专利名称：丙泊酚微乳组合物的制作方法
技术领域：
:本发明涉及一种丙泊酚的微乳制剂，属于药物制剂领域。
背景技术：
:丙泊酚(PiOpofol)，又称异丙酚，是一种静脉麻醉药物，1989年获美国FDA批准并推荐临床使用，得到普遍好评，目前被国内外广泛应用于临床麻醉及ICU镇静。随着临床的广泛应用，人们发现丙泊酚作为麻醉剂，具有独特的优点:起效快，维持时间短，苏醒迅速，无蓄积，副作用小等。丙泊酚的特点可概括为:麻醉诱导迅速、平稳，诱导时无肌肉不自主运动、咳嗽、呃逆，体内代谢快，容易控制，无积蓄，停药后苏醒快，恢复平稳，苏醒后病人意识清晰，无嗜睡眩晕等现象。另外，丙泊酚尚可抑制喉部反射，降低颅内压及眼内压，长时间静注不抑制肾上腺皮质功能，并且有一定的抗呕性。是目前国内外最有前途，比较接近理想的新型静脉麻醉药，其心血管抑制作用可以预防及消除。最新的研究表明，它还可用作免疫调节剂、止痛剂、止吐剂、抗氧剂、神经保护剂，还可以抑制血小板聚集以及钙细胞内流的增加，这些发现无疑将大大扩展丙泊酚的临床应用范围。丙泊酚作为一种较为安全的全身麻醉药，能迅速通过血脑屏障，并在30s内起效。丙泊酚的化学结构为2，6-二异丙基苯酚，属 烷基酚类化合物，与目前已知的任何一种静脉全麻药在结构方面均不同。丙泊酚是高脂溶性药物，水溶性极低。为了增加丙泊酚的水溶性，Zeneca公司采用表面活性剂CREMAPHOR EL,将其增溶于水中制成乳剂，但是CREMAPH0REL的使用在一些病人身上引发了过敏反应。到1983年，欧洲市场上又出现了一种丙泊酚的乳剂(商品名:Diprivan，德普利麻)，该乳剂为0/W型，组成中含I %丙泊酹，10%大豆油，
2.25%甘油，1.2%精制蛋黄卵磷脂，实际是一种含药的脂肪乳。该制剂在许多国家都有着广泛的临床应用。脂肪乳作为一种新型载药体系，具有体积小、静脉刺激性小、可外周静脉给药等优点，在提高药物溶解度和稳定性、减轻不良反应、缓释给药和基因治疗等方面有广阔的应用前景。目前丙泊酚的临床制剂为脂肪乳剂，已有的临床及临床前研究结果表明，可能与脂肪乳有关的缺点包括:1)物理稳定性差，易聚集成大的油滴；由于脂肪乳为热力学不稳定体系，不耐热和冰冻，对贮存温度要求较高。2)耐稀释性差；3)辅料中的脂肪成分易染菌，以类脂为载体的麻醉剂由于无法在严格无菌状态下使用，而使感染的发生率较高；丙泊酚脂肪乳剂中的脂质成分为病菌提供了良好的生存环境，因此丙泊酚使用时容易发生感染，不断地有使用丙泊酚感染的报道。为减少感染的发生，1996年生产厂家在丙泊酚注射液中加入了乙二胺四醋酸(EDTA)，有效降低了感染的发生率；但之后感染事件仍时有报道，会给病人造成血液性细菌感染，给手术带来风险等。4)注射易引起疼痛；5)辅料安全性隐患(磷脂被氧化)；卵磷脂制成的乳剂在储运中会水解，可形成溶血磷脂，溶血磷脂有利于脂肪乳的形成和稳定，但有较高的溶血性，应控制在较低水平。另外，油相与磷脂在加热过程中水解产生游离脂肪酸，纯磷脂遇空气氧化并分解游离出胆胺，胆酸等，这些因素都可以使PH值下降。临床使用的脂肪乳多为不饱和脂肪酸，其中的不饱和双键化学性质不稳定，在空气中容易发生酯质过氧化反应，产生过氧化物。脂质过氧化物可进一步裂解成对人体有害的脂质氧化产物，其潜在的危害是:影响细胞膜脂质层、蛋白质和DNA，削弱机体的免疫功能，诱导细胞调亡，组织损伤，器官功能障碍和致癌。所以在脂肪乳的制备过程中要监控过氧化值的变化。脂肪乳发生脂质过氧化的关键是其分子中含有不饱和双键，如能减少脂肪乳剂中的不饱和双键数量或采用含不饱和双键的中链甘油三脂，则可减轻脂肪乳剂的过氧化反应。6)由于丙泊酚乳剂的脂肪性溶剂，长期输注后会引起高甘油三脂血症，继而发生急性胰腺炎。急性胰腺炎死亡率很高，是丙泊酚使用的潜在危险。当病人持续接受丙泊酚大于72h后，可能会发生高甘油三脂和急性胰腺炎；7)丙泊酚的脂肪乳剂在长时间使用时，机体对脂肪的代谢发生障碍，出现高甘油三脂症，随之因脂肪提供了较大的能量，引起血糖的升高和酮体尿。
