含有普鲁芬的药物组合物的制作方法

专利名称：含有普鲁芬的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有普鲁芬(profen)的新药物组合物。
在药物剂型的开发中，特别是关于普鲁芬的剂型开发中，一般是在下述3个相反目标之间找到最佳平衡点1.从药物制造商和患者的角度来看，应当尽可能经济地制备药物剂型。对于片剂，这意味着，当预先确定的能满足治疗需要的活性化合物的剂量固定不变时，加到片剂中的其它辅料的量应当尽可能地低。辅料的量越少，生产成本就越低，同样销售价格就越低。片剂的生产还应当尽可能地简单，并仅包括少数操作步骤以同样节省成本。
2.片剂应当使得其中所包含的活性化合物被患者最好地利用。这意味着即释片剂应当在消化液中非常迅速地崩解，并且迅速地释放活性化合物。
3.为了便于取用，片剂应当具有尽可能小的形式(这特别适用于高剂量活性化合物)。小的药物剂型可被患者更好地接受，并显著提高了患者的配合性。
几乎不可能同时满足这3个要求。当加工溶解性不是极其好的活性化合物时，只有通过加入较大量的助溶辅料和较大量地导致迅速崩解并因此使片剂迅速溶解的物质才能实现活性化合物从片剂中的迅速释放。另外，如果活性化合物难以制片，则只有使用能补偿不良制片性缺点的辅料才能生产片剂。此外，在生产易于制片材料的过程中，在非常多的情况下，还预先需要繁杂的制粒步骤。因此通常不能开发小且经济的剂型。
对于普鲁芬，所有这些缺点都存在。例如活性化合物布洛芬是以高剂量施用的。通常不在处方规定范围内的该剂量是200mg，在某些国家是接近400mg。在很多国家，为了治疗风湿性病症，甚至包含600mg或800mg剂量的药物剂型也得到了药品管理机构的批准。
普鲁芬的另一缺点是它们不能很好地溶解。因此也存在生物利用度问题。例如对于布洛芬，US药典USP XXIII要求的溶解速度是，60分钟后该活性化合物至少溶解80％。为了达到快速的溶解速度，必须向布洛芬中加入大量上述辅料以达到所需的高程度释放。
布洛芬还表现出非常不佳的制片性。因此所加入的辅料还必须能同时补偿该缺点。对市售的大多数布洛芬片剂所作的检查表明，该活性化合物的量一般仅占片剂总重量的55-65％。
对于所有这些片剂来说，通常还存在下述情况为了制备可压缩的制片材料，必须进行常规的制粒或压缩操作，否则在制片期间就不能获得足够的坚硬度。因而，制粒不但增加了成本，而且还耗时。
含普鲁芬片剂的另一质量标准是活性化合物的体外释放。依据Sucker，Fuchs和Speiser在Pharmazeutische Technologie[制药技术]，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1978，p283中提出的方法，在很多情况下可通过加入助溶剂来提高弱溶解性物质的溶解。然而，如果想通过加入聚乙二醇类助溶剂来提高例如布洛芬的溶解速度，仅能获得较小成功。如果用表面活性剂例如十二烷基硫酸钠来代替该稳定剂，结果也是如此。
在市场上没有任何已知片剂含有高含量布洛芬。虽然文献中记载了少数一些具有高含量活性化合物的布洛芬片剂，但是这些片剂在市场上没有销售。EP0607467A1中描述了活性化合物含量超过90％、并且50分钟后仅释放了15-28％活性化合物(依据USP XXII测定)的小丸剂。
EP0456720B1中描述了布洛芬含量超过90％的粒剂。该粒剂是用PVP制得的。然而，含有PVP的制剂显现出严重的稳定性问题。因此，甚至制备3个月后，该活性化合物从含有PVP的粒剂中的释放仅为初始值的20-30％。
WO/8902266中描述了一种方法，其中借助于在流化床制粒机中进行的含水制粒加工，制得了可不进一步加入添加剂而能直接压片的颗粒，但是该颗粒仅含有最高达85％的布洛芬。该方法采用了流化床制粒加工操作，而所有流化床操作都是繁杂且成本高的。此外，该方法使用了PVP作为颗粒粘合剂，这带来了如上所述的稳定性问题。
