专利名称：具有5ht1a受体活性的芳基哌啶和芳基－1,2,5,6－四氢吡啶脲衍生物的制作方法
背景技术：
US4,882,432公开了具有高5-HT1A受体活性的金刚烷基和非金刚烷基哌嗪氨基甲酸酯和脲。这些化合物以及4,797,489号美国专利公开的化合物可以用于治疗CNS疾病。
EP661266-A1记载了哌啶子基和哌嗪基5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
WO9504042记载了用于治疗疼痛或炎症或呕吐的4-苯基-4-苯丙(烯)基哌啶速激肽拮抗剂。
本发明化合物为通式(A)代表的化合物及其可药用盐 其中R0和R1独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R0和R1共同组成杂环烷基，条件是R0和R1不同时为氢。
R2为氢、烷基或CH2(R5)；R3是氢或烷基；
R4为芳基或杂芳基；R5为烷基、烯基或炔基；X为氢、卤素、全卤代烷基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基；n为1-3的整数；虚线为任选的双键。
X优选在4位或5位卤素取代，更优选4-氟或5-氟，最优选5-氟。
当R2是烷基时，R2优选1至5个碳原子的直链烷基，R3优选1至4个碳原子的直链烷基。
在本发明一些优选的实施方案中，R0和R1独立地为氢或环烷基，或者它们一起形成杂环烷基。更具体地说，R0和R1独立地为氢或环己基或它们一起形成吗啉代。
在本发明更优选的实施方案中，R0和R1独立地为氢或环己基，或者它们一起形成吗啉代，X为5-氟基，R4为苯基。
此处所用的术语“烷基”指具有1-6个碳原子、更优选1-5个碳原子的支链或直链烷基。其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
此处所用的术语“烯基”指具有2-6个碳原子的支链或直链烃基。其例子包括乙烯和丙烯。在本发明一些实施方案中，烯基可以被取代。
此处所用的术语“炔基”指具有2-6个碳原子并且至少又一个碳碳叁键的支链或直链烃基。其例子包括乙炔基和丙炔基。在本发明一些实施方案中，炔基可以被一个或多个基团所取代。
此处所用的术语“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。其例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
此处所用的术语“芳基”指具有6-10个碳原子的单环或双环芳环，单环优选具有6个碳原子的环结构，双环优选具有8、9或10个碳原子的环结构。芳环的例子包括苯基和萘基。在优选实施方案中，芳基为苯基、1-萘基或2-萘基。在更优选的实施方案中，芳基为苯基。所述芳基可以被一个或多个基团取代。取代的芳基优选具有1-3个取代基。
此处所用的术语“环烷基”指具有3-8个碳原子的单环烷基。在一些优选的实施方案中，环烷基可以被1-3个取代基取代。
此处所用的术语“杂环烷基”指具有3-8个成环原子并在这些成环原子中含有一个或多个、优选一个或两个选自N和O作为杂原子的单环烷基。其例子包括哌啶子基、哌嗪基和吗啉代。在一些实施方案中，杂环烷基可以被1-3个取代基所取代。
此处所用的卤素指氟、氯、碘和溴。
“杂芳基”指具有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环或双环芳环。单环优选五元环或六元环结构，双环优选8、9或10元环结构。杂芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和苯并二噁烷基。优选的杂芳基包括噻吩基、吡啶基和呋喃基。更优选的杂芳基包括2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基。所述杂芳基可以被1个或多个取代基取代。
除非另有说明，合适的取代基包括卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、硝基、烷基氨基、烷基酰氨基、全卤代烷基、羧基烷基、羧基、碳酰二胺、二烷基氨基和芳基。
碳原子数指碳骨架中碳原子的数目，其中碳骨架中碳原子不包括取代基例如烷基或烷氧基中的碳原子。
当联合应用术语时，除非另有说明，联合应用基团的各个部分适应上述定义。例如烷基环烷基为烷基-环烷基，其中烷基和环烷基定义按照上面所描述。
可药用盐指酸加成盐，其可以由上面通式化合物和可药用酸形成的，其中所述可药用酸例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸等。
本发明化合物含有手性中心，从而具有各种立体异构体形式例如外消悬混合物以及各个光学异构体。可以直接制备或通过非对称或立体选择性合成或通过从外消悬混合物中经常规光学异构体分离技术制备各个异构体。
有机合成领域技术人员可以应用容易得到的试剂和原料，通过常规方法制备本发明的化合物。
有机合成领域技术人员通过常规方法可以制备化合物A和中间体4-(卤代-2-甲氧基-苯基)-哌啶F或4-(卤代-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶H。例如，在方案I中，用碱例如丁基锂和合适取代的芳基卤化物B进行金属-卤原子交换得到碳阴离子，用N-保护的-4-吡啶酮C处理得到的混合物，得到叔醇D。4-哌啶酮C中N保护基团Rx的一个例子为苄基，可以通过对D氢化除去该基团后得到胺G。用酸例如硫酸对G进行脱水能够得到所需要的4-(卤代-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶H。叔醇D脱水、除去N保护基团Rx和双键氢化可以得到4-(卤代-2-甲氧基苯基)-哌啶F。