发明内容
本发明的丙泊酚微乳组合物中没有用到可能引起上述问题的磷脂、脂肪酸甘油三酯等辅料，而是选择临床上广泛接受的更为安全的辅料普朗尼克及丙二醇，通过科学、严谨的研究，得到的配方具有更好的稳定性和安全性。该微乳组合物临床使用前加水稀释，形成乳剂，药物则分布于乳剂内相或乳剂粒子与水形成的界面相，避免与水直接接触。对于易水解或对水敏感的药物，所·形成的乳剂能起到隔离的作用，使药物稳定性有所提高。微乳组合物加水稀释后形成的乳剂中不含或仅含少量有机溶剂，对血管刺激性较小；同时，外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的风险，增强患者的顺应性；而且，微乳组合物稀释后所形成的乳剂具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度；该乳剂是亚微型微粒分散体系，作为药物载体具有明显的淋巴系统和单核-巨噬细胞系统(MPS)靶向性，S卩乳剂中的药物可被动靶向至淋巴液及富含MPS的脏器组织；另外，乳滴可被巨噬细胞大量吞噬，因此若将该种乳剂作为抗炎药物的载体，静注后药物易浓集于炎症部位，提高抗炎活性，降低不良反应。可见，上述微乳组合物经加水稀释形成的乳剂用于静脉给药，可解决普通静脉注射脂肪乳剂所面临的诸多问题。同时，与其它微粒药物传递系统相比，还具有以下优势:
1.工艺条件更为简单，工艺参数易于控制，已具备扩大生产的条件和技术，更易实现产品化；2.有长期临床实践经验，易为临床所接受；3.稳定性大大改进，无需苛刻的贮运条件，使用方便。近年来日臻成熟的乳剂生产工艺和乳剂辅料也为含药微乳制剂的开发生产创造了条件。发明概述:本发明的微乳组合物包含丙泊酚和辅料普朗尼克F68、丙二醇和水的任意一种或两种或三种。优选包含0.8-1.2% (w/v)丙泊酚、20-35% (w/v)普朗尼克F68、20_30% (w/ν)丙二醇和水。发明详述:本发明涉及丙泊酚微乳组合物，该微乳组合物包含了主药丙泊酚及一种或多种辅料。本发明所述的辅料是指除了丙泊酚之外其余所有物质的总称，也称作添加剂或赋形剂或基质等，它们在化学上可以是惰性的。在本发明中，辅料所起到的是乳化剂和/或辅助乳化剂和/或溶剂和/或抑菌剂的作用。该组合物中不含有除普朗尼克系列外的其它聚氧乙烯类表面活性剂、磷脂及其衍生物和中、短、长链脂肪酸的甘油酯、阳离子表面活性剂等，这些辅料虽然可以改善丙泊酚在水中溶解度低、制剂物理稳定性差等的问题，但会破坏微乳的组成，导致前述的丙泊酚制剂一系列安全性方面的隐患。本发明的微乳组合物包含丙泊酚和辅料普朗尼克F68、丙二醇和水的任意一种或两种或三种。优选包含丙泊酚、普朗尼克F68、丙二醇和水。本发明所包含的丙泊酚在微乳组合物中的含量为0.3-3% (w/v);优选0.5-1.5%(w/v);更优选 0.8-1.2% (w/v)。