专利名称：一种丙泊酚的药物注射乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物注射乳剂及其制备方法，特别涉及一种丙泊酚的药物注射乳剂及其制备方法。
背景技术：
丙泊酚由于其具有催眠的性能，可诱导和维持全身麻醉，并在监护病房中用于镇静。在本发明之前尽管有加入金属离子螯合剂(乙二胺四乙酸盐)或半胱氨酸后有关物质(具体组分为2，6-二异丙基苯醌和3，3’，5，5’-四异丙基联苯醌)含量能有所下降的相关报道，但以上发明均没解决丙泊酚作为酚羟基结构的氧化性问题，造成所制备样品有关物质含量较高，特别是样品经高温灭菌后2，6-二异丙基苯醌和3，3’，5，5’-四异丙基联苯醌等有关物质含量显著升高，且采用单一的金属离子螯合剂(乙二胺四乙酸盐)或半胱氨酸在灭菌后，有关物质增加较多等问题。如，单一加入盐酸半胱氨酸在灭菌前基本不能检测到2，6-二异丙基苯醌和3，3’，5，5’-四异丙基联苯醌等有关物质，而灭菌后2，6-二异丙基苯醌含量达到了0.074‰，3，3’，5，5’-四异丙基联苯醌含量达到了0.25‰；单一加入乙二胺四乙酸二钠作为稳定剂灭菌后2，6-二异丙基苯醌含量达到了0.02‰，3，3’，5，5’-四异丙基联苯醌含量达到了0.1‰。
发明内容
本发明的第一个目的在于公开一种药物注射乳剂；本发明的第二个目的在于公开一种丙泊酚的药物注射乳剂；本发明的第三个目的在于公开该药物注射乳剂的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的本发明丙伯酚的药物注射乳剂，该注射乳剂是原料主要由丙泊酚5-20‰、金属离子螯合剂0.0025-0.5‰、半胱氨酸0.0125-5‰制成的水包油型乳液。
本发明丙伯酚的药物注射乳剂的原料优选为丙泊酚5‰、金属离子螯合剂0.025‰、半胱氨酸0.125‰；丙泊酚10‰、金属离子螯合剂0.05‰、半胱氨酸0.5‰；丙泊酚20‰、金属离子螯合剂0.1‰、半胱氨酸1.0‰。
本发明丙伯酚的药物注射乳剂的制备方法为取注射用水25-75体积份、乙二胺四乙酸二钠0.025-0.2重量份、盐酸半胱氨酸0.125-2.0重量份和甘油12-50重量份，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂5-20重量份搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚5-15重量份加入大豆油80-120重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至800-1200体积份，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。
本发明丙伯酚的药物注射乳剂的制备方法优选为取注射用水50体积份、乙二胺四乙酸二钠0.1重量份、盐酸半胱氨酸1.0重量份和甘油22.5重量份，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂12重量份搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚10重量份加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000体积份，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。
本发明所述的甘油可用木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖的等渗调节剂替代。
本发明所述的大豆油可用植物油中红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油或芝麻油替代。
本发明所述的卵磷脂可用大豆卵磷酯、蛋黄卵磷酯、胆固醇或泊洛沙姆替代。
本发明所述的金属离子螯合剂，是指乙二胺四乙酸盐及其衍生物，二乙三胺五乙酸及其衍生物和乙二醇-双-(2-氨基乙基)四乙酸中的任一种；上述乙二胺四乙酸盐及其衍生物优选乙二胺四乙酸二钠；上述二乙三胺五乙酸及其衍生物优选二乙三胺五乙酸五钠。
本发明所述的半胱氨酸还可以是其盐，包括半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸半胱氨酸一水物中的任一种。
本发明所述的‰为重量/体积比。
本发明所述的重量份与体积份的比例为克/毫升。
本发明丙泊酚的药物组合物能较好的控制丙泊酚产生有关物质，金属离子螯合剂(乙二胺四乙酸盐)和半胱氨酸或其盐的组合使用对抑制有关物质的产生有明显组合增效作用；较好的解决了其有效成分(丙泊酚)在制备和灭菌过程中酚羟基结构发生氧化产生有关物质的问题。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 抑制有关物质产生的实验研究将本发明药物组合物，按实施例1～6制备样品，另再分别制备加入0.005‰的乙二胺四乙酸二钠的丙泊酚注射液、加入0.1‰的盐酸半胱氨酸的丙泊酚注射液和不含此二种稳定剂的丙泊酚注射液样品三份。按照有关物质检查方法进行检测，表1中“附图”1-11依序对应说明书附图1-11，结果见表1。