脱卤中间体4-(2-甲氧基苯基)-哌啶F(X＝H)和1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧基苯基)吡啶H(X＝H)均为已知的化合物，其可以按照下列文献公开的方法制备∶Van Wijingaarden Ineke等，J.Med.Chem.，(1988)，31(10)，1934-1940。Perregaard Jens等.，J.Med.Chem.，(1995)，38(11)，1998-2008。Modica Maria等.，J.Med.Chem.，(1997)，40(4)，574-585。Solyom Sandor等.，Heterocycles，(1995)，41(6)，1139-1168。
方案I 在活化剂例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAEC)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和4-甲基吗啉(NMM)存在下，4-(X-2-甲氧基苯基)-哌啶F(X为H或卤素)或4-(X-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶H(X为氢或卤素)同N-保护的N-烷基氨基酸(I)偶联得到酰胺J(方案II)。保护基R为氨基甲酸乙酯类型，优选能够被酸作用而除去的叔丁氧羰基。脱保护后，可以用还原剂如氢化铝锂(LAH)或乙硼烷把酰胺还原成胺M，然后进行酰化得到脲A。
方案II 下列非限制性特别实施例用来举例说明用于制备式A化合物的合成方法。在这些实施例中，所有化学和中间体为市售得到或可以经文献记载的标准方法制备，或者对有机合成领域技术人员来说是已知的。
中间体11-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羟基哌啶在-78℃温度和氮气保护下，将2-溴-5-氟茴香醚(5.0g，2.4mmole)的乙醚(5mL)溶液缓缓加入到9.8ml(24mmole)丁基锂(2.5M的己烷溶液)的乙醚(20mL)溶液中。把混合物温热到-50℃。此时加入1-苄基-4-哌啶酮(4.62g，24.4mmole)的乙醚(3mL)溶液中。在-50℃下，搅拌得到的混合物30分钟，任何温热至室温。滴入饱和氯化铵溶液终止反应。把混合物转移至分液漏斗，该层被分离，水层用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。进行闪式色谱(洗脱剂7∶3乙酸乙酯-己烷)得到5.27g(68％)黄色油状物1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羟基哌啶。
中间体21-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶在室温下，把2滴浓硫酸加入到1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶(1.01g，3.20mmole)(中间体1)的乙酸(40mL)溶液中。将得到的溶液加热回流并，搅拌混合物2天。冷却该混合物至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。用50％氢氧化钠碱化该溶液至pH＝10。该层被分离，用盐水洗涤有机层。把水层合并，用乙酸乙酯(50mL)提取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。进行闪式色谱(洗脱剂1∶1的乙酸乙酯-己烷)得到0.62g黄色油状物(65％)1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶。
中间体31-甲酰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶把10％钯-碳(0.62g)加入到1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶(0.62g，2.1mmol)(中间体2)的甲醇溶液(20mL)中。用氮气吹洗溶液5分钟，然后滴入甲酸(2mL，88％)，室温搅拌所得到的混合物2天。用硅藻土过滤该混合物，浓缩得到0.44g(90％)无色油状物1-甲酰基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶。
元素分析C13H16FNO2·0.09(C3H7NO)计算值C，65.81；H，6.80；N，5.90实测值C，65.36；H，6.87；N，6.26中间体44-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶把粗品1-甲酰基-4-(5-氟-2甲氧基苯基)-哌啶(0.80g，3.4mmole)(中间体3)溶解于盐酸(16mL，0.5N)和甲醇(5mL)中，加热回流该混合物16小时。将该混合物冷至室温，用氢氧化钠(2.5N)碱化，用乙酸乙酯(3×25mL)提取)，得到4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶，其可直接应用无需进一步纯化。
