专利名称：含有喷替酸的丙泊酚组合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及喷替酸的防腐性质，尤其是喷替酸在含有2，6-二异丙基酚(即丙泊酚)的水包油型乳剂药用组合物中的防腐性质。
丙泊酚是可注射麻醉剂，可用于诱导和保持全身麻醉并具有镇静作用，如在可能延长治疗时间的加强护理病房中。现有许多已知的丙泊酚制剂。见，如，UK1472793、美国专利Nos4,056,635、4,452,817、4,798,846和5,714,520。
已经了解到丙泊酚制剂需包括可防止外源污染的防腐剂。理论上，防腐剂的浓度应保持到最低，尤其是当为保持全身麻醉和镇静作用，给予该制剂时，其中该疗法允许在治疗期间给予患者有效量的防腐剂。许多防腐剂被推荐用于丙泊酚制剂。水包油型制剂呈现出独特的必须满足的要求。例如，对于非肠道给药，该防腐剂必须在水相中才能发挥作用。但是，许多可在水相中发挥抗菌作用的离子种类在乳剂中不稳定。由于离子种类(尤其是二价阳离子)引起的乳剂去稳定作用也出现在非肠道全营养乳剂系统中。Muller等，Pharm.Ind.，Vol55(10)，948-950(1993)。另外，为达到预期效果，即防止外源污染，防腐剂应该是广谱的，即在有效浓度下，对革兰氏阴性菌(绿脓杆菌和大肠杆菌)和革兰氏阳性菌(金黄色酿脓葡萄球菌)以及酵母菌(白色念珠菌)有效。据报道乙二胺四乙酸盐是唯一广谱防腐剂，其可在水相中发挥抗菌作用，而在水包油型丙泊酚制剂中稳定。如见美国专利No5,714,520。
喷替酸(Pentetate)是一种金属离子螯合剂。Holzgraefe，M.等，Clin.Tox.，24(3)，235-244(1986)。FDA还编入可用于IV输注之列。InactiveIngredients Guide，FDA，pg.101(Doc#139955，Jan 1996)。在脑心浸液培养液中，喷替酸一直显示出抑菌活性，J.Dairy Science，68卷，1增补，1985，P210。但是，以前未见报道喷替酸可作为防腐剂用于水包油型乳剂中。
由此惊奇地发现，喷替酸不仅可在水包油型乳剂中提供适当的防腐性质，并且还没有不稳定乳剂的作用，其可在明显低于乙二胺四乙酸盐所必须的浓度下发挥有效的防腐作用。
发明详述本发明涉及非肠道给药的无菌药用组合物，其包含丙泊酚和一定量的喷替酸组成的水包油型乳剂，该喷替酸的量足以在偶发外源污染后至少24小时内，对微生物的生长产生明显的抑制。
由于水包油型乳剂是指处于平衡及起效的不同的两相系统，整体来讲，它是动力学稳定和热力学不稳定系统。
本发明所用喷替酸是指二亚乙基三胺五乙酸盐或“DTPA”及其衍生物。一般来说，DTPA的适当衍生物是那些与DTPA亲和性较钙低的盐类。特别的衍生物包括，但不限于喷替酸三钠钙(calciumtrisodium pentetate)。
明显抑制微生物的生长是指在治疗单位(如医院加强护理病房等)中常出现的外源性污染后，优选不超过10倍增加的微生物的生长。对于该定义，该污染一般是指在温度范围为20-25℃时，约10-103菌落形成单位/mL。
喷替酸在本发明组合物存在的量，一般足以抑制外源性污染后24小时微生物生长的10倍的增加。通常，喷替酸的量不大于0.3％(重量比)，该上限主要取决于使所用的防腐剂浓度最小以避免产生毒性的要求。喷替酸的优选量为0.0005-0.005％(重量比)。
本发明组合物一般含有0.1-5％(重量比)的丙泊酚，更优选含有1-2％的丙泊酚。最优选该制剂含有1％或2％的丙泊酚。
该水包油型乳剂的制备可通过将丙泊酚和其它油溶性组分溶于与水不混溶的溶剂中，提供含有表面活性剂和其它水溶性组分(喷替酸除外)的水相，然后将该油相和水相均化而得到浓缩的乳液。
与水不混溶的溶剂的量一般可多达组合物重量的30％，更适于5-25％，优选10-20％，最优选约10％。
