-三氟苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3,4-二氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-呋喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-苄氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-碘苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-金刚烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-金刚烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(环戊基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(环己基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(环庚基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-降冰片烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-外向-降冰片烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-内向-降冰片烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-降冰片烯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-降冰片烯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-二环[2.2.2]-辛基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-二环[3.2.1]-辛基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-二环[3.3.1]-壬基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-正金刚烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-吡啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-吡啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-环己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-环己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-环己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(环己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-哌啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-哌啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-哌啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-四氢呋喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-四氢呋喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-四氢噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-四氢噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-吡咯烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-吡咯烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-四氢吡喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-四氢吡喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-四氢吡喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；结构式I中的Q可以是氢、C1-C3烷基或苯基，其中以氢为佳。
结构式I中的Y可以是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基CN、C1-C4烷基CONH2、C1-C4烷基CO2H，和C1-C4烷基CO2C1-4烷基，其中以H为佳。
本发明方法包括以下结构式II的醛或酮(其中的X和Q与结构式I中定义的相同)与氨基丙二酸二C1-4烷酯反应得到烯胺。

适宜的氨基丙二酸二烷酯例子有氨基丙二酸二甲酯、氨基丙二酸二乙酯、氨基丙二酸二丙酯和氨基丙二酸二丁酯。此外，丙二酸酯可以是丙二酸混合酯，例如丙二酸酯。其中以氨基丙二酸二乙酯为佳。
反应一般在约20℃至60℃下进行，以在常温和常压下进行为佳。反应一般在纯水，或水与C1-C4低级醇等有机稀释剂的含水介质中进行。这一步反应的pH一般约为5至8，以约6为佳，这可以通过添加有机或无机酸来调节，例如乙酸或HCl。
所得的烯胺可由以下结构式III表示

其中的R1是C1-C4烷基，其中的X和Q与结构式I中的定义相同，R1以乙基为佳。
出人意料的是，结构式III的烯胺可以被环化，而无需保护仲氮基团。
结构式II的醛和酮可用多种不同方法来制备。特别是，结构式XCHO表示的醛有市售的，和/或可以利用已知的现有技术方法制备得到。醛XCHO通过已知的缩合反应转化成缩醛或缩酮，例如象Manchand等，J.Org.Chem.，1992,57,3531-3535所述的那样，在碱性条件下与3,3-二甲氧基丙腈反应。
如有必要，醛和/或缩醛起始物可以通过简单的蒸馏来纯化。缩醛和缩酮可由以下结构式表示

然后，缩醛或缩酮可经处理得到结构式II的醛。处理方法之一是将缩醛与硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸或甲磺酸之类的强酸混合。适宜的酸是6N的盐酸。酸应过量使用。
以上反应产生以下结构式的共轭醛或酮

沉淀出的共轭醛或酮经分离呈晶状固体或呈油状。然后，用例如氢在以碳为载体的钯或铂催化剂上将共轭醛或酮还原成结构式II的酮或醛。
在另一种方法中，可以用负载在碳上的铂或钯之类的氢化催化剂或使用硼氢化钠来还原缩醛或缩酮，生成以下结构式的缩醛或缩酮

然后用盐酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸或甲磺酸之类的强酸将以上化合物转化成结构式II的醛或酮。适宜的是6N的盐酸。
而且，还可以利用美国专利5,189,039(本文引为参考)所述的方法来制备结构式II的醛或酮。
然后，本发明方法包括使结构式III的烯胺与碱反应生成环吡咯。合适的碱包括强无水碱，例如碱金属和碱土金属的氢氧化物、氢化钠和氨基钠，还有有机碱，例如吡啶、三乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
环化步骤是在C1-4低级醇(以甲醇为佳)存在下进行的。碱量一般为每摩尔烯胺约1至3摩尔。
本方法中该步的温度一般在约20℃至60℃，以常温为佳。该步骤通常在约1至6小时完成，更一般地约2至4小时内。
利用常规方法可以容易地较大规模地分离环吡咯，而且具有优良的产率。
环吡咯再与脲化合物反应生成被保护的胍基化合物，所用方法例如Kim等所述的制备胍类的改进方法，Tetrhedron Letters，Vol.34，No.48，pp.7677-7680,1993。或者，环吡咯可以与氨基甲亚胺酸(carbamimidoic acid)衍生物反应生成被保护的胍基化合物。
脲化合物由以下结构式表示R3OC(O)NC(Z)NHC(O)OR3其中的R3是C1-4烷基，Z是C1-4烷硫基、＝S、S-H、Cl或C1-4烷氧基。
氨基甲亚胺酸衍生物可由以下结构式表示

其中的R10是苯基，或单取代或多取代的苯基，取代基一般多为氯之类的卤素、三氟甲基、硝基、C1-6烷基或C1-3烷氧基中的一个；R11是C1-4烷氧基。
如果使用的是脲化合物，被保护的胍基化合物由以下结构式表示

其中的X、Q和R2和R3与前文所述相同。
如果使用的是亚氨基甲酸衍生物，被保护的胍基化合物由以下结构式表示

其中的X、Q和R10与前文所述相同。
这一缩合反应可在金属盐存在下进行，或者，如果Z是烷硫基，可在弱酸存在下进行。合适的盐包括氯化汞、碘化汞、硫酸铜、氯化锌、氯化锡、硝酸银、氯化铝、氧化铅、硝酸铅、氯化铁、氟化锌、氟化镍和氯化镍。合适的弱酸包括乙酸、草酸和琥珀酸。
此外，该反应可在碱和有机溶剂存在下进行，例如用于环化步骤的碱和乙腈。
温度一般约为20℃至100℃，以约常温为宜。
被保护的S-烷基异硫脲衍生物是已知的，可以利用Kruse等，J.Med.Chem.，1989,32,409-417中所述的方法来制备。此外，如有必要，S-烷基异硫脲可利用磺酰氯转化成更活泼的氯衍生物，正如Saulnier等，Biorg.and Med.Chem.Lett.，1994,4,1985-1990所述。
Z为C1-4烷氧基的被保护脲衍生物是已知的，可以用印度专利说明书1687842中所述的方法来制备。氨基甲亚胺酸衍生物是已知的，可利用Tomcufcik等的美国专利4,977,189所述的方法来制备。
在溶剂存在下或没有溶剂存在下，被保护胍基化合物可以与三氟乙酸反应直接转化成所需的9-脱氮鸟嘌呤衍生物。溶剂中三氟乙酸量一般过量约1至10摩尔，更一般过量约3至5摩尔。反应一般在约20℃至60℃进行，以常温为佳。该反应一般需要约1至6小时，较通常约2至4小时。
或者，被保护胍基化合物可以与醇盐或氢氧化物反应，再用酸中和而转化成所需的结构式I最终产物。醇盐一般为C1-4醇盐，氢氧化物为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，其中优选的是氢氧化钠。
醇盐或氢氧化物的量一般过量约2至10摩尔，较一般过量约3至5摩尔。
酸一般包括例如乙酸、草酸和琥珀酸之类的弱酸，和盐酸、硫酸之类的强酸。
醇盐或氢氧化物处理一般在甲醇之类的醇中回流进行。得到的是分析纯的产物。
以下非限定性实施例将进一步说明本发明，其中的量都是按重量计算的，温度都是常温，压力都是常压，除非另作说明。
为了便于理解实施例，给出以下表格，标明实施例编号和化合物结构。
表1.中间体及通式化合物

