6-羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
【专利摘要】本发明属于药物研究领域，提供了一种下式化合物或其盐：其中R1和R2为可选为烷基、芳基或者氢原子等，R3为烃基或芳基等，X为0或NH;以及其制备方法、制备中间体及其药物组合物。*O/J本发明提供的6-羟基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯衍生物具有良好的肝脏靶向性、体内药物稳定并且活性高、对其他器官毒性低、成药性良好等特点。
【专利说明】6-羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物研究【技术领域】，具体涉及6-羟基-2'，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸 酯化合物及其制备和用途，该化合物具有具有良好的肝脏靶向性、体内药物稳定并且活性 高、对其他器官毒性低、成药性良好等特点。
[0002]
【背景技术】
[0003] 乙型肝炎病毒（HBV)是一种严重危害人类健康的病毒，该病毒可以造成慢性肝炎， 致使患者死于肝硬化和肝癌的风险极高。据世界卫生组织（WHO)统计，全球范围内大约有 20亿人感染过该病毒，其中约3. 5亿人为慢性感染，估计全球每年有60多万人死于急性 或慢性乙型肝炎。目前虽已通过大面积接种乙肝疫苗预防HBV感染，但现有乙肝患者及 HBsAg携带者的防治在今后一旦较长的时间内仍将是一项艰巨的工作。因此，对乙型肝炎治 疗药物的研究有着重要的临床应用价值和社会意义。
[0004] 乙型肝炎病毒（HBV)虽为一种DNA病毒，但其复制过程有RNA逆转录病毒的特 性，因此也被称为副逆转录病毒或拟逆转录病毒。其复制的过程大体如下：病毒与干细胞结 合后脱去衣壳，病毒DNA在宿主分子伴侣的帮助下进入肝细胞核。进入细胞核的病毒正链 DNA在DNA聚合酶的作用下以负链为模板，延长修补成完整状态病毒，形成共价闭环双股 DNA (cccDNA)。cccDNA是HBV复制中重要的原始模板，具有很高的稳定性，可长期存在于 肝细胞中。在细胞RNA聚合酶的催化下，cccDNA以负链为模板转录成3个信使RNA和一 个长的前基因组RNA，基因组RNA用于表达/合成核心抗原，DNA聚合酶和3种表面抗原。 因此抑制DNA聚合酶的活性，抑制cccDNA的合成可以有效的抑制病毒的复制。
[0005] 6-羟基-2'，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯化合物的动物实验表明其能在体内转 化为2'，3'-双脱氧鸟苷（(1(16)，（1(16进一步磷酸化得(1(16三磷酸酯，该三磷酸酯能够抑 制HBV的DNA聚合酶的活性或者掺入到DNA中从而阻止DNA链的延长（3'位无羟基)，可 见6-羟基-2'，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯化合物能够抑制病毒的复制进而起到抗病毒 作用。
[0006] 已知的6-羟基-2'，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷衍生物例如下述。
[0007] (1)CN1493301A，报道了 6-甲氧基-2'，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷是一种具有抗乙 肝病毒活性的核苷类似物，能抗乙肝病毒，防止耐药株产生，预防肝癌，又能抗耐受拉米夫 定的病毒突变株；通过实验研究，还发现具有抗HIV病毒(艾滋病病毒）的作用。6-甲氧 基-2'，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷具有如下结构式：
【权利要求】
1. 一种下式化合物或其盐：
其中，Rl可选氢原子或被1至5个取代基取代的CV6烷基、C2_6链烯基、C 2_6炔基、C3_6 环烧基或C6_14芳基，取代基选自由齒原子、硝基、氛基、轻基、Cp6烧基撰氧基； R2可选氢原子或被1至5个取代基取代的Cp6烷基、C2_6链烯基、C 2_6炔基、C3_6环烷基 或C6_14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、CV6烷基羰氧基； R3可选被1至5个取代基取代的Cp6烷基、C2_6链烯基、C 2_6炔基、C3_6环烷基或C6_ 14芳 基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基； X可选〇或NH。
2. 如权利要求1要求的化合物，其中Rl为被1至5个取代基取代的Cp6烷基或C6_14芳 基，取代基选轻基、Cp 6烧基撰氧基。
3. 如权利要求1要求的化合物，其中R2为被1至5个取代基取代的Cp6烷基或C6_14芳 基，取代基选轻基、Cp 6烧基撰氧基。
4. 如权利要求1要求的化合物，其中R3为Cp6烷基。
5. 如权利要求1要求的化合物，其中R3为甲基。
6. 如权利要求1要求的化合物，其中X为0。
7. -种下式化合物：
R为Cp6烧基。
8. -种下式化合物：
Rl为C^6烷基或者C6_14芳基，R2为C^4烷基。
9. 一种含有如权利要求1的化合物的药物组合物。
10. 如权利要求9的组合物，该组合物能在体内得到2'，3' -双脱氧鸟苷（ddG)，ddG 进一步磷酸化得ddG三磷酸酯，该三磷酸酯能够抑制HBV的DNA聚合酶的活性或者掺入到 DNA中从而阻止DNA链的延长。
11. 如权利要求9的组合物，该组合物是一种乙型肝炎的治疗剂。
12. 如权利要求1的化合物在用于制备治疗或预防乙型肝炎的药物组合物中的用途。
【文档编号】A61K31/7076GK104211748SQ201310569230
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年11月15日
【发明者】霍立茹, 魏伟业 申请人:南京济群医药科技有限公司