本发明的微乳组合物所包含的普朗尼克F68的含量为16-35% (w/v);优选16-30% (w/v),更优选 20-25% (w/v)。本发明的微乳组合物所包含的丙二醇的含量为16-50% (w/v);优选20-40% (w/ν);更优选 20-30% (w/v)。此外，本发明的微乳组合物也包含一种或多种抑菌剂，抑菌剂包括依地酸二钠、依地酸钙钠及其它依地酸的水溶性盐、苯甲醇、苯乙醇、半胱氨酸及其盐，其中，其它依地酸的水溶性盐包括依地酸二钾、依地酸钙钾、依地酸钠镁、依地酸二锌；抑菌剂优选为依地酸二钠和/或依地酸钙钠。本发明的微乳组合物中的 抑菌剂的用量范围为0.001-2 % (w/v)，优选
0.005-1.5% (w/v)，更优选 0.01-0.5% (w/v)。此外，本发明的微乳组合物中还包含适当的pH调节剂、等渗调节剂等，采用本领域技术人员熟知的可药用的辅料，包括盐酸、醋酸、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、硼酸盐、糖类、多元醇等。本发明采用搅拌这一药剂学领域基本操作将丙泊酚和辅料混匀并溶解于水中，搅拌速度易于控制且对溶解速度影响不大，所有原辅料均在4小时内全部溶解；此外，本发明没有用到传统脂肪乳剂必需的高压均质分散机，降低了能耗，也使工艺参数更加可控、产品质量容易得到保证。本发明的丙泊酚微乳组合物的制备方法如下:称取处方量的丙泊酚，加入处方量的普朗尼克F68、丙二醇、抑菌剂和水，采用磁力搅拌方式在室温、避光及充氮保护的条件下连续搅拌4小时，直至全部原辅料溶解形成澄清均一的溶液即得。本发明所述的微乳组合物及其水稀释液，其粒径和多分散指数(roi)可采用本领域技术人员已知的技术来测定，例如可采用动态光散射方法，选用英国MalvernInstruments Zetasier仪器来测定。本领域技术人员也可以采用其它合适的方法及仪器测定粒径和多分散指数。本发明所述的微乳组合物用水稀释10倍后，测出其平均粒径约为lO-lOOOnm，优选为50-600nm，更优选100_400nm ;此外，对本发明微乳组合物用水稀释10倍后的稀释液，采用同样方法测定多分散指数为0.05-0.6，优选0.1-0.5，更优选0.15-0.35。本发明所述的微乳组合物可经胃肠道、皮肤、粘膜或注射给药，不仅用于麻醉给药，还可作为免疫调节剂、止痛剂、止吐剂、抗氧剂、神经保护剂，用于抑制血小板聚集以及钙细胞内流的增加。
图1是实施例1的丙泊酚微乳组合物的粒径及其分布2是实施例1的丙泊酚微乳组合物用水稀释10倍后的稀释液的粒径及其分布3是实施例1的丙泊酚微乳组合物的透射电镜4是实施例1的丙泊酚微乳组合物的溶血百分率-时间关系曲线图5是实施例1的丙泊酚微乳组合物翻正反射恢复时间图实施例1:称取丙泊酚lOOmg、普朗尼克F682g、依地酸钙钠2mg及丙二醇2g，加水至10ml，利用磁力搅拌器在室温避光的条件下搅拌至少4小时。肉眼观察微乳组合物为澄明溶液，其中无固体颗粒物存在。采用Malvern公司动态光散射仪测定其粒径及其分布，结果见图1。平均粒径为38nm，PDI为0.21。加水将本实施例微乳组合物稀释10倍，采用同法测定平均粒径为289nm, PDI为0.26 (见图2)。采用透射电镜对实施例1的微乳组合物进行外观形态考察，结果见图3。微乳的粒子呈球形，大小较均勻，约为40nm。实施例2:称取丙泊酚lOOmg、普朗尼克F682g、依地酸钙钠4mg及丙二醇3g，加水至10ml，利用磁力搅拌器在室温避光的条件下搅拌至少4小时。肉眼观察微乳组合物为澄明溶液，其中无固体颗粒物存在。