实施例1制备

2-(二甲氧基甲基)-3-苯基丙烯腈混合苯甲醛(79.5g，0.75mol)和3,3-二甲氧基丙腈(115.1g，1.0mol)，用15分钟将混合物加入甲醇钠(54.0g，1.0mol)的甲醇(400ml)溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发去除大部分甲醇，残留物在乙酸乙酯(500ml)和水(450ml)之中分配。分离出有机相，用盐水(400ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发去除溶剂。蒸馏残留的油状物，得到103g(68％)无色油状产物，沸点(bp)125-130℃(2mmHg)。分析数据C12H13NO2的计算数据C70.92；H6.45；N6.89。
C12H13NO2的测得数据C70.68；H6.50；N6.88。
实施例2制备

2-(二甲氧基甲基)-3-(3-噻吩基)丙烯腈混合噻吩-3-甲醛(50.0g，0.45mol)和3，3-二甲氧基丙腈(80.5g，0.7mol)，用15分钟将混合物加入甲醇钠(37.8g，0.7mol)的甲醇(250ml)溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发去除大部分甲醇，残留物在乙酸乙酯(500ml)和水(450ml)之中分配。分离出有机相，用盐水(400ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发去除溶剂。蒸馏残留的油状物，得到65g(69％)无色油状产物，bp.130-134℃(2mmHg)。分析数据C10H11NO2的计算数据C57.40；H5.30；N6.70。
C10H11NO2的测得数据C57.53；H5.40；N6.71。
实施例3制备

2-(二甲氧基甲基)-3-环己基丙烯腈搅拌3,3-二甲氧基丙腈(11.5g，1.0mol)和甲醇钠(54.0g，1.0mol)在甲醇中所成的混合物，用15分钟在其中加入环己烷甲醛(50.0g，0.45mol)。然后，混合物在室温下搅拌过夜。
真空蒸发去除大部分甲醇，将残留物在乙酸乙酯(600ml)和盐水(600ml)之中分配。分离出有机相，用盐水(600ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空蒸发去除乙酸乙酯。真空蒸馏残留的油状物，得到浅黄色油状产物23.2g(25％)。bp.125-130℃(2mmHg)。分析数据C12H19NO2的计算数据C68.87；H9.15；N6.69。
C12H19NO2的测得数据C68.43；H9.14；N6.92。
实施例4制备

四分之一水合2-(二甲氧基甲基)-3-(3-吡啶基)丙烯腈混合吡啶-3-甲醛(80.25g，0.75mol)和3，3-二甲氧基丙腈(115.1g，1.0mol)，用15分钟将混合物加入甲醇钠(54.0g，1.0mol)的甲醇(400ml)溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发去除大部分除甲醇，残留物在乙酸乙酯(500ml)和水(450ml)之中分配。分离出有机相，用盐水(400ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发去除溶剂。真空蒸馏残留的油状物，得到80.3g(52％)无色油状产物，bp.130-140℃(2mmHg)。分析数据C11H12N2O2·0.25H2O的计算数据C63.30；H6.04；N13.42。
C11H12N2O2·0.25H2O的测得数据C63.37；H6.03；N13.45。
实施例5制备

3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2酮二甲基缩酮在分液漏斗中混合2,2-二甲氧基乙酰乙腈(15.0g，0.116mol)(其制备方法参见美国专利4,152,337,1979)和苯甲醛(8.8ml，0.0872mol)，滴加到搅拌中的甲醇钠(6.26g，0.116mol)甲醇(60ml)溶液中。滴加完毕后，混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩成黄色残留物，再将残留物在乙酸乙酯(125ml)和水(100ml)之中分配。分离出有机相，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发去除乙酸乙酯，残留物经真空蒸馏去除未反应的苯甲醛。所得的11.3g(0.052mol，60％)粗产物在使用时无需进一步纯化。将一份物料经冷己烷研磨成无色针状产物，mp.45-46℃。分析数据C13H15NO2的计算数据C71.86；H6.95；N6.44．C13H15NO2的测得数据C71.90；H6.91；N6.45.
实施例6制备

2-氰基-3-苯基丙烯醛搅拌甲醇钠(32.4g，0.6mol)在甲醇(300ml)中所成的混合物，用15分钟在其中加入苯甲醛(30.3g，0.3mol)和3,3-二甲氧基丙腈(69.0g，0.06mol)的混合物。在加入过程中，混合物升温，在室温下将混合物搅拌3天(为方便起见)。真空蒸发去除了大部分溶剂，残留物在水(450ml)和醚(500ml)之中分配。分离出醚层，用水(400ml)洗涤，用MgSO4干燥，并进行真空蒸发。真空蒸馏残留物，收集沸点为132至138℃(2mmHg)的馏份。得到51g(84％)无色油状缩醛。
将上述产物(5.0g，0.025mole)和6N的盐酸(75ml)室温下搅拌30分钟。过滤收集无色固体，用水洗涤，经空气干燥得3.9g(100％)产物。取一份产物在乙醚-己烷中重结晶得无色针状晶体，熔点(mp)96-97℃。分析数据C10H7NO的计算数据C76.42；H4.49；N8.91。
C10H7NO的测得数据C76.17；H4.58；N8.83。
实施例7制备

2-氰基-3-(3-噻吩基)丙烯醛将实施例2制得的缩醛(2.09，0.01mol)加入6N的HCl(50ml)中，混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集固体，用水洗涤，经空气干燥得1.6g(100％)无色固体醛。经乙醚重结晶，得到无色针状分析用样品，mp.123-124℃。分析数据C8H5NOS的计算数据C58.88；H3.09；N8.59。
C8H5NOS的测得数据C58.92；H3.09；N8.58。
实施例8制备

2-氰基-3-环己基丙烯醛将实施例3制得的2-(二甲氧基甲基)-3-环己基丙烯腈(4.18,0.02mol)与6N的HCl(50ml)室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(200ml)萃取产物，用MgSO4干燥萃取物，真空蒸发去除乙酸乙酯，得到可直接使用的棕色油状物2.5g(76％)。样品在kugelrohr仪中蒸馏得到浅黄色油状物，从中获得分析用橙色针状2,4-二硝基苯基腙衍生物，mp.228-230℃。分析数据C16H17N5O4的计算数据C55.97；H4.99；N20.40。
C16H17N5O4的测得数据C55.76；H4.98；N20.30。
实施例9制备