A.Sakr等人[Pharm.Ind.60，No.3(1998)257-262]描述了含有95％布洛芬、并且是通过滚筒压缩制得的布洛芬片剂。该方法、特别是在以工厂规模实施时非常繁杂，并且再现性很差。此外，这些片剂还含有配伍禁忌的PVP。这些片剂还不能满足迅速开始治疗作用的要求，例如止痛片所要求的迅速发挥作用。
此外，对于所有这些片剂来说，为了制备可压缩的制片材料，通常必须再次采用如上所述的常规湿法制粒或压缩，或者必须使用PVP，而PVP虽然具有良好粘合能力，但是不能保证稳定性。
令人惊奇的是，现在已经发现，具有高普鲁芬含量的特殊组合物可非常简单地加工成能满足最高药物要求的片剂。对于止痛剂这意味着小且易于吞咽的片剂，非常迅速地开始作用和迅速消除疼痛。从患者的角度来看，这二者都是高度可取的。
本发明涉及含有普鲁芬的药物组合物，其中普鲁芬的含量超过85％、优选超过90％，并含有最高达1％的HLB≥9的非离子表面活性剂和常规崩解剂以及润滑剂，如果适当的话还含有纤维素和/或羟基烷基纤维素。
HLB是指“亲水亲油平衡”，参见Sucker，Fuchs和Speiser的Pharmazeutische Technologie[制药技术]，Georg Thieme VerlagStuttgart，1978，p 305。在本发明组合物中的HLB≥9、优选≥11、特别是≥12。
在本申请中，百分比(％)都是指重量百分比。
命名“普鲁芬”是指包含下述结构单元的抗炎物质 其中虚线是自由键。
这类化合物的实例优选为布洛芬及其S旋光形式。其它合适的普鲁芬有氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁芬酸、布洛新、酮洛芬和罗索丙芬。这些化合物可任选以其生理可接受盐的形式存在。这些盐是指碱金属盐和碱土金属盐以及与氨基酸例如赖氨酸形成的盐。优选的盐是钠盐以及与赖氨酸成的盐。
术语“药物组合物”尤其包括给药剂型例如片剂、膜包衣片剂、糖包衣片剂以及填充到硬明胶胶囊中的组合物和小丸剂。
通过将最高达1％、优选0.01-0.8％(按给药剂型中普鲁芬的量计)的非离子表面活性剂加到给药剂型中，可实现给药剂型中高活性化合物含量。更大量的表面活性剂不能带来任何更多的优点。
HLB等于或大于9的适当非离子表面活性剂有例如蔗糖酯；聚氧乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯，例如聚乙二醇(20)脱水山梨醇一月桂酸酯、一棕榈酸酯、一硬脂酸酯和一油酸酯；聚乙二醇(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯和三油酸酯(以例如商品名Tween商购获得)；聚乙二醇(4)脱水山梨醇一月桂酸酯和一硬脂酸酯；聚乙二醇(5)脱水山梨醇一油酸，聚氧乙烯脂肪醇醚例如聚氧化乙烯鲸蜡基硬脂基醚(以例如商品名Cremophor0商购获得)；相应的月桂基醚(以例如商品名Brij30和Brij35商购获得)；聚氧乙烯脂肪酸酯(以例如商品名Myrj45，Myrj52和Myrj59商购获得)；氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物(以例如商品名Pluronic和Lutrol商购获得)；此外还有糖醚和糖酯；磷脂及其衍生物；和乙氧基化甘油三酯例如蓖麻油衍生物(以例如商品名CremophorEL、CremophorRH、CremophorRH40、CremophorRH60商购获得)。在这些表面活性剂当中，CremophorRH40和Cremophor60是特别合适的。以商品名Tween获得的表面活性剂同样非常适用。可非常特别提及的是Tween80。使用这些表面活性剂的组合物同样是有利的。
常规崩解剂是例如羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钠。粗粒纤维素具有相同性质。
崩解剂在本发明药物剂型中的含量一般为1-4％。