多种与水不混溶的溶剂都可用于本发明组合物中。与水不混溶的溶剂一般是植物油，如大豆油、红花油、棉籽油、玉米油、向日葵油、花生油、蓖麻油或橄榄油。优选植物油为大豆油。另外，与水不混溶的溶剂是中或长链脂肪酸的酯，如单-、双-或三甘油酯；或者是化学修饰或制备的棕榈酸酯、甘油酯或聚烃氧基氢化蓖麻油。另外，与水不混溶的溶剂还可以是海洋动物油，如鳕鱼肝脏或其它鱼油。适当的溶剂还包括精馏的油类，如精馏的椰子油或改良的大豆油。再者，本发明组合物还可包含两种或两种以上上述与水不混溶的溶剂的混合液。
将含有丙泊酚和与水不混溶的溶剂的油相与含有表面活性剂的水相均化，得到浓缩的乳液。该表面活性剂的量不超过该组合物重量的约2％，约1％-2％(重量)更为适合，优选约1.2％(重量)。适当的表面活性剂包括合成的非离子型表面活性剂，如乙氧基化的醚和酯以及聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物，以及磷脂，如天然产生的磷脂，如卵磷脂和大豆磷脂以及改良的或人工改变的磷脂(如通过物理分馏和/或层析制备)，或者这些磷脂的混合物。优选的表面活性剂是卵磷脂和大豆磷脂。最优选卵磷脂。适于将本发明组合物备制成pH6.5-9.5，更优选7.0-8.5，如果必要可通过碱(如氢氧化钠)调节。
可以加入能使该组合物与血液等渗的张力调节剂。张力(tonicity)调节剂适于存在的量最大约为该组合物总量的3％，更优选约1-2.5％，最优选约2.25％(重量)。适合的张力调节剂包括甘油。将该浓缩乳液用水调至终体积，然后再均化。可将该乳剂过滤。
最后，加入喷替酸的水溶液。另外，可在开始时加入喷替酸的水溶液。将该制剂灭菌。
本发明组合物一般为无菌水溶液制剂，其可根据常用的制备技术，采用如无菌产品或者最后通过高压灭菌制备。
本发明组合物用作可包括镇静和诱发并保持全身麻醉的麻醉剂。因此，本发明另一方面提供给温血动物(包括人)产生麻醉(包括镇静和诱发并保持全身麻醉)的方法，该方法包括非肠道给予无菌水溶性药用组合物，该组合物包括水包油型乳剂，其中将溶于与水不混溶溶剂中的丙泊酚与水和表面活性剂乳化，还包括有效量的喷替酸。
本领域技术熟练人员将懂得给药的方案，该方案将随患者不同而变化。一般地，对于成人，产生全身麻醉的丙泊酚的剂量水平为约2.0-2.5mg/kg。保持麻醉的剂量一般约为4-12mg/kg/hr。产生镇静作用的剂量，如为0.3-4.5mg/kg/hr。
以上所提的丙泊酚组合物中包括喷替酸的优点也适于静脉注射的脂肪乳剂，该乳剂一般经1日或1日以上的时间给予需要的患者。这些静脉注射的脂肪乳剂的实例包括Intralipid(由Pharmacia上市)、Lipofundin(Braun)和Travamulsion(Baxter)。Intralipid、Lipofundin和Travamulsion均为商品名。用作抗菌抑制剂的喷替酸还可广泛用于所有的药品中，作为防腐剂可用于食品和化妆品工业中，并可用于其它化学工业和天然产物中。
本发明提供静脉注射的脂肪乳剂，其包括一定量的能至少24小时明显抑制微生物生长的喷替酸。本发明特别提供非肠道给药的无菌水溶性组合物，其包括水包油型乳剂，其中将与水不混溶的溶剂与水乳化并通过表面活性剂稳定，其还包括一定量的足以能至少24小时明显抑制微生物生长的喷替酸。
适当的治疗剂或药物是那些能以水包油型乳剂形式非肠道给药的物质。一般这些物质是亲油性化合物，可以是，如抗真菌剂、麻醉剂、抗菌剂、抗癌剂、镇吐剂、作用于中枢神经系统的药物如安定、甾体类、巴比妥类和维生素制剂。尤其是，本发明涉及一般可经1日或1日以上的时间给予需要的患者的水包油型乳剂。
有关本发明一般及优选的丙泊酚组合物及其制剂的说明还可稍作修改用于含有治疗剂或药物的静脉注射脂肪乳剂、水包油型乳剂中，以及用于食品和化妆品、口服、局部及非肠道制品中。