中间体5(R)-{1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶--1-基]-2-羰基-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯在0℃下，把上述产品4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶(中间体4)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后把0.70g(2.5mmole)2-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)-氨基]-3-苯基丙酸在微量DMF中的溶液加入到上述溶液中，再加入1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAEC)(0.48g，2.5mmole)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(0.41g，2.5mmole)和4-甲基吗啉(NMM)(0.37mL，3.4mmole)，将混合物搅拌过夜(把反应温度缓缓温热至室温)。用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，分离各层。水层用盐酸(1N)、饱和碳酸氢钠洗涤。合并水层，用乙酸乙酯提取三次。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。进行闪式色谱，用1∶4乙酸乙酯-己烷至3∶7乙酸乙酯-己烷进行梯度洗脱，得到黄色油状物(R)-{1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-羰基-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
中间体6(2R)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮盐酸盐把上述产品(R)-{1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-羰基-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体5)溶解于4M HCl/二氧六环(10mL)中，加热所得溶液至回流。搅拌过夜，然后把混合物冷至室温，蒸发溶剂，得到0.38g(三步总产率22％)标题产品。
中间体7{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}甲基胺在0℃和氮气保护下，把三乙胺(0.14mL，1.0mmol)加入到(2R)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基氨基-3-苯基-丙-1-酮盐酸盐(0.38g，0.93mmole)(中间体6)的四氢呋喃(20mL)混合物中。然后滴入氢化铝锂(1.9mL，1.9mmole的1M THF溶液)。加入后，移开冷却浴，室温搅拌混合物2.5小时。缓缓加入饱和氯化铵溶液终止反应，用硅藻土垫(celite pad)过滤混合物。浓缩溶液得到黄色油状物的标题化合物，应用该化合物无需进一步纯化。
中间体84-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羟基哌啶室温下把1.95g(6.18mmole)1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶(中间体7)、干甲醇(40mL)置于圆低烧瓶中，用氮气吹洗该系统5分钟.然后把1.95g10％钯-碳加入到该溶液中。再次用氮气吹洗该系统5分钟，然后加入2mL甲酸(88％)。在室温和氮气保护下，把得到的混合物搅拌1天。此时，再次加入2ml甲酸(88％)。持续反应2.5天。以硅藻土过滤混合物，浓缩得到黄色油状物4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶(0.95g，69％产率)。
中间体94-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶在室温下，把2滴浓硫酸加入到4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-四氢吡啶(0.56g，2.5mmole)(中间体8)的乙酸(20mL)溶液中，把得到的溶液加热回流2天。将反应混合物冷至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。用50％氢氧化钠溶液碱化该溶液至pH＝10，分离各层，有机层用盐水(25mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(3×25mL)提取3次，合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到0.49g(95％产率)黄色油状物4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶。