2-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮将一份按照实施例5的方法制备的3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮二甲基缩酮(5.0g，23mmol)悬浮在6N的HCl(100ml)中，在室温下搅拌72小时(我们发现，在2小时后过滤出固体，用新鲜的6N的HCl可方便地在1天内完成水解)。薄层层析(SiO2，己烷-乙酸乙酯7∶3)显示，缩酮几乎完全转化成了较低Rf酮，它们沉淀在反应烧瓶底部，呈黄色固体。用层析柱(SiO2，己烷-乙酸乙酯9∶1)纯化固体，所需的馏份经蒸发得到1.5g(38％)无色针状3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮，mp.83-84℃(文献记载80-81℃)(另一种制备方法可参见J.Org.Chem.，53(10)，2238-45，1988。还有其它制备方法，可参见Tetrahedron，49(23)，5091-8，1993；TetrahedronLett.，28(9)，913-16，1987；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1,12,2581-4,1985；Heterocycles，23(12)，2983-8，1984；Heterocycles，22(9)，1989-93，1984；J.Heterocycle.Chem.，19(5)，1073-6，1982)。分析数据C11H9NO的计算数据C77.17；H5.29；N8.18。
C11H9NO的测得数据C77.15；H5.35；N8.18。
实施例10制备

2-氰基-3-苯基丙醛二甲基缩醛将实施例1制得的缩醛(40.6g，0.2mol)溶解在甲醇(300ml)中，加入10％的钯碳(1g)。在约50psig的氢气压力下，混合物在500ml的Parr反应器中振荡过夜。过滤去除催化剂，真空蒸发去除溶剂。残留的油状物经蒸馏得到30.2g(74％)无色油状产物，bp.133-135℃(2mmHg)。分析数据C12H15NO2的计算数据C70.22；H7.37；N6.82。
C12H15NO2的测得数据C70.30；H7.32；N6.89。
实施例11制备

2-氰基-3-环己基丙醛二甲基缩醛在Parr瓶中，在50psig的氢气压力下，将实施例3制得的3-环己基-2-二甲氧基甲基丙烯腈(8.3g，0.04mol)，甲醇(100ml)和10％钯碳(0.3g)振荡30分钟。过滤去除催化剂，真空蒸发去除甲醇。得到浅黄色油状产物8.3g(100％)。分析数据C12H21NO2的计算数据C68.21；H10.02；N6.63。
C12H21NO2的测得数据C68.38；H9.75；N6.71。
实施例12制备

2-氰基-3-(3-吡啶基)丙醛二甲基缩醛将根据实施例4的方法制得的2-二甲氧基甲基-3-(3-吡啶基)丙烯腈(20.46,0.1mol)，无水乙醇(200ml)和硼氢化钠(1.6g，0.042mol)的混合物在室温下搅拌过夜。大部分乙醇被真空蒸发去除，残留物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之中分配。分离出有机层，用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。残留油状物经真空蒸馏得浅黄色油状物(19.1g，93％)，bp.130-140℃(0.2mmHg)。分析数据C11H14N2O2的计算数据C64.06；H6.84；N13.58。
C11H14N2O2的测得数据C63.90；H6.81；N13.66。
实施例13制备

3-氨基-4-苯基甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯将根据实施例6制备的2-氰基-3-苯基丙烯醛(3.14g，0.02mol)，甲醇和10％的钯碳(0.2g)在500ml的Parr氢化瓶中，在约50psig氢气压力下一起振荡，直至氢气不再被吸收(约35分钟)。过滤去除催化剂，加入盐酸氨基丙二酸二乙酯(6.35g，0.03mol)，乙酸钠(2.46g，0.03mol)和水(20ml)形成的混合物。混合物在室温下搅拌过夜。
大部分溶剂被真空蒸发去除，将残留物在乙酸乙酯(250ml)和水(200ml)之中分配。分离出有机层，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残留的黄色油状物溶解在含有甲醇钠(0.54g，0.01mol)的甲醇(100ml)中，混合物在室温下搅拌2小时。大部分甲醇经真空蒸发去除，残留物在水中研磨得到亮黄色固体(1.3g，57％)。用环己烷结晶出亮黄色针状分析用样品，mp.98-100℃(文献记载(Montgomery，J.A.；Niwas，S.；Rose，J.D.；Secrist，J.A.，III Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.，J.Med.Chem.，1993,58-55)96-98℃)。分析数据C13H14N2O2的计算数据C67.81；H6.13；N12.16。
C13H14N2O2的测得数据C67.82；H6.16；N12.16。
实施例14制备

3-氨基-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯由实施例7制得的醛(1.63g，0.01mol)，甲醇(100ml)和10％钯碳(0.3g)在500ml的Parr反应器中，在约50psig氢气压力下一起振荡一小时。过滤去除催化剂，加入盐酸氨基丙二酸二乙酯(2.3g，0.011mol)、乙酸钠(1.0g，0.012mol)和水(20ml)，该混合物在室温下搅拌过夜。大部分甲醇经真空蒸发去除，混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之中分配。分离出有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发。将留下的黄色油状物溶解在含有甲醇钠(0.54g，0.01mol)的甲醇(50ml)中，此混合物在室温下搅拌2小时。大部分甲醇经真空蒸发去除，用水(200ml)处理残留物。经静置，油状物固化，产物经甲苯-环己烷(1∶3)重结晶得到0.8g(34％)无色针状吡咯，mp.108-110℃(据Montgomery，J.A.；Niwas，S；Rose，J.D.；Secrist，J.A.III，Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.，J.Med.Chem.，1993,58-55文献记载为108-109℃)。分析数据C11H12N2O2的计算数据C55.91；H5.12；N11.85。
C11H12N2O2的测得数据C55.84；H5.20；N11.75。
实施例15制备

3-氨基-4-(环己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在60psig氢气压力下，振荡混合实施例8制得的2-氰基-3(环己基)丙烯醛(24.5g，0.15mol)、甲醇(300ml)和10％的钯碳(0.7g)，直至不再吸收(约1小时)。过滤去除催化剂，加入盐酸氨基丙二酸二乙酯(42.2g，0.2mol)、乙酸钠(16.4g，0.2mol)和水(100ml)，此混合物在室温下搅拌过夜。
大部分甲醇经真空蒸发去除，残留物在水(500ml)和乙酸乙酯(400ml)之中分配。分离出有机层，用水(400ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发去除乙酸乙酯后得到34.0g浅黄色油状物。将该油状物溶解在含有甲醇钠(10.8g，0.2mol)的甲醇(500ml)中，此混合物在室温下搅拌4小时。
大部分甲醇经真空蒸发去除，用含乙酸(2ml)的水(500ml)处理残留物。用乙酸乙酯(400ml)萃取油状物，用硫酸镁干燥萃取物，真空蒸发去除乙酸乙酯后得到20.1g(56％)黄色油状产物，在用石油醚研磨后固化成白色固体，mp.79-80℃(Secrist，J.A.，III；Niwas，S.；Rose，J.D.；Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.；Montgomery，J.A.；J.Med.Chem.，1993,36,1847文献记载为73-74℃)。
实施例16制备

