专利名称：丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种丙泊酚的衍生物，具体讲是一种丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，以及其制备方法和在药学中的应用。
背景技术：
丙泊酚(Propofol )，化学名称为2，6_ 二异丙基苯酚，是目前临床上广泛应用的全身麻醉诱导、维持及重症监护时的镇静药物，具有起效快，代谢失活快的特点。该化合物为烷基酚的衍生物，具有高脂溶性，室温下为油状，不溶于水。该化合物于1977年由Kay和Rolly首次报道了用于麻醉诱导的临床试验，但因其制剂因在临床应用中存在的问题而被淘汰。自1983年改为了目前临床上仍在使用的含1% 的丙泊酚、10%大豆油、2. 25%甘油和1.洲纯化卵磷脂的乳剂，即一种含药的脂肪乳，在许多国家至今都在广泛应用于临床。但该制剂在临床应用中依然存在问题。除产生与药物剂量相关的血压下降、心率减慢、呼吸暂停等药理学的不良反应外，其它的不良反应主要是与其以脂肪乳剂作为载体有关，如引起注射部位疼痛、血栓性静脉炎、高脂血症、潜在的致命性细菌感染、长期输注时输液管线的破裂和堵塞、过敏反应以及丙泊酚输注综合征(propofol infusion syndrome)等。为此，寻找水溶性的丙泊酚类似物和/或水溶性丙泊酚化合物的前药是主要研究方向之一，并以水溶性丙泊酚化合物的前药最有前景。4-磷酰基二钠盐-2，6- 二异丙基苯酚丁酸酯，即丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐，是已在公开号为CN101885735A等文献中有报道的丙泊酚水溶性前体药物，可通过如静脉注射等静脉途径或如口服等非静脉途径给药，在生物体内能很快释放出丙泊酚而产生镇静催眠和/或麻醉作用。但由于该二钠盐的吸湿性较强，导致了难以控制其水分含量及制定其质量标准，并还带来了大规模工业化生产上的困难。
发明内容
针对上述情况，本发明首先提供了一种丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物， 并进一步提供了该水合物的制备方法及其在药学中的应用。本发明的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，结构如式(I)所示，式中的X为 Γιο的整数。
权利要求
1.丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，结构如式(I )所示，式中的X为广10的整数，
2.如权利要求1所述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，其特征是所说式(I) 结构中的χ为广6的整数。
3.如权利要求1所述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物，其特征是所说式(I) 结构中的x=10。
4.权利要求1所述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物的制备方法，其特征是将丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐用水充分溶解后，加入药学中允许使用的水溶性有机溶剂，析出晶体并分离，于<80°C条件下干燥至恒重，即得相应的水合物产品，所说的药学中允许使用的水溶性有机溶剂为CV3的醇、丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜中的至少一种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是溶解时所说丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的重量与水及水溶性有机溶剂体积的比例关系为Ig:(广5ml) (5飞Oml)。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是溶解时所说丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的重量与水及水溶性有机溶剂体积的比例关系为lg:2ml :15ml。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征是由溶剂中析出并分离得到的析出晶体在室温飞0°C温度条件下干燥至恒重。
8.权利要求1所述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物的制备方法，其特征是将丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐与药学中允许使用的水溶性有机溶剂混合后，加入水并在 ^ 80°C条件下加热使所说的二钠盐完全溶解，然后冷却析出晶体并分离，于< 80°C条件下干燥至恒重，即得相应的水合物产品。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是所说的水溶性有机溶剂为异丙醇或丙酮， 丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐的重量与水及水溶性有机溶剂体积的比例关系与权利要求5或权利要求6的方式相同。
10.权利要求1至3之一所述的丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物在作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
全文摘要
丙泊酚羟基酸酯的磷酸酯二钠盐水合物及其制备方法和应用。所说该水合物的结构如式(Ⅰ)所示，式中的x为1~10的整数。该水合物在血浆中可迅速释放出具有镇静催眠和/或麻醉作用的丙泊酚，且不易吸潮，稳定性好，质量易控，满意地解决了目前该磷酸酯二钠盐化合物因吸湿性强导致的难以控制其水分含量和制定质量标准的问题，适于大规模工业化生产。(Ⅰ)
文档编号A61K31/661GK102391305SQ20111026394
公开日2012年3月28日 申请日期2011年9月8日 优先权日2011年9月8日
发明者刘进, 张文胜, 杨俊 申请人:四川大学华西医院