表1稳定剂加入对有关物质的影响
注第8、10为未灭菌样品，其余为灭菌后样品表1结果表明分别加入一定量的乙二胺四乙二钠和盐酸半胱氨酸对丙泊酚注射液稳定有一定作用，且二种稳定剂混合使用能明显提高稳定灭菌前后样品的稳定，并能保证达到较好的抑制丙泊酚氧化和产生有关物质的情况。
上述相关试验结果表明，本发明的组合物在对丙泊酚注射液显主要作用的丙泊酚成份稳定性方面有明显的抑制产生有关物质的作用，在抑制有关物质产生方面明显优于单一稳定剂成份，具有明显的协同、增效抑制有关物质产生的作用。同时，本发明上述形式的组合物在对有关物质产生有明显抑制增效作用，因而可使药物稳定剂的使用量相对减小，减少了对原料的浪费，降低了患者由于丙泊酚降解产生降解产物而产生的各种难以预计的不良因素。
附图1、加EDTA0.0025‰和盐酸半胱氨酸0.0125‰的丙泊酚注射液有关物质图谱附图2、加EDTA0.0025‰和盐酸半胱氨酸0.025‰的丙泊酚注射液有关物质图谱附图3、加EDTA0.005‰和盐酸半胱氨酸0.025‰的丙泊酚注射液有关物质图谱附图4、加EDTA0.005‰和盐酸半胱氨酸0.05‰的丙泊酚注射液有关物质图谱附图5、加EDTA0.01‰和盐酸半胱氨酸0.05‰的丙泊酚注射液有关物质图谱附图6、加EDTA0.01‰和盐酸半胱氨酸0.1‰的丙泊酚注射液有关物质图谱附图7、加EDTA0.005‰的丙泊酚注射液(灭菌)有关物质图谱附图8、加EDTA0.005‰的丙泊酚注射液(未灭菌)有关物质图谱附图9、加盐酸半胱氨酸0.1‰的丙泊酚注射液(灭菌)有关物质图谱附图10、加盐酸半胱氨酸0.1‰的丙泊酚注射液(未灭菌)有关物质图谱附图11、未加稳定剂的丙泊酚注射液有关物质图谱下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果具体实施方式
实施例1注射液的制备取注射用水50ml、乙二胺四乙酸二钠0.05g、盐酸半胱氨酸0.5g和甘油22.5g，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚10g加入大豆油100g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射液。
实施例2注射液的制备取注射用水50ml、乙二胺四乙酸二钠0.025g、盐酸半胱氨酸0.25g和甘油22.5g，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚10g加入大豆油100g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射液。
实施例3注射液的制备取注射用水50ml、二乙三胺五乙酸五钠0.1g、盐酸半胱氨酸1.0g和甘油22.5g，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚10g加入大豆油100g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射液。
实施例4注射液的制备取注射用水50ml、乙二胺四乙酸二钠0.025g、盐酸半胱氨酸0.125g和甘油22.5g，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚10g加入大豆油100g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射液。
实施例5注射液的制备取注射用水50ml、二乙三胺五乙酸五钠0.05g、盐酸半胱氨酸0.25g和甘油22.5g，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚10g加入大豆油100g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射液。
实施例6注射液的制备取注射用水50ml、乙二胺四乙酸二钠0.1g、盐酸半胱氨酸0.5g和甘油22.5g，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚10g加入大豆油100g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射液。
实施例7注射液的制备取注射用水25ml、乙二胺四乙酸二钠0.2g、盐酸半胱氨酸0.125g和葡萄糖45g，混匀，加热至40-60℃左右，加大豆磷脂6g搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚15g加入玉米油80g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1200ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射液。