3-氨基-2-甲氧基羰基-4-[(3-吡啶基)甲基]-1H-吡咯机械搅拌氢化钠(21g，0.875mol；矿物油中的60％分散体)的THF(1L)悬浮液，在10分钟内，向其中缓慢加入3-(3-吡啶基)丙腈(77.5g，0.59mol)。加入甲酸乙酯(15ml)引发反应，10分钟后可看到气体剧烈逸出。用冰水冷却混合物，为了控制气体逸出，用6小时再滴加100ml甲酸乙酯。此混合物然后在室温下搅拌过夜。
第二天，在8小时内滴加甲酸乙酯(175ml)，同时，以3小时为间隔，再将氢化钠(35.35g，0.884mol)分3等份加入。混合物再在室温下搅拌过夜。
第三天，经TLC(CHCl3/CH3OH，93/7；阳性玫苯胺测试的Rf为0.25)证实反应已完全。过滤出所需的甲酰基钠盐化合物，用600ml己烷洗涤以去除任何残留的随氢化钠引入的油，在氮气下部分干燥(注意任何残留的氢化钠都会引起产物在空气中自燃，尤其是当产物被完全干燥后)。迁于纯白色的盐在用于下一步骤时无需进一步纯化，计算的定量产量为106.8g。
机械搅拌甲醇(800ml)和水(300ml)的混合物，小心地加入以上制得的粗制酸2-氰基-3-(3-吡啶基)丙醛烯醇化钠(106.81g，0.586mol)，同时以冰水冷却。5分钟后即全部反应试剂都溶解后加入盐酸氨基丙二酸二乙酯(137.2g，0.648mol)。小心加入6N盐酸，调节pH至约6.5，混合物在室温下搅拌48小时。用CHCl3/CH3OH，(93/7)的TLC监测反应进程，Rf为0.35的产物是顺式-反式异构体混合物。真空蒸发去除甲醇，用乙酸乙酯(1×600ml和1×300ml)萃取产物，合并后的萃取液用含饱和盐溶液(100ml)的水(600ml)洗涤。用硫酸钠干燥后的萃取物在30℃以下减压蒸发，真空干燥后得到177.3g(95.3％)粗制的粘稠黄色油状{2-氰基-2-[(3-吡啶基)甲基]-乙烯基}氨基丙二酸二乙酯。
将以上制得的粗制烯胺(176.5g，0.556mol)溶解在甲醇(1L)中，边冰浴冷却边搅拌，同时加入25重量％的甲醇钠甲醇溶液(146.4ml，0.64mol)。混合物变成深棕色，在室温下再搅拌3天。真空蒸发去除甲醇，加入水(500ml)。过滤出产物，用水(2×200ml)洗涤，空气干燥后得90g(自起始物丙腈开始3步骤后的总产率66％)近于纯白色固体，mp.136-138℃(John A.Montgomery，Shri Niwas，Jerry D.Rose，John A.Secrist，Y.S.Babu，Charles E.Bugg，Mark D.Eion，Wayne C.Guida，和Steven E.Ealick，J.Med.Chem.，36,55-69,1993文献记载的mp为135至136℃)。分析数据C121H13N3O2的计算数据C62.23；H5.67；N18.18。
C121H13N3O2的测得数据C62.30；H5.70；N18.11。
实施例17制备

3-氨基-4-[(2-吡啶基)甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯机械搅拌氢化钠(3.48g，144.94mmol；矿物油中的60％分散体)的THF(165ml)悬浮液，在10分钟内，向其中缓慢加入3-(2-吡啶基)丙腈(12.75g，96.44mmol)。加入甲酸乙酯(2ml)引发反应，10分钟后可看到气体剧烈逸出。用冰水冷却混合物，为了控制气体逸出，用3小时再滴加25ml甲酸乙酯。此混合物然后在室温下搅拌过夜。
第二天，在6小时内滴加甲酸乙酯(25ml)，同时，以3小时为间隔，再将氢化钠(3.48g，144.94mmol)分3等份加入。混合物再在室温下搅拌过夜。
第三天，经TLC(CHCl3/CH3OH，93/7；阳性玫苯胺测试的Rf为0.3)证实反应已完全。过滤出所需的甲酰基钠盐化合物，用20ml己烷洗涤以去除任何残留的随氢化钠引入的油，在氮气下部分干燥。近于纯白色的盐在用于下一步骤时无需进一步纯化，计算的定量产量为17.57g。
搅拌甲醇(150ml)和水(80ml)的混合物，加入以上制得的粗制2-氰基-3-(2-吡啶基)丙醛钠烯醇化物(17.57g，96.44mmol)，同时以冰水冷却。5分钟后即全部反应试剂都溶解后加入盐酸氨基丙二酸二乙酯(24.02g，113.5mmol)。用6N盐酸调节pH至约6.5，混合物在室温下搅拌15小时。用CHCl3/CH3OH，(93/7)的TLC监测反应进程，Rf为0.4的产物是顺式-反式异构体混合物。真空蒸发去除甲醇，用乙酸乙酯(300ml)萃取产物，萃取液用含饱和盐溶液(50ml)的水(200ml)洗涤。用硫酸钠干燥后的萃取物在30℃以下减压蒸发，真空干燥后得到16.0g(52.3％)粗制的粘稠黄色油状{2-氰基-2-[(2-吡啶基)甲基]-乙烯基}氨基丙二酸二乙酯。
将以上制得的粗制烯胺(16.0g，50.4mol)溶解在甲醇(100ml)中，边冰浴冷却边搅拌，同时加入25重量％的甲醇钠甲醇溶液(12.7ml，55.47mmol)。混合物变成深棕色，在室温下再搅拌2天。真空蒸发去除甲醇。用乙酸乙酯萃取残留物，用水洗涤，硫酸钠干燥，并经真空蒸发后得棕色残留物(8.0g)。残留物经层析(硅胶MeOH∶CHCl3，3∶97)得2.6g(自起始物丙腈开始3步骤后的总产率11.7％)3-氨基-4-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。分析数据C12H13N3O2的计算数据C62.23；H5.67；N18.17。
C12H13N3O2的测得数据C62.39；H5.71；N18.10。
实施例18制备

五分之一水合3-氰基-4-苯基-2-丁酮(该物质须在0℃保存，在室温下，短时间内即会分解。)将根据实施例9制得的3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮(5.0g，29.24mmol)溶解在含10％Pd-C(约0.1g，Aldrich)的甲醇(100ml)中，并在50psig氢气压力下氢化2小时。混合物经硅藻土(Celite)过滤去除催化剂，取一部分滤液浓缩成浅黄色油状分析用样品。油状物通过一段短的硅胶板(己烷-乙酸乙酯7∶3)，蒸发所需的馏份，得到稻草色油状标题化合物。其余物质可直接用于下一步骤。分析数据C11H11NO-0.2H2O的计算数据C74.72；H6.49；N7.92。
C11H11NO-0.2H2O的测得数据C74.76；H6.39；N7.58。
实施例19制备