中间体10(R)-{1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1--基]-2-氧代-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，把粗品4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶(0.49g，2.4mmole)(中间体9)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，用2-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)-氨基]-3-苯丙酸(0.73g，2.6mmole)的少量DMF溶液、DAEC(0.50g，2.6mmole)、HOBT(0.42g，3.1mmole)和NMM(0.40mL，3.6mmole)处理得到的溶液。搅拌过夜，用50ml水和50Et OAc稀释。分离各层，用HCl(1N)、饱和碳酸氢钠洗涤有机层，合并水层，用乙酸乙酯洗涤三次(3×25mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(R)-{1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基]-2-酮-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯。
中间体11(2R)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基]-2-甲基氨基-3-苯基丙-1-酮盐酸盐把粗品(R)-{1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基]-2-酮-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体10)溶解于10mL 4M HCl/二噁烷溶液中，把得到的混合物加热至回流。搅拌过夜后，把混合物冷至室温，蒸发溶剂得到0.62g(两步产率65％)标题产品。
中间体12{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-乙基}-甲胺在0℃和氮气保护下，把三乙胺(0.14mL，1.0mmol)加入到(2R)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2-甲基氨基-3-苯基丙-1-酮盐酸盐(0.41g，1.0mmole)(中间体11)的20mL四氢呋喃溶液中，然后缓缓加入1.9mL(1.9mmole)氢化铝锂(1M的THF溶液)。加入后，移开冷却浴，室温搅拌混合物2.5小时。缓缓加入饱和氯化铵溶液终止反应，用硅藻土垫过滤混合物。浓缩溶液得到0.36g(100％)黄色油状物{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基]-乙基}-甲胺，使用其不需进-步纯化。
实施例11-{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-乙基}-3-环己基-1-甲基-脲在氮气保护下，把{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}甲基胺(0.12g，0.33mmole，如上述中间体7所述)和三乙胺(0.10mL，0.74mmole)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却到0℃。滴入异氰酸环己酯(0.050mL，0.35mmole)，在0℃-室温(冰溶化)下搅拌所得混合物过夜。蒸发溶剂，把残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)。分离各层，用水(25mL)和盐水洗涤有机层，合并有机层后用乙酸乙酯(25mL)提取三次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。进行闪式色谱(洗涤剂为7∶3乙酸乙酯-己烷)得到0.16g(100％产率)1-{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-环己基-1-甲基脲。把该产品的乙醇溶液加热至轻度回流，加入1当量富马酸的热乙醇溶液，得到白色固体标题化合物富马酸盐。
熔点70-80℃元素分析C29H40FN3O2·1.0C4H4O4·1.0H2O计算值C，64.37；H，7.53；N，6.82实测值C，64.28；H，7.58；N，6.96实施例2吗啉-4-甲酸{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6四氢-4H吡啶-1-基]-乙基}-甲基-酰胺在氮气保护下，把{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基]-乙基}-甲胺(0.17g，0.48mmole，如上面中间体12所述)和三乙胺(0.15mL，1.0mmole)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却到0℃。加入4-吗啉甲酰氯(0.06mL，0.51mmole)，在0℃至室温(冰溶解)下搅拌所得混合物过夜。蒸发溶剂，得到棕色残余物。进行闪式色谱(用7∶3乙酸乙酯-己烷洗脱)得到0.17g(产率74％)吗啉-4-甲酸{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡啶-1-基]-乙基}-甲基-酰胺。加热该产品的乙醇溶液至轻度回流，加热1当量富马酸的热乙醇溶液，得到白色固体标题化合物富马酸盐。