合适的润滑剂有例如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸衍生物(以例如商品名Precirol获得)、滑石粉、Aerosil、聚乙二醇(主要是分子量为4000和更高的类型)以及以及氢化棉子油和蓖麻油。
润滑剂在本发明药物剂型中的含量一般为0.1-0.7％。
向药物剂型中加入纤维素或羟基烷基纤维素并不是绝对必需的，但是加入少量这类物质是有利的。加入羟基烷基纤维素、特别是羟甲基丙基纤维素3cp、羟甲基丙基纤维素6cp或羟丙基纤维素例如KlucelEF是优选的。
纤维素和羟基烷基纤维素在本发明药物剂型中的含量一般为1-4％。
虽然可向药物剂型中加入另外的药物辅料，但是对于其制备来说，它们不是必需的。
所用普鲁芬的平均粒径在药物剂型的制备中不起任何重要作用，其一般为10-100μm，优选为20-80μm。
本发明新的组合物尤其适于制备固体药物剂型，例如在硬明胶胶囊中的粒剂或片剂，它们含有占其总重量85-98％、优选90-98％的普鲁芬。
术语“药物剂型”不仅指“最终的药物剂型”，还包括未包衣的片剂，或者对于多层片剂，还包括含有普鲁芬的片剂层，以及可用于定形成小丸剂的含有普鲁芬的颗粒。
在计算药物剂型的％含量时，片剂包衣不计在内。如果片剂是压制包衣片或多层片，则普鲁芬和辅料的％含量仅是相对于含有普鲁芬的药物剂型的部分或层而计的。
为了制备例如片剂，优选将表面活性剂以干燥形式与普鲁芬混合，也就是说，对于液体表面活性剂，表面活性剂的加入和分散是在不另外加入稀释剂的情况下进行的，对于固体表面活性剂，在一些情况下不用预先微粉化。
然而，也可将表面活性剂溶于水中或有机溶剂中，并均匀地分布在普鲁芬上。然而，之后仍然必须将该湿的组合物干燥。水或溶剂的用量是3-10％(按总量计)，这明显少于制粒所需液体的量(例如35-40％，按总量计)。
加入常规辅料后，可将所得组合物直接压片，也就是说，不用制粒直接制成片剂。
让我们非常惊奇的是，加入通常是高粘性液体并且具有蜂蜜状稠度的上述表面活性剂例如聚氧化乙烯脱水山梨醇，普鲁芬例如布洛芬可容易地加工成高度符合药物要求的片剂。这与现有技术中的所有经验相矛盾，我们发现向成片性不佳的活性化合物例如布洛芬中加入表面活性剂可使其具有良好压缩性。而现有技术的经验认为，加入表面活性剂后压缩性更有可能变差。此外，让我们十分惊奇的是，由此所获得的组合物具有很好的流动性，这样的流动性仅通过加入硬脂酸镁和Aerosil几乎不能获得。
此外，非常令人惊奇的是，当仅用较低压缩力压缩时，新片剂甚至具有非常高的硬度。
下述实施例举例说明本发明。
关于活性化合物释放的所有测定都是依据USP XXIII进行的。使用桨式装置，并在pH7.2以50rpm的转速进行测定。
除非另外指出，否则所用的布洛芬是平均粒径分布约为50μm(用Malvern颗粒量器测定的)的布洛芬。
实施例1A.将200g布洛芬、0.5g Tweens80、1g Aerosil200和1g硬脂酸镁以及8.5g羧甲基淀粉钠的组合物用5-6kN的压缩力压缩，以制得硬度为80-90N的重211mg的片剂。活性化合物含量为200mg、并且重211mg的片剂表现出最多0.3％的脆性(在RocheFriabilator中旋转400国)。这些片剂在室温下在水中在30-60秒内崩解。在5分钟内布洛芬从这些片剂中释放了100％。
B.用膜包衣材料将依据A获得的一些片剂包衣，所述膜包衣材料具有下述组成聚葡萄糖 28％羟甲基丙基纤维素2910 3cp 30％羟甲基丙基纤维素2910 15cp10％聚乙二醇400 6％二氧化钛 18％氧化铁 8％将1重量份的该组合物与4重量份的去离子水和乙醇的组合物剧烈搅拌以生成悬浮液。在实验室用包衣器中用该悬浮液将片剂包衣。每片片剂的膜包衣重12mg。
在上述条件下，活性化合物同样在5分钟内从这些膜包衣片剂中释放出来。
实施例2按照与实施例1类似的操作，制备活性化合物布洛芬的含量为400、600或800mg的片剂，即总重量为422mg、633mg或844mg的片剂。这些片剂表现出与在实施例1中获得的片剂完全相同的特性在低压缩力下有非常好的硬度，脆性非常弱，在1分钟后崩解，并且活性化合物在5分钟内从片剂中全部释放。