丙泊酚产生全身麻醉(诱导和维持)以及产生镇静作用的剂量水平可从大量文献中得到，并可由本领域技术熟练人员确定以适合所治疗患者及其治疗方案。
实施例丙泊酚制剂的制备表I定量成分 ％(重量)丙泊酚 1.0大豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25喷替酸三钠钙 0.0005％氢氧化钠适量注射用水至100本发明组合物适于在pH7.0-8.5下配制。制备所有过程均在氮气下进行，重量是指终体积中的重量。
非肠道给药的无菌水溶性水包油型乳剂制备如下1.将甘油和卵磷脂加入到水中，制备水相。
2.将丙泊酚加入到油中，制备油相。
3.在40℃下，将油相加入到水相中，在高于15,000磅/平方英寸高压下均化。
4.将该浓乳液用水调至终体积，在高压下均化。形成最后乳液后，过滤，加入喷替酸水溶液。喷替酸可在该步骤或第1步骤加入。然后在氮气下，填充入容器中，高压灭菌。
可用表I中说明的组分的量，采用类似方法制备含有0.005％、0.001％喷替酸或1％丙泊酚以及0.005％、0.001％或0.0005％喷替酸的水包油型乳剂。微生物活性根据以上说明制备含有各种添加剂和0％、0.005％、0.001％和0.0005％喷替酸的丙泊酚水包油型制剂(表I)。以每mL约100菌落形成单位，向该试验制剂中加入四种标准USP防腐剂效力试验生物金黄色酿脓葡萄球菌(ATCC 6538)、大肠杆菌(ATCC8739)、绿脓杆菌(ATCC9027)和白色念珠菌(ATCC10231)的肉汤培养基。在20-25℃下，将这些等份液孵育，然后在24和48小时后，测定这些生物的变化数量。以下给出该丙泊酚乳剂的数据。喷替酸本身在浓度低至0.0005％时，其在微生物污染后至少24小时内，对抑制微生物生长的不超过10倍的增加是有效的。结果比较实施例表II定量含有EDTA的乳剂成分 ％(重量)丙泊酚 1.0大豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25乙二胺四乙酸二钠 0.005％氢氧化钠适量注射用水至100根据制备喷替酸制剂的所述方法，但用EDTA的水溶性溶液，制备含有0.00125％、0.0025％、0.00375％和0.005％EDTA的丙泊酚水包油型制剂(表II)。按以上说明，通过分别加入约104、103、102和102菌落形成单位/mL的金黄色酿脓葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和白色念珠菌，在20-25℃下孵育24小时，然后测定所述生物的变化数量，对这些制剂进行试验。以下给出结果。发现EDTA在浓度不大于0.0025％时，其对抑制广谱微生物生长中不超过10倍量的增加无效。比较实施例A含有EDTA(0.00125％)的乳剂Log10CFU/mL生物 初始 24小时金黄色酿脓葡萄球菌 4.14.3绿脓杆菌 4.06.3*大肠杆菌 2.62.4白色念珠菌 2.84.2**＝发现微生物生长中的超过10倍的增长比较实施例B含有EDTA(0.0025％)的乳剂Log10CFU/mL生物 初始 24小时金黄色酿脓葡萄球菌 4.14.2绿脓杆菌 4.03.7大肠杆菌 2.71.5白色念珠菌 2.83.9**＝发现微生物生长中的超过10倍的增长比较实施例C含有EDTA(0.00375％)的乳剂Log10CFU/mL生物 初始 24小时金黄色酿脓葡萄球菌 4.04.3绿脓杆菌 4.03.7大肠杆菌 2.62.1白色念珠菌 2.93.8比较实施例A含有EDTA(0.005％)的乳剂Log10CFU/mL生物 初始 24小时金黄色酿脓葡萄球菌 4.14.2绿脓杆菌 3.93.5大肠杆菌 2.52.3白色念珠菌 2.93.9