熔点70-75℃元素分析C27H34FN3O3·1.0C4H4O4·0.8H2O·0.8C2H6O计算值C，62.05；H，6.81；N，6.88实测值C，62.12；H，6.54；N，6.67实施例31-{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡啶-1-基]-乙基}-3-环己基-1-甲基-脲在氮气保护下，把{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.17g，0.48mmole，如上面中间体12所述)和三乙胺(0.15mL，1.0mmole)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却到0℃，滴入异氰酸环己基酯(0.070mL，0.51mmole)溶液。在0℃-室温(冰熔化)下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)。分离各层，有机层用水(25mL)、盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品，经闪式色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)得到0.19g(产率83％)1-{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡啶-1-基]-乙基}-3-环己基-1-甲基脲。把该产品的乙醇溶液加热至轻度回流，加热1当量富马酸的热乙醇溶液，得到白色固体标题化合物富马酸盐。
熔点75-80℃元素分析C29H38FN3O2·1.0C4H4O4·1.0H2O计算值C，64.58；H，7.23；N，6.85实测值C，64.14；H，6.09；N，6.65实施例41-{(1R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-环己基脲在0℃下，把4-(2-甲氧基苯基)哌啶(1.0g，4.39mmol)加入到N-Boc-3′-(3′-吡啶)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DEAC(0.84g，4.39mmol)和HOBT(0.77g，1.3当量)在DMF(20mL)中的溶液中。然后加入NMM(0.7mL，1.5当量)。在室温和氮气保护下搅拌该混合物过夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用0.1N HCl(15mL)、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩得到粗产品(100％)。在4.0M HCl/二噁烷(40mL)中搅拌过夜，浓缩得到胺盐酸盐，用饱和碳酸氢钠溶液处理释放出游离碱。把该酰胺溶解于THF(50mL)，滴入BH3·THF(10当量)处理所得溶液，将该混合物回流16小时。冷却后，加入2N盐酸终止反应，搅拌8小时后，真空浓缩混合物。碱化该水溶液，用乙酸乙酯(3×25mL)提取产品，合并有机物，用水(50mL)和盐水洗涤，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩得到所需产品(产率100％)。在氮气保护下，把{(1R)-1-(3-吡啶基-甲基)-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}胺(0.13g，0.33mmole)和三乙胺(0.10mL，0.74mmole)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却到0℃。滴入异氰酸环己基酯(0.050mL，0.35mmole)，在0℃-室温(冰熔化)下搅拌所得混合物过夜。蒸发溶剂，把残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)。分离各层，有机层用水(25mL)和盐水洗涤。合并的有机洗涤物用乙酸乙酯(25mL)提取3次，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。进行闪式色谱(用7∶3乙酸乙酯-己烷洗脱)得到0.16g(100％产率)1-{(1R)-1-(吡啶-3-基-甲基)-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基-3-环己基脲。把该产品的乙醇溶液加热至轻度回流，加热1当量富马酸的热乙醇溶液，得到白色固体的标题产品富马酸盐。