实施例3:称取丙泊酚200mg、普朗尼克F682.5g、依地酸二钠Img及丙二醇2g，加水至10ml，利用磁力搅拌器在室温避光的条件下搅拌至少4小时。肉眼观察微乳组合物为澄明溶液，其中无固体颗粒物存在。实施例4:称取丙泊酚300mg、普朗尼克F682.5g、依地酸二钠2mg及丙二醇3g，加水至10ml，利用磁力搅拌器在室温避光的条件下搅拌至少4小时。肉眼观察微乳组合物为澄明溶液，其中无固体颗粒物存在。实施例5:称取丙泊酚lOOmg、普朗尼克F682g、依地酸钙钠IOmg及丙二醇3g，加水至10ml，利用磁力搅拌器在室温避光的条件下搅拌至少4小时。肉眼观察微乳组合物为澄明溶液，其中无固体颗粒物存在。根据下表的处方分别制备丙泊酚微乳液，采用Malvern公司动态光散射仪分别测
定其粒径及其分布。
权利要求
1.一种丙泊酚微乳组合物，其包含丙泊酚和一种或多种辅料。
2.根据权利要求1所述的微乳组合物，其包含丙泊酚和辅料普朗尼克F68、丙二醇和水的任意一种或两种或二种。
3.根据权利要求1或2所述的微乳组合物，其中所述的丙泊酚的含量为0.3-3% (w/V) (w/v);更优选 0.8-1.2% (w/ν) ο
4.根据前述任意一项权利要求所述的微乳组合物，其中所述的普朗尼克F68的含量为16-35% (w/v);优选 16-30% (w/v);更优选 20-25% (w/v)。
5.根据前述任意一项权利要求所述的微乳组合物，其中所述的丙二醇的含量为16-50% (w/v);优选 20-40% (w/v);更优选 20-30% (w/v)。
6.根据前述任意一项权利要求所述的微乳组合物，其中所述的微乳组合物用水稀释10倍后，平均粒径为IO-1OOOnm ;优选50_600nm ;更优选100-400nm。
7.根据前述任意一项权利要求所述的微乳组合物，其中所述的微乳组合物用水稀释10倍后，稀释液用动态光散射方法测得的多分散性指数(PDI)为0.05-0.6 ;优选0.1-0.5 ；更优选 0.15-0.35。
8.根据前述任意一项权利要求所述的微乳组合物，所述的微乳组合物中还包含了一种或多种抑菌剂，包括依地酸二钠、依地酸钙钠及其它依地酸的水溶性盐、苯甲醇、苯乙醇、半胱氨酸及其盐；优选为依地酸二钠和/或依地酸钙钠；抑菌剂的用量范围为0.001-2% (w/ν)，优选 0.005-1.5% (w/v),更优选 0.01-0.5% (w/v)。
9.权利要求1-8任一项的微乳组合物用于制备药物的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述药物可经胃肠道、皮肤、粘膜或注射给药。
全文摘要
本发明公开了一种不含磷脂和脂肪酸甘油三酯的丙泊酚微乳组合物。本发明的丙泊酚微乳组合物包含0.8-1.2％(w/v)丙泊酚、20-25％(w/v)普朗尼克F68、20-30％(w/v)丙二醇和余量的水。本发明可提供可经胃肠道、皮肤、粘膜或注射给药的丙泊酚微乳制剂，具有工艺条件简单、易实现产品化、易为临床所接受、稳定性大大改进、使用方便等优点。
文档编号A61K9/107GK103156810SQ201110422708
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月15日 优先权日2011年12月15日
发明者李馨儒, 刘艳, 李桂玲 申请人:刘青松