3-氨基-4-[2-氰基-1-(3-吡啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯根据类似化合物的制备方法(Mark O.Erion，S.Niwas，Jerry O.Rose，S.Ananthan，Mark Allen，John A.Secrist III，Y.Suchakar Babu，Charles E.Bugg，Wayne C.Guida，Steven E.Ealick，和John A.Montgomery，J.Med.Chem.1993,36,3771-63)制备得到棕色固体状(mp.60-61℃)3-(3-吡啶基)戊二腈(12g，58.41mmol)，将其加入机械搅拌中的氢化钠(2.1g，87.5mmol；矿物油中的60％分散系)的THF(100ml)悬浮液中。加入甲酸乙酯(2ml)引发反应，为了控制气体逸出，然后在1.5小时内滴加18ml甲酸乙酯。混合物在室温下搅拌过夜。
第二天，经TLC(CHCl3/CH3OH，93/7；阳性玫苯胺测试的Rf为0.25)证实反应已完全。真空蒸发去除溶剂，用3×50ml己烷洗涤残留物以去除随氢化钠引入的油。棕色残留物可用于下一步，而无需进一步纯化，计算定量产量为12.92g。
搅拌甲醇(100ml)和水(85ml)的混合物，加入以上制得的粗制2-氰基-3-氰基甲基-3-(3-吡啶基)丙醛钠烯醇化钠(12.9g，58.41mmol)，同时以冰水冷却。5分钟后即全部反应试剂都溶解后加入盐酸氨基丙二酸二乙酯(13.59g，64.25mol)。用6N盐酸调节pH至约6.5，混合物在室温下搅拌20小时。用CHCl3/CH3OH，(93/7)的TLC监测反应进程，Rf为0.4的产物是顺式-反式异构体混合物。真空蒸发去除甲醇，用乙酸乙酯(200ml)萃取产物，用水(200ml)洗涤。用硫酸钠干燥后的萃取物在30℃以下减压蒸发，真空干燥后得到20.2g(97％)粗制的粘稠黄色油状N-{2-氰基-2-[(1-(3-吡啶基)-2-氰基乙基]}-乙烯基氨基丙二酸二乙酯。
将以上制得的粗制烯胺(20.2g，56.68mmol)溶解在甲醇(200ml)中，边冰浴冷却边搅拌，同时加入25重量％的甲醇钠甲醇溶液(13.44ml，62.35mmol)。混合物变成深棕色，在室温下再搅拌20小时。再加入甲醇钠(3.36g，56.68mmol，13.44ml的25重量％溶液)，反应混合物加热回流过夜。真空蒸发去除甲醇，加入水(250ml)。过滤分离出产物，用水(2×50ml)和己烷(25ml)洗涤，经热乙酸乙酯结晶得6.31g所需的吡咯近于纯白色固体，mp.179-180℃(自起始物二腈开始3步骤后的总产率40％)分析数据C14H14N4O2的计算数据C62.21；H5.22；N20.73。
C14H14N4O2的测得数据C62.27；H5.25；N20.69。
实施例20制备

3-氨基-2-甲氧基羰基-4-[(苯基)甲基]-H-吡咯将根据实施例10制备的2-氰基-3-苯基丙醛二甲基缩醛(3.1g)加入6N盐酸(20ml)中，混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(200ml)萃取产物，然后真空蒸发去除乙酸乙酯。将残留物溶解在含水(20ml)的甲醇(50ml)中，加入盐酸氨基丙二酸二乙酯(4.2g)和乙酸钠(1.7g)。混合物在室温下搅拌过夜。大部分甲醇经真空蒸发去除，将残留物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之中分配。用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发去除乙酸乙酯。将残留物溶解在含甲醇钠(1.1g)的甲醇(75ml)中，混合物在室温下搅拌3小时。大部分甲醇经真空蒸发去除，残留物经水处理沉淀出产物，然后用甲醇结晶纯化。
实施例21制备

3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯将实施例18制得的水合3-氰基-4-苯基-2-丁酮(5.0g，29.24mmol)溶解在甲醇(100ml)中，在其中加入水(2ml)、乙酸钠(3.55g，43.35mmol)和盐酸氨基丙二酸二乙酯(9.17g，43.35mmol)，将混合物搅拌过夜。浓缩混合物，残留物在乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)之中分配。分离出有机层，用硫酸镁充分干燥。过滤混合物，滤液经浓缩得到半晶体状的粗制烯胺，它无需进一步纯化就可使用。
将烯胺溶解于无水甲醇(100ml)中，在其中加入一份甲醇钠(1.56g，28.90mmol)。混合物在环境温度下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯(200ml)和水(150mo)之中分配，分离出有机层，用硫酸钠干燥，经浓缩后得到粘性橙色块，是3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯及其乙酯的混合物构成。
取一份3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯及其乙酯的混合物溶解在含有过量甲醇钠的无水甲醇中(25％的甲醇溶液溶液，Aldrich)。混合物加热回流过夜，然后冷却至常温。将混合物浓缩，残留物在乙酸乙酯和水之中分配。分离出乙酸乙酯层用硫酸钠干燥。过滤溶液，浓缩得残留物，残留物用层析柱(SiO2，己烷-乙酸乙酯7∶3)纯化。从异丙醇中重结晶得到浅黄色晶体状的3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯分析用样品，mp.143-144℃。分析数据C14H16N2O2的计算数据C68.83；H6.60；N11.46。
C14H16N2O2的测得数据C68.91；H6.65；N11.45。
实施例22制备

3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯将实施例13制备的3-氨基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.4g，1.7mmol)溶解在乙腈(10ml)中，加入三乙胺(0.53g，0.72ml，5.2mmol，3当量)和按照实施例27制得的1,3-二甲氧甲酰基-2-甲基-2-硫异脲(0.4g，1.9mmol，1.1当量)。溶液在室温下搅拌10分钟，加入氯化汞(0.6g，2.2mmol，1.3当量)。几乎立刻出现沉淀。继续在室温下搅拌该浆料65小时(为方便起见)。真空去除挥发性成份，将得到的糊剂在水中搅拌30分钟。过滤收集固体，用沸腾甲醇(50ml)萃取。真空浓缩甲醇萃取液，经2-丙醇重结晶得到白色固体状标题化合物(0.111g，0.3mmol，产率17％)，mp.158-160℃。分析数据C18H20N4O6的计算数据C55.67；H5.19；N14.43。
C18H20N4O6的测得数据C55.40；H5.22；N14.32。
实施例23制备

3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯将实施例14制得的3-氨基-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(11.8g，0.05mol)，N，N’-二-甲氧甲酰基-S-甲基异硫脲(11.3g，0.055mol)和三乙胺一起在二甲基甲酰胺(100ml)中搅拌混合，然后冷却至5℃。加入氯化汞(14.9g，0.055mol)后立刻出现沉淀。混合物在室温下搅拌过夜。
真空蒸发去除溶剂，固体残留物用水(400ml)洗涤，并用热甲醇(400ml)萃取。真空蒸发去除甲醇，从甲苯结晶得到无色针状产物12.9g(66％)，mp.168-170℃。分析数据C16H18N4O6S的计算数据C48.73；H4.60；N14.21。
C16H18N4O6S的测得数据C48.71；H4.73；N14.25。
实施例24制备

3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-(环己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯室温下，按照实施例15制得的吡咯(4.72g，0.02mol)，N，N’-二-甲氧甲酰基-S-甲基异硫脲(4.54g，0.022mol)和三乙胺(7.2g，0.07mol)一起在乙腈(100ml)中搅拌混合，然后加入氯化汞(5.96g，0.022mol)。立刻出现沉淀，将混合物搅拌过夜。
真空蒸发去除溶剂，用沸腾甲醇(200ml)萃取残留物。过滤热的溶液，真空蒸发去除甲醇。残留物经2-丙醇结晶得无色针状产物，mp.171-172℃(4.7g，60％)。分析数据C18H26N4O6的计算数据C54.81；H6.64；N14.20。
C18H26N4O6的测得数据C54.55；H6.67；N14.07。
实施例25制备