元素分析C27H38FN4O2·1.0C4H4O4计算值C，65.70；H，7.47；N，9.89实测值C，65.67；H，7.40；N，9.80本发明化合物能够与5-HT1A受体高亲和地结合，因此它们能够用于治疗中枢神经系统原发性疾病例如抑郁、焦虑和恐慌，并且能够用于治疗继发性的伴随性问题例如睡眠障碍和性机能障碍。本发明化合物还能用于其它中枢神经系统疾病包括酒精和毒品成瘾、肥胖症和偏头痛。通过应用本发明化合物还可以达到认知功能增强，因此可以治疗神经变性疾病例如早老性痴呆和帕金森氏病。
5-HT1A受体结合测定用人5HT1A受体稳定转染的CHO细胞，测定化合物显示[3H]8-OH-DPAT结合的能力，确定血清素5-HT1A受体的高亲和力。把稳定转染的CHO细胞在含有10％热失活FBS和非必须氨基酸的DMEM中培养。从培养皿中刮出细胞，将其转移至离心管，通过在缓冲液(50mM，TrispH7.5)中离心(2000rpm，10分钟，4℃)洗涤两次。把得到的颗粒状沉淀等份分开，放置于-80℃的环境中。在测试那天，将细胞解冻，并将其重新悬浮于缓冲液中。在总体积为250μL的96孔微量滴定板中进行结合测定。在10mM 5-HT存在下测定非特异性结合，配体的最终浓度为1.5nM。室温下培养30分钟后，加入冰冷的缓冲液终止反应，通过在0.5％PEI中预浸渍30分钟的GF/B过滤器快速过滤。在单点测定中开始测试化合物，确定在1、0.1和0.01mM处的百分抑制值，确定活性化合物的Ki值。
5-HT1A受体固有活性测试应用被人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞，通过测定所述化合物逆转该细胞中环腺苷酸(cAMP)刺激的能力确定本发明化合物的固有活性。
把稳定转染的CHO细胞置于含有10％热失活PBS和非必须氨基酸的DMEM中培养。把该细胞以每孔？×106细胞的密度置于24孔培养皿中，在CO2培养箱中培养2天。第二天，用0.5mL处理缓冲液(DMEM+25mMHEPES，5mM茶碱、10μM优降宁)替换原来的培养基，在37℃下培养10分钟。先用毛猴素(最终浓度为1μM)再立即用测试化合物(起初筛选为0.1和1μM)处理培养皿中各孔。再在37℃下培养10分钟。取出培养基并加入0.5mL冰冷的测试缓冲液(在RIA试剂盒中供应)使反应终止。把培养皿置于-20℃下储存直至用RIA测定cAMP形成。测定活性测试化合物的EC50值。对于未显示出激动剂活性(Emax＝0％)的化合物，继续分析其逆转激动剂诱导的活性的能力。在独立的实验中，在加入激动剂和毛猴素前，把6种浓度的激动剂预先培养20分钟。如上所述收集细胞。cAPM试剂盒由Amersham供应，按照每个试剂盒的说明书操作RIA，通过GraphPad Prism进行IC50的计算。化合物5-HT1A结合 cAMPKi(nM) Emax IC50(nM)实施例13.5 0％46.9实施例2 26.6 0％实施例33.5 0％12.6因此，本发明化合物显示5HT1A亚型受体的高亲和性，并显示了固有活性，这由其逆转环腺苷酸cAMP刺激的能力得到了证明。因此，本发明化合物可以用于治疗中枢神经系统疾病，并可以对患有一种或多种患有上述疾病的患者给药。此处所用的术语“治疗”指减轻或改善患者具体疾病的症状。另外，还可以把本发明化合物作为治疗方案的一部分进行给药，所述治疗方案包括其它作用于中枢神经洗脱的试剂。在一些优选的实施方案中，本发明化合物属于联合治疗的一部分所述联合治疗含有血清素再摄取抑制剂。用于本发明联合治疗的血清素再摄取抑制剂包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和文拉法星。所述试剂可以同时给药，其中它们可以合并到单剂型中，或者在不同时间给药，对于本发明的化合物仍然属于联合治疗方案的一部分。
本发明化合物可以通过纯净形式给药或同常规可药用载体一起给药。
合适的固体载体包括一种或多种物质，它们还可以用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩辅料、粘合剂或片剂崩解剂或包封材料。对于粉剂来说，所述载体为微粒固体，其同微粒活性成分相混合。对于片剂来说，活性成分以一定比例同具有必须压缩性质的载体混合，按照所需形状和大小进行压片。所述粉剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
可以应用液体载体来制备溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可以把本发明活性成分溶解于或悬浮液可药用液体载体中，所述可药用液体载体例如水、有机溶剂、可药用油或酯的混合物。所述液体载体可以含有其它合适的可药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或气味调节剂。口服或非肠道给药的液体载体的合适例子包括水(特别包括如上添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠)、醇(包括一元醇和多元醇例如二元醇)及其衍生物和油类(例如经分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可以式油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于非肠道给药的无菌液体组合物中应用无菌液体载体。
可以应用无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物例如肌内注射剂、腹膜内注射剂和皮下注射剂。还可以静脉内给药无菌溶液。口服可以是液体或固体组合物形式。