按照与实施例1B类似的操作，用22、33或44mg膜包衣将这些片剂包衣。在实施例1B中指出的测试条件下测定时，活性化合物在5分钟内从这些片剂中释放出来。
实施例3重复实施例1和2，但是加入Tween60或Tween40或Tween20代替Tween80进行加工。所得片剂的性质与在实施例1或2中制得的片剂的性质类似。
实施例4在该实施例中，按照类似于实施例1或2的操作，以生产规模(批量1380kg)分别制备三批200mg、400mg、600mg和800mg片剂(即总共12批)。片剂的组成如下布洛芬 91.0％微晶纤维素 3.75％羧甲基淀粉钠4.0％Tween80 0.25％Aerosil200 0.5％硬脂酸镁0.5％200mg片剂重219.8mg，400mg片剂重439.6mg，600mg片剂重659.3mg，800mg片剂重879.1mg。
对于每一批片剂，都将所获得的一半片剂用下述量的包衣层/片剂包衣200mg片剂用8mg或90mg膜包衣层400mg片剂用12mg或120mg膜包衣层600mg片剂用16mg或180mg膜包衣层800mg片剂用20mg或220mg膜包衣层评价活性化合物含量(mg)如栏A所示的所得片剂的硬度(N)(栏B)、崩解时间(秒)(栏C)、达到活性化合物完全释放所用的时间(分钟)(依据USP XXIII溶解100％)(栏D)。下表显示了未包衣片剂的结果
由上述片剂制得的并具有低包衣量的膜包衣片剂全部溶解所需的时间比未包衣片长大约1-2分钟。具有高包衣含量的膜包衣片剂溶解所需的时间长大约2-3分钟。
在实施例1A中指出的测试条件下测定时，活性化合物在5分钟内从具有低包衣含量的膜包衣片剂中释放出来。6分钟后，活性化合物从具有较高包衣含量的膜包衣片剂中释放出来。低包衣量足以使活性化合物的不良味道在吞咽包衣片时感觉不到。
所有片剂核的脆性都低于0.5％。
实施例5在该实施例中，与实施例1不同，将表面活性剂加到水溶液中将20kg布洛芬溶于50g Tweene80在1.4kg去离子水中的水溶液内，将该组合物缓慢地加到Diosna湿混合器中，在1级条件下搅拌和粉碎。然后在2级条件下再搅拌1分钟。将该湿材料在流化床干燥器中在吹入空气的条件下于60℃干燥。将100g Aerosil200和硬脂酸镁以及850g羧甲基淀粉钠混合到该干燥粉末中，并经由网眼尺寸为1mm的筛子过筛。将该组合物压制成重211mg、相当于200mg布洛芬的片剂。所得片剂的硬度(以4-5kN的压缩力压片)为70-80N，脆性为0.2％，崩解与在实施例1中制得的片剂相同。5分钟后活性化合物释放了96％。
实施例6重复实施例5，但是不同之处在于每片片剂含有3mg羟丙基纤维素(KluceleEF)。在4-5kN的压缩力下，重214mg的片剂表现出90-110N的硬度。因此羟丙基纤维素对硬度施加了附加效果，同时没有给崩解时间和活性化合物的溶解带来不利影响。
实施例7重复实施例5，但是加入Tween60或Tween40代替Tween80进行加工。所得片剂的性质与在实施例1中制得的片剂基本上相同。
实施例8重复实施例5，但是用相同量的CremophorRH 40代替Tween。用这些片剂所达到的结果与实施例1的片剂相当。
实施例9将10kg氟比洛芬与50g Polaxomer127混合，然后与100Aerosil200、100g硬脂酸镁和950g羧甲基淀粉钠混合。获得了含有100mg活性化合物并且重111mg的片剂。在5kN的压缩力下，其硬度为50N。片剂核的崩解时间为30秒，脆性低于0.2％，4分钟后溶解了100％活性化合物(依据USP XXIII)。
如上所述用10mg膜包衣材料(每片)将片剂包衣。在溶解测试中，5分钟后，活性化合物已经全部溶解。