3-[(N，N’-二(叔丁氧基羰基)胍基]-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在4℃，将实施例16制得的吡咯(1.16g，0.005mol)，N，N’-二(叔丁氧基羰基)硫脲(1.47g，0.0055mol)，三乙胺(1.8g，0.0175mol)和DMF(25ml)一起搅拌，加入氯化汞(1.5g，0.0055mol)。混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂经真空蒸发去除，残留物用水处理以沉淀出棕色固体，过滤收集该固体，用水洗涤，在空气中干燥。用热甲醇(100ml)萃取固体，真空蒸发去除甲醇后得到近于纯白色固体产物1.8g(76％)。经氯仿-己烷重结晶得到无色棱晶作为分析用样品，mp.228-232℃。分析数据C23H31N5O6的计算数据C58.34；H6.60；N14.79。
C23H31N5O6的测得数据C58.16；H6.63；N14.59。
实施例26制备

3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯室温下，按照实施例16制得的3-氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.31g，0.01mol)，N，N’-二-甲氧甲酰基-S-甲基异硫脲(2.27g，0.011mol)和三乙胺(3.6g，0.35mol)一起在乙腈(50ml)中搅拌混合，然后冷却至5℃。加入氯化汞(2.98g，0.011mol)。立刻出现沉淀，将混合物搅拌过夜。
真空蒸发去除溶剂，固体残留物用水(100ml)洗涤，用热甲醇(200ml)萃取。真空蒸发去除甲醇。残留物经苯-己烷结晶得近于纯白色针状产物3.8g(74％)，mp.166-168℃。分析数据C17H19N5O6的计算数据C52.44；H4.92；N17.99。
C17H19N5O6的测得数据C52.50；H5.00；N17.55。
实施例27制备

1，3-二甲氧甲酰基-2-甲基-2-硫异脲将硫酸2-甲基-2-硫异脲(38.5g，138mmol；1当量)悬浮在150ml水中，冷却至0-5℃。加入氯甲酸甲酯(56.6g，599mmol；4.3当量)，将混合物搅拌5分钟。滴加氢氧化钠溶液(25重量％)，直至pH达到9(用pH试纸测定)。过滤收集白色固体，在空气中干燥，得到1，3-二甲氧甲酰基-2-甲基-2-硫异脲白色固体(40.0g，70％)，mp.99-101℃。通过升华作用获得一份分析用样品，mp.100-102℃。分析数据C6H10N2O4S的计算数据C34.95；H4.89；N13.58。
C6H10N2O4S的测得数据C34.88；H4.88；N13.62。
实施例28制备

1，3-二乙氧甲酰基-2-甲基-2-硫异脲将硫酸2-甲基-2-硫异脲(15g，53.9mmol，1当量)悬浮在20ml水中，冷却至0-5℃。加入氯甲酸乙酯(29.2g，269mmol；5当量)，将混合物搅拌5分钟。滴加氢氧化钠溶液(25重量％)，直至pH达到8(用pH试纸测定)。过滤收集白色固体，在空气中干燥，得到1，3-二乙氧甲酰基-2-甲基-2-硫异脲白色固体(22.2g，88％)，mp.42-44℃。取一小份真空干燥用于分析。分析数据C8H14N2O4S的计算数据C41.01；H6.02；N11.96。
C8H14N2O4S的测得数据C41.09；H6.00；N11.89。
实施例29制备

3-{[甲氧基羰基氨基)甲氧基羰基亚氨基]甲基}氨基-5-甲基-4-苯基甲基吡咯-2-羧酸甲酯将按照实施例21获得的一份3-氨基-5-甲基-4-苯基甲基吡咯-2-羧酸甲酯样品(0.46g，0.00189mol)悬浮在甲醇(3.80ml)和乙酸(0.54ml，0.00943mol)中。在混合物中加入按照实施例27的方法制得的1，3-二甲氧甲酰基-2-甲基-2-硫异脲(0.427g，0.00207mol)。2.5小时后，混合物变得均匀，22小时的薄层层析分析(SiO2，7∶3的己烷/乙酸乙酯)显示形成了一种新的，低迁移点(Rf＝0.0)。过滤出沉淀，在丙酮回流温度真空干燥，再经异丙醇重结晶得0.544g(72％)白色固体，mp.162.8-165.8℃。分析数据C19H22N4O6的计算数据C56.72；H5.47；N13.93。
C19H22N4O6的测得数据C56.97；H5.54；N13.91。
实施例30制备

3-(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯室温下将N，N’-二甲氧甲酰基-S-甲基异硫脲(3.09g，0.015mol)和二氯甲烷(50ml)一起搅拌，加入磺酰氯(6.0g，0.045mol)。混合物再搅拌3小时，真空蒸发去除溶剂。为溶解残留物加入乙腈(100ml)，搅拌溶液，加入实施例16制得的3-氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g，0.0087mol)。2小时后，真空蒸发去除溶剂，将残留物溶解在水(100ml)中。用碳酸氢钠将溶液调成碱性，过滤收集固体，用水洗涤，空气中干燥。经2-丙醇结晶得近于纯白色针状产物(1.2g，35％)。
实施例31制备

2-氨基-7-(苯基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶将实施例22制得的3-氨基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(4.6g，20mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)，冷却至0-5℃。先加入三乙胺(6.1g，60mmol，3当量)，再加入N，N’-二BOC硫脲(6.1g，22mmol，1.1当量)，搅拌溶液30分钟。加入氯化汞(6.0g，22mmol，1.1当量)，让溶液回复到室温，搅拌18小时。真空蒸发去除二甲基甲酰胺，留下的固体在水(100ml)中搅拌40分钟。过滤收集固体，用热甲醇(150ml)萃取。萃取液经浓缩得到金色浆料(10.1g)。取一份浆料(9.4g)在三氟乙酸(75ml)中搅拌18小时。真空去除挥发性成份，残留的固体用碳酸氢钠水溶液中和。过滤收集2-氨基-7-(苯基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(2.9g，12mmol，61％)。经乙醇结晶得白色固体状分析用样品，在160℃融化，同时放出气体，然后固化，再在294-296℃融化。分析数据C13H12N4O的计算数据C64.99；H5.03；N23.32。
C13H12N4O的测得数据C64.70；H4.07；N23.11。
实施例32制备

2-氨基-7-(3-噻吩基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶搅拌混合实施例23制得的-3(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.94g，0.01mol)，甲醇钠(1.62g，0.03mol)和甲醇(100ml)，并回流6小时。真空蒸发去除溶剂，用含乙酸(10ml)的水(200ml)处理残留物。过滤收集固体，经乙醇结晶得浅黄色针状的2.1g(85％)2-氨基-7-(3-噻吩基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶，在222-224℃熔化并放出气体，然后又固化，再在268-270℃融化(据Montgomery，J.A.；Niwas，S.；Rose，J.D.；Secrist，J.A.，III，Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.，J.Med.Chem.，1993,58-55文献记载为271至272℃)。分析数据C10H10N4OS0.5H2O的计算数据C51.75；H4.34；N21.95。
C11H10N4OS0.5H2O的测得数据C52.11；H4.28；N21.92。
实施例33制备