优选地，药物组合物为单位剂型，例如片剂或胶囊。在这样剂型中，组合物被再分为含合适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可以是被包装的组合物，例如被包装的粉剂、小瓶、安瓿、预先填充的注射器或含有液体的小药囊。该单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以合适数量的包装形式的任意这样的组合物。
必须由主治医师来主观确定用于治疗具体精神病的治疗有效剂量。所涉及的变化因素包括具体的精神病或者焦虑状态或大小、年龄和患者反应模式。在本发明中，用于治疗5-HT1A受体相关性疾病或由5-HT1A受体影响的疾病的新方法包括对温血动物包括人给药有效量的至少一种式A化合物或其非毒性的可药用加成盐。所述化合物可以口服、直肠给药、非肠道给药或对皮肤和粘膜局部给药。通常来说，口服的每日剂量为0.01-1000mg/Kg，优选0.5-500mg/kg；非肠道给药的每日剂量为0.1-100mg/kg，优选0.5-50mg/Kg。
权利要求
1.式(A)化合物或其可药用盐， 其中R0和R1独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R0和R1共同组成杂环烷基，条件是R0和R1不同时为氢；R2为氢、烷基或CH2(R5)；R3是氢或烷基；R4为芳基或杂芳基；R5为烷基、烯基或炔基；X为氢、卤素、全卤代烷基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基；n为1-3的整数；虚线为任选的双键。
2.权利要求1的化合物，其中R0和R1一起组成杂环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R0和R1独立地为氢或环烷基。
4.权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中X为4-位或5-位卤素。
5.权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中R0和R1独立地为氢或环己基，或者它们一起组成吗啉代；X为5-氟；R4为苯基。
6.权利要求1的化合物，其为1-{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-环己基-1-甲基-脲或其可药用盐。
7.权利要求1的化合物，其为吗啉-4-甲酸{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡啶-1-基]-乙基}-甲基酰胺或其可药用盐。
8.权利要求1的化合物，其为1-{(1R)-1-苄基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡啶-1-基]-乙基}-3-环己基-1-甲基-脲或其可药用盐。
9.权利要求1的化合物，其为1-{(1R)-1-(吡定-3-基甲基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-吡啶-1-基)-乙基}-3-环己基脲或其可药用盐。
10.含有权利要求1的公合物和可药用载体的药物组合物。
11.治疗患有5-羟色胺-1A受体亚型相关性中枢神经系统疾病的患者的方法，包括给药治疗有效量的式(A)化合物或其可药用盐 其中R0和R1独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R0和R1共同组成杂环烷基，条件是R0和R1不同时为氢。R2为氢、烷基或CH2(R5)；R3是氢或烷基；R4为芳基或杂芳基；R5为烷基、烯基或炔基；X为氢、卤素、全卤代烷基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基；n为1-3的整数；虚线为任选的双键。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病为抑郁症、焦虑或恐慌。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病为睡眠障碍或性机能障碍。
14.权利要求11的方法，其中所述疾病为毒品或酒精上瘾。
15.权利要求11的方法，其中所述疾病为认知障碍。
16.权利要求11的方法，其中所述疾病为神经变性疾病。
17.权利要求16的方法，其中神经变性疾病为帕金森氏病或早老性痴呆。
18.权利要求11的方法，其中所述疾病为偏头痛。
19.权利要求11的方法，其中所述疾病为肥胖症。
20.权利要求11的方法，该方法还进一步包括给药血清素摄取抑制剂。
21.权利要求20的方法，其中所述血清素摄取抑制剂选自氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和文拉法星。
全文摘要
式(A)化合物用于治疗中枢神经系统疾病,所述中枢神经系统疾病包括焦虑、抑郁、恐慌、酒精及毒品成瘾、性机能障碍、睡眠障碍、偏头痛、肥胖症、认知障碍和神经变性疾病。
文档编号A61K31/137GK1335835SQ99814560
公开日2002年2月13日 申请日期1999年12月16日 优先权日1998年12月17日
发明者M·G·凯利, 张敢 申请人:美国家用产品公司