实施例10将684g布洛芬赖氨酸盐与2g Tween80混合，然后与2gAerosil200、2.5g硬脂酸镁和19g羧甲基纤维素钠混合。将该组合物压缩以制得重355mg的片剂。在5kN的压缩力下，其硬度为120N。脆性低于0.5％。片剂核的崩解时间为45秒。4分钟后溶解了100％活性化合物(依据USP XXIII)。
按照类似于实施例1B的操作，用15mg膜包衣材料(每片)将片剂包衣。在实施例1B中指出的条件下测试时，活性化合物在5分钟内释放出来。
实施例11
将256g布洛芬钠二水合物与1g Myrj混合，然后与1gAerosil200、1g硬脂酸镁、10g微晶纤维素、8g羧甲基纤维素钠和3g KlucelEF混合。将该组合物压缩以制得重280mg的片剂。在6kN的压缩力下，其硬度为90-110N。脆性为0.6％。片剂核在水中的崩解时间为60秒。4分钟后溶解了100％活性化合物(依据USP XXIII)。
比较实施例1按照与实施例1类似的操作制备片剂，但是不加入Tween80。所得片剂由于不具有足够的硬度而不稳定。
比较实施例2将20kg布洛芬与50g AvicelPH 102或AvicelPH 200(代替实施例5中的Tween)的组合物用1.4kg去离子水制粒，并在流化床干燥器中干燥。将所得材料经由网眼尺寸为1mm的筛子过筛。与100g Aerosil 200和100g硬脂酸镁以及850g羧甲基淀粉钠混合。然后将该组合物制片。由此制得的重211mg的片剂仅能在15-18kN压缩力下压缩，给出了硬度仅为20-30N的片剂。该过低硬度使得其4-5％的高脆性很显著。此外，有个别片剂破碎成片。在上述条件下，在5分钟期间内仅释放了10％活性化合物。
重复该实验，但是向制粒水溶液中加入100g十二烷基硫酸钠，同样导致5分钟后仅释放了20％活性化合物，10分钟后释放了29％。与未加入十二烷基硫酸钠的实验相比，没有记录到硬度和脆性的改善。
比较实施例3重复比较实施例2，但是用粒径为25的布洛芬代替粒径为50的布洛芬。在18-19kN的压缩力下，获得了硬度仅为30N的片剂。在5分钟内，片剂仅释放了大约30％的活性化合物。加入十二烷基硫酸钠后，5分钟后的释放量仅增加至约45％。
该比较实施例表明，根据本发明，不加入非离子表面活性剂，较小颗粒从片剂中溶解出来的速度比较大颗粒快。
比较实施例4测定布洛芬从市售产品Dolomin中释放的速度，该产品被认为是能非常快地溶解、并因此使活性化合物能非常迅速地被吸收的剂型。该产品含有其赖氨酸盐形式的布洛芬。所测定的活性化合物从该片剂中释放的速度为，5分钟后释放了28％，10分钟后释放了59％，15分钟后释放了83％。
权利要求
1.含有普鲁芬的药物组合物，其中普鲁芬的含量超过85％，并含有最高达1％的HLB≥9的非离子表面活性剂和常规崩解剂以及润滑剂。
2.权利要求1的含有普鲁芬的药物组合物，其中所用表面活性剂优选具有≥11的HLB。
3.权利要求1的含有普鲁芬的药物组合物，其中所用表面活性剂优选具有≥12的HLB。
4.含有普鲁芬的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
5.权利要求1的含有普鲁芬的药物组合物，其中活性化合物的含量≥90％。
6.权利要求1的含有普鲁芬的药物组合物，其中5分钟后所述药物组合物在体外释放了≥80的活性化合物。
7.权利要求1的含有普鲁芬的药物组合物，其中5分钟后所述药物组合物在体外释放了≥90的活性化合物。
8.权利要求1的含有普鲁芬的药物组合物，其中所含有的普鲁芬是布洛芬。
9.权利要求1的含有普鲁芬的药物组合物，其中所含有的普鲁芬是氟比洛芬。
全文摘要
本发明涉及含有普鲁芬的药物组合物,其中普鲁芬的含量超过85%,并含有最高达1%的HLB≥9的非离子表面活性剂和常规崩解剂以及润滑剂,还任选包含微晶纤维素。
文档编号A61K9/20GK1330537SQ99814628
公开日2002年1月9日 申请日期1999年12月14日 优先权日1998年12月18日
发明者H·埃尼格, H·哈赫, R·C·汤普森, R·埃尔森, B·W·米勒 申请人:Basf公司