2-氨基-7-(环己基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶搅拌混合实施例24制得的-3(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-(环己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.94g，0.01mol)，甲醇(100ml)和甲醇钠(1.62g，0.03mol)，并沸腾回流18小时。加入乙酸(2ml)，大部分甲醇经真空蒸发去除。用水(200ml)处理残留物。过滤收集固体，经甲醇结晶得近于纯白色针状物1.62g(66％)，mp.＞300℃。分析数据C13H18N4O0.4H2O的计算数据C61.59；H7.48；N22.10。
C13H18N4O0.4H2O的测得数据C61.75；H7.33；N22.12。
实施例34制备

2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶搅拌混合实施例26制得的3(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(15.0g，0.04mol)，甲醇(100ml)和氢氧化钠粒料(3.7g，0.9mol)，并沸腾回流18小时。冷却混合物，用乙酸(5.4g，0.09mol)中和，过滤收集固体。产物依次用甲醇(20ml)、水(200ml)和甲醇(30ml)洗涤，在110℃干燥过夜，得8.2g(88％)近于白色粉末，mp.＞300℃。分析数据C12H11N5O的计算数据C59.74；H4.60；N29.03.
C12H11N5O的测得数据C49.53；H4.68；N28.78.
实施例35制备

二(三氟乙酸)2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶室温下通宵搅拌混合实施例25制得的吡咯(1.0g，0.002mol)和三氟乙酸(20ml)。真空蒸发去除三氟乙酸，加入水(20ml)。过滤收集固体，用水洗涤，经空气干燥后得0.7g(75％)白色固体二(三氟乙酸)2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶，mp.＞250℃。分析数据C12H11N5O-2C2HF3O2的计算数据C40.95；H2.79；N14.92.
C12H11N5O-2C2HF3O2的测得数据C41.00；H2.75；N14.90.
实施例36制备

2-氨基-7-[(2-吡啶基)甲基]-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶在乙腈(20ml)中搅拌混合实施例17制得的3-氨基-4-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0g，4.32mmol)，N，N’-二-甲氧甲酰基-S-甲基异硫脲(0.981g，4.76mmol)和三乙胺(1.53g，15.13mmol)。加入氯化汞(1.29g，4.76mmol)后立刻出现沉淀。在室温下搅拌混合物16小时。真空蒸发去除溶剂，固体残留物用水(125ml)洗涤，用热甲醇(125ml)萃取。真空蒸发去除甲醇，残留物经异丙醇结晶得1.21g(72％)产物，无需进一步纯化即可用于下一步。
搅拌混合以上制得的3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-([(2-吡啶基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.92g，2.36mmol)，甲醇钠(0.383g，7.08mmol)和甲醇(25ml)，并沸腾回流16小时。真空蒸发去除溶剂，残留物用含乙酸(2ml)的水(60ml)处理。过滤收集固体，经热甲醇结晶得到0.4g(70％)近于纯白色固体产物2-氨基-7-[(2-吡啶基)甲基]-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶，mp.280-282℃。分析数据C12H11N5O的计算数据C59.74；H4.60；N29.03。
C12H11N5O的测得数据C59.07；H4.65；N28.60。
实施例37制备

2-氨基-7-苯基甲基-8-甲基-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶在ZnCl2(2.32g，17mmol)的无水甲醇(75ml)溶液中加入一份按实施例21制得的3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯及乙酯的混合物。然后搅拌溶液0.5小时，以2小时为间隔，分两等份加入实施例27制得的二-甲氧甲酰基异硫脲(3.5g，17mmol)。加完后，将混合物搅拌过夜。薄层层析分析(SiO2，乙酸乙酯-己烷，1∶1)显示形成了两个新的低Rf点。混合物经干燥后得到棕色、粘稠残留物，在其中加入浓缩氢氧化铵溶液(150ml)搅拌1小时。从溶液中倾析去除氢氧化铵，残留物可直接用于下一步。
将残留物溶解在甲醇(75ml)中，用固体氢氧化钠粒料(1.0g)处理。混合物然后加热回流过夜。将溶液冷却至环境温度，用乙酸小心地中和溶液。过滤得到由此生成的粘稠混合物。用水洗涤滤饼以彻底清除无机盐。将仍留有轻微硫味的滤饼溶解在甲醇中，用活性炭处理，经硅藻土过滤并浓缩后得到黄棕色粉末。将此粉末溶解在乙酸乙酯中并以5％的甲醇-乙酸乙酯为洗脱剂通过一小的硅胶板。洗脱经浓缩得到黄棕色粉末，在丙酮的回流温度真空干燥后得到2-氨基-7-苯基甲基-8-甲基-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶，mp.＞300℃(dec)。分析数据C14H14N4O的计算数据C66.12；H5.54；N22.03。
C14H14N4O的测得数据C65.86；H5.62；N21.82。
实施例38制备

半水合3-(3-吡啶基)3-(2-氨基-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶基)丙腈在乙腈(200ml)中搅拌混合实施例19制得的3-氨基-4-[2-氰基-1-(3-吡啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.8g，10.36mmol)，N，N’-二甲氧甲酰基-S-甲基异硫脲(2.35g，11.35mmol)和三乙胺(3.67g，36.26mmol)。加入氯化汞(3.09g，11.39mmol)后立即出现沉淀。混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发去除溶剂，固体残留物用水(2×200ml)洗涤，用热甲醇(200ml)萃取。真空蒸发去除甲醇，残留物经异丙醇结晶得2.64g(59.5％)产物，该产物无需进一步纯化即可用于下一步。
搅拌混合以上制得的3-(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-[2-氰基-1-(3-吡啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g，4.76mmol)，甲醇钠(0.757g，14.00mmol)和甲醇(50ml)，并沸腾回流过夜。真空蒸发去除溶剂，残留物用含乙酸(4ml)的水(120ml)洗涤，在室温下放置过夜。过滤出沉淀固体，经热甲醇结晶将0.36g(27.5％)棕色固体状所需产物，mp.297-299℃(dec.)。分析数据C14H12N6O0.5H2O的计算数据C58.13；H4.53；N29.05。
C14H12N6O0.5H2O的测得数据C58.39；H4.52；N28.70。
实施例39制备

1-3-二甲氧基羰基-O-甲基异脲在冷的CH3OH(150ml)溶液中小心加入硫酸(112.7g，0.97mol)。在分开的烧瓶(separate flask)中，将氨基氰(50g，1.19mol)溶解在甲醇(100ml)中，并用冰水冷却至约5℃。用2小时加入MeOH-H2SO4溶液，保持反应温度不超过约10℃。加完后，继续搅拌溶液1小时，再经真空浓缩得硫酸氢O-甲基异脲，呈粘稠的浆状，产率为理论当量值，产物可直接用于下一步骤。
在装有机械搅拌器的三口烧瓶中加入水(1.1L)，CH2Cl2(1L)和Na2CO3(254.4g，2.4mol)，将混合物冷却至约5℃。在冷却的混合物中加入以上制得的硫酸氢O-甲基异脲，溴化四丁铵(0.5g)和氯甲酸甲酯(556ml，7.2mol)。剧烈搅拌混合物，用0.5小时加入25％的氢氧化钠(144g，约600ml)。加完后，再搅拌混合物2小时，经硅藻土过滤去除无机盐(硫酸钠)。进行分层，用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩后得稠浆状标题化合物。通宵真空干燥浆料，这期间固化成114.7g(0.6mol，53％)1-3-二甲氧基羰基-O-甲基异脲。
实施例40制备