实施例8注射液的制备取注射用水75ml、乙二胺四乙酸二钠0.025g、盐酸半胱氨酸20g和木糖醇12g，混匀，加热至40-60℃左右，加大豆磷脂20g搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚5g加入红花油120g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至800ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射液。
实施例9注射液的制备取注射用水50ml、乙二醇-双-(2-氨基乙基)四乙酸0.1g、盐酸半胱氨酸0.5g和果糖22.5g，混匀，加热至40-60℃左右，加大豆磷脂12g搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚10g加入芝麻油100g中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射液。
权利要求
1.一种丙泊酚的药物注射乳剂，其特征在于该注射乳剂是是原料主要由丙泊酚5-20‰、金属离子螯合剂0.0025-0.5‰、半胱氨酸0.0125-5‰制成的水包油型乳液。
2.如权利要求1所述的丙泊酚的药物注射乳剂，其特征在于该注射乳剂的原料组成为丙泊酚5‰、金属离子螯合剂0.025‰、半胱氨酸0.125‰。
3.如权利要求1所述的丙泊酚的药物注射乳剂，其特征在于该注射乳剂的原料组成为丙泊酚10‰、金属离子螯合剂0.05‰、半胱氨酸0.5‰。
4.如权利要求1所述的丙泊酚的药物注射乳剂，其特征在于该注射乳剂的原料组成为丙泊酚20‰、金属离子螯合剂0.1‰、半胱氨酸1.0‰。
5.如权利要求1-4任一所述的丙泊酚的药物注射乳剂，其特征在于其中金属离子螯合剂是指乙二胺四乙酸盐及其衍生物，二乙三胺五乙酸及其衍生物和乙二醇-双-(2-氨基乙基)四乙酸中的任一种；半胱氨酸还包括其盐，即半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸半胱氨酸一水物中的任一种。
6.如权利要求5所述的丙泊酚的药物注射乳剂，其特征在于其中乙二胺四乙酸盐及其衍生物是指乙二胺四乙酸二钠；二乙三胺五乙酸及其衍生物是指二乙三胺五乙酸五钠。
7.如权利要求1-4任一所述的丙泊酚的药物注射乳剂的制备方法，其特征在于该方法为取注射用水25-75体积份、乙二胺四乙酸二钠0.025-0.2重量份、盐酸半胱氨酸0.125-2.0重量份和甘油12-50重量份，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂5-20重量份搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚5-15重量份加入大豆油80-120重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至800-1200体积份，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。
8.如权利要求7所述的丙泊酚的药物注射乳剂的制备方法，其特征在于该方法为取注射用水50体积份、乙二胺四乙酸二钠0.1重量份、盐酸半胱氨酸1.0重量份和甘油22.5重量份，混匀，加热至40-60℃左右，加卵磷脂12重量份搅拌分散，得溶液1；将丙泊酚10重量份加入大豆油100重量份中，搅拌均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合形成初乳液，加水至1000体积份，经高压乳匀机乳化，调pH值，滤过、灌装、轧盖，灭菌，即得注射乳剂。
9.如权利要求7所述的丙泊酚的药物注射乳剂的制备方法，其特征在于其中甘油可用木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖的等渗调节剂替代；大豆油可用植物油中红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油或芝麻油替代；卵磷脂可用大豆卵磷酯、蛋黄卵磷酯、胆固醇或泊洛沙姆替代。
10.如权利要求8所述的丙泊酚的药物注射乳剂的制备方法，其特征在于其中甘油可用木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖的等渗调节剂替代；大豆油可用植物油中红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油或芝麻油替代；卵磷脂可用大豆卵磷酯、蛋黄卵磷酯、胆固醇或泊洛沙姆替代。
全文摘要
本发明涉及一种丙泊酚的药物注射乳剂，由丙泊酚、金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐)和半胱氨酸组成。本发明药物注射乳剂能较好地解决其有效成分(丙泊酚)在制备和灭菌过程中酚羟基结构发生氧化产生降解产物的问题，保证了临床用药的安全。
文档编号A61K31/05GK1846690SQ20061008053
公开日2006年10月18日 申请日期2006年5月15日 优先权日2006年5月15日
发明者王利春, 赵忠琼, 孔繁贵, 陈倩, 梁隆, 程志鹏 申请人:四川科伦药业股份有限公司