权利要求
1.非肠道给药的无菌药用组合物，其包含亲油性药物和一定量的喷替酸的水包油型乳剂，该喷替酸的量足以在偶发外源性污染后至少24小时内，对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌和白色念珠菌的各自生长产生不超过10倍增加的抑制。
2.非肠道给药的无菌药用组合物，其包含丙泊酚和一定量的喷替酸的水包油型乳剂，该喷替酸的量足以在偶发外源性污染后至少24小时内，对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌和白色念珠菌的各自生长产生不超过10倍增加的抑制。
3.非肠道给药的无菌药用组合物，其包含丙泊酚和不超过0.1％(重量)的喷替酸的水包油型乳剂。
4.权利要求1的无菌药用组合物，其包含约0.0005％-0.1％(重量)的喷替酸。
5.权利要求1的无菌药用组合物，其包含不超过30％(重量)的与水不混溶的溶剂。
6.权利要求1的无菌药用组合物，其包含约10％-20％(重量)的与水不混溶的溶剂。
7.权利要求6的无菌药用组合物，其中与水不混溶的溶剂是植物油或脂肪酸酯。
8.权利要求7的无菌药用组合物，其中与水不混溶的溶剂是大豆油。
9.权利要求1的无菌药用组合物，其中pH约为6.5-9.5。
10.权利要求1的无菌药用组合物，其包含1％-约2％的丙泊酚。
11.权利要求1的无菌药用组合物，其包含约1％的丙泊酚。
12.权利要求1的无菌药用组合物，其包含约2％的丙泊酚。
13.权利要求1的无菌药用组合物，其还包含表面活性剂。
14.权利要求13的无菌药用组合物，其中表面活性剂是天然产生的磷脂。
15.权利要求14的无菌药用组合物，其中天然产生的磷脂是卵磷脂。
16.权利要求13的无菌药用组合物，其中表面活性剂是非天然产生的磷脂。
17.权利要求1的无菌药用组合物，它与血液等渗。
18.权利要求17的无菌药用组合物，其通过掺入甘油与血液等渗。
19.水包油型乳剂形式的无菌药用组合物，其包括a)约2％(重量)的丙泊酚；b)约10％(重量)的大豆油；c)约1.2％(重量)的卵磷脂；d)约2.25％(重量)的甘油；e)约0.0005％(重量)的喷替酸；f)水至100％。
20.水包油型乳剂形式的的无菌药用组合物，其包括a)约1％(重量)的丙泊酚；b)约10％(重量)的大豆油；c)约1.2％(重量)的卵磷脂；d)约2.25％(重量)的甘油；e)约0.0005％(重量)的喷替酸；f)水至100％。
21.无菌静脉注射脂肪乳剂，其包含一定量的喷替酸，其量足以在偶发外源性污染后至少24小时内，对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌和白色念珠菌的各自生长产生不超过10倍增加的抑制。
22.制备非肠道给药的无菌药用组合物的方法，其包括步骤a)提供含有药用且与水不混溶溶剂的油相；b)提供含有表面活性剂的水相；c)将油相和水相均化得到浓缩的乳液；d)提供喷替酸的水溶液制剂；e)将喷替酸的水溶液制剂加入到浓缩的乳液中；f)将该乳剂灭菌。
23.所述灭菌组合物外来污染后，限制灭菌水包油型乳剂药用组合物中微生物生长的方法，该方法包括在该水包油型乳剂中掺入一定量的喷替酸，其量足以在外源性污染后至少24小时内，对微生物生长产生至少10倍增加的抑制。
全文摘要
非肠道给药的无菌药用组合物,其包含丙泊酚和一定量的喷替酸的水包油型乳剂,该喷替酸的量足以在偶发外源性污染后至少24小时内,对微生物的生长产生明显的抑制。
文档编号A61K47/44GK1331582SQ99814721
公开日2002年1月16日 申请日期1999年10月21日 优先权日1998年10月22日
发明者M·M·乔治 申请人:美国家用产品公司