N，N-二苄氧基氨基甲亚胺酸甲酯将硫酸氢O-甲基异脲(17.2g，0.1mol)悬浮在含NaOH(20g，0.5mol)的水(100ml)中，将混合物冷却至5-10℃。剧烈搅拌混合物，小心加入苯甲酰氯(35.15g，0.25mol)，保持反应温度在15℃以下。加完后，搅拌混合物3小时，真空抽滤收集生成的固体，得N，N-二苄氧基氨基甲亚胺酸甲酯。
实施例41制备

3-[[(甲氧基羰基氨基)甲氧基羰基亚氨基]甲基]氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯将3-氨基-2-甲氧基羰基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯(2.31g，10mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入乙酸(2.85ml，50mmol)和实施例39的1,3-二甲氧基羰基-O-甲基异脲(2.28g，12mmol)。通宵搅拌混合物后，TLC(SiO2，5％MeOH-CHCl3)显示残留有约10％的原料吡咯。混合物加热回流2小时，然后以TLC判断反应完全。将混合物浓缩干燥，并真空蒸发彻底去除微量乙酸，得3.63g(9.3mmol，93％)加合产物。经2-丙醇重结晶来制备分析用样品，即标题化合物，呈白色粉末，mp.160-162℃。IR(KBr)3299,1731和1701cm-1；MS(m/z)(ES+)390.2(100％)；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)11.81(brs，D2O可互换，1H)，11.41(brs，D2O可互换，1H)，9.66(brs，D2O可互换，1H)，8.33(m，2H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝3.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.74(s，2H)，3.70(s，3H)，3.52(s，3H)。分析数据C17H19N5O6的计算数据C52.44；H4.92；N17.98。
C17H19N5O6的测得数据C52.70；H4.96；N17.91。
实施例42制备

3-[[苄氧基氨基)苄氧基亚氨基]甲基]氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯将3-氨基-2-甲氧基羰基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯试样(2.31g，10mmol)溶解在甲醇(60ml)中，加入乙酸(3.6ml，50mmol)和实施例40的N，N’-二苄氧基氨基甲亚胺酸甲酯(3.38g，12mmol)。通宵搅拌混合物后，TLC(SiO2，5％MeOH-CHCl3)显示残留有约70％的原料吡咯，和30％较高Rf的加合产物。混合物加热回流30小时，然后可认为反应完全。冷却混合物，真空抽滤固体，空气中干燥一夜，得3.6g(7.48mmol，74.8％)标题化合物。
实施例43制备

2-苄氧基氨基-1,5-二氢-7-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮将实施例42的3-[[苄氧基氨基)苄氧基亚氨基]甲基]氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.962g，2mmol)悬浮在甲醇(15ml)中。搅拌悬浮液，加入一份25％NaOCH3(2.6ml，12mmol)，混合物立刻变得均匀。3小时后，小心地用乙酸中和该溶液，真空抽滤所得的固体，并用水洗涤。滤饼经通宵干燥后得0.52g(1.5mmol，75％)标题化合物。MS(ES+)M+1＠346.4(100％)和242.2(30％)。
权利要求
1.生产以下结构式的9-取代-9-脱氮鸟嘌呤衍生物的方法
其中的X选自取代和未取代芳基、5和6元杂环、脂环和由以下结构式代表的基团
其中R5是一个可任意取代的环基团，可含有一个或多个杂原子，其中，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0-4，b是0-6，c是0-1，W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V则是O或NH；Q选自氢、C1-3烷基、CF3和苯基；Y选自氢、C1-4烷基，C1-4烷基、CN、C1-4烷基、CONH2C1-4烷基、CO2HC1-4烷基、CO2H和C1-4烷基、CO2(C1-4烷基)2，该方法包括(1)结构式II的醛或酮与氨基丙二酸二C1-4烷酯反应生成烯胺
其中的X和Q与结构式I中的定义相同；(2)步骤1生成的烯胺与碱反应生成以下结构式所示的环吡咯
其中的X和Q定义与上述相同，R2是C1-4烷基；(3)步骤2生成的环吡咯与结构式R3OC(O)NC(Z)NHC(O)OR3反应生成以下结构式的被保护胍基化合物，其中的R3是C1-4烷基，Z是C1-4烷硫基、＝S、SH、Cl或C1-4烷氧基；
或者，步骤2生成的环吡咯与具有以下结构式，其中R10选自苯基和取代苯基，R11是C1-4烷氧基的氨基甲亚胺酸衍生物
反应生成以下结构式的被保护胍基化合物；
(4)步骤3生成的被保护胍基化合物与1)三氟乙酸或2)C1-4醇盐或碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应，然后用酸中和，生成所需的结构式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的氨基丙二酸二烷酯是氨基丙二酸二乙酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1是在水或水和醇混合物中进行的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2所用的碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢化钠、氨基钠、吡啶、三乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2是在C1-4醇存在下进行的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的醇是甲醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3是在金属盐存在下进行的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的被保护胍基化合物与三氟乙酸反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述的被保护胍基化合物选自C1-4醇盐、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的物质反应，然后用酸中和。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的反应在醇存在下回流进行。
11.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3的进行使用了Z为C1-4烷氧基的脲类化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的脲类化合物是1,3-二甲氧基羰基-O-甲基异脲。
13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3使用了氨基甲亚胺酸衍生物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的氨基甲亚胺酸衍生物是N，N-二苄氧基氨基甲亚氨胺酸甲酯。
15.一种以下结构式表示的烯胺
其中的X选自取代和未取代芳基，5和6元杂环，脂环，和以下结构式代表的基团
R5是一个可任意取代的环基团，可具有一个或多个杂原子，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0至4，b是0至6，c是0至1；W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V则是O或NH；Q选自氢、C1-3烷基、CF3和苯基。
16.生产权利要求11所述的烯胺的方法，它包括将以下结构式所示的醛或酮与氨基丙二酸二C1-4烷酮反应生产所述的烯胺，
其中X选自取代和未取代芳基，5和6元杂环，脂环和以下结构式表示的基团
R5是一个可任意取代的环基团，可具有一个或多个杂原子，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0至4，b是0至6，c是0至1；W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V则是O或NH；Q选自氢、C1-3烷基、CF3和苯基。
全文摘要
本发明制备的是9－脱氮鸟嘌呤衍生物。醛或酮与氨基丙二酸二烷酯反应生成相应的烯胺。烯胺再与碱反应生成环吡咯。环吡咯与脲类化合物或氨基甲亚胺酸衍生物反应生成被保护的胍基化合物。胍基化合物再与三氟乙酸或醇盐或氢氧化物反应，然后用酸中和，由此转化成所需的9－脱氮鸟嘌呤衍生物。
文档编号C07C13/465GK1239472SQ96180535
公开日1999年12月22日 申请日期1996年12月12日 优先权日1996年12月12日
发明者A·J·埃利奥特, D·A·沃尔什, P·E·莫里斯 申请人:生物晶体药品股份有限公司