4－链烯基(和炔基)氧吲哚作为细胞周期蛋白－依赖性激酶尤其是cdk2的抑制剂的制作方法

专利名称：4－链烯基(和炔基)氧吲哚作为细胞周期蛋白－依赖性激酶尤其是cdk2的抑制剂的制作方法
不受控制的细胞增殖是癌变的标志。癌肿瘤细胞典型地具有若干形式的基因损伤，这些基因直接或间接地控制细胞分裂周期。
细胞周期蛋白-依赖激酶(CDK)是控制细胞周期的关键的酶。参阅如Coleman等“细胞周期蛋白-依赖激酶的化学抑制剂”，AnnualReports inMLdicinal Chemistry，32卷，1997年，171-179页。这些酶调节细胞周期不同阶段之间的过渡，如从G1阶段行进到S阶段(活性DNA合成周期)，或从G2阶段行进到出现活跃的有丝分裂和细胞分裂的M阶段。参阅如刊登在Science，274卷，1996年12月6日，1643-1677页上有关这一主题的文章。
CDK是由一个催化CDK亚基和一个调节性细胞周期蛋白亚基组成。细胞周期蛋白亚基是调整CDK活性的关键，每个CDK与一个特定的细胞周期蛋白亚群相互作用如细胞周期蛋白A(CDK1，CDK2)。不同的激酶/细胞周期蛋白对调节细胞周期行进经过特定阶段。参阅如Coleman同上。
癌细胞不受控制的生长涉及细胞周期控制系统失常。参阅如Kamb“细胞周期调节剂和癌”，Trends in Genetics，11卷，1995年，136-140页；和Coleman同上。此外，在许多肿瘤中观察到CDK表达或编码基因中的变化、或在它们的调节剂中的变化。参阅如Webster“以细胞周期为目标的治疗潜力”，Exp.Opin.Invest. Drugs，7卷，865-887页(1998年)，和其中引用的参考资料。这样有大量文献确认使用抑制CDK的化合物作为抗增殖治疗药物。参阅如Xiong等的U.S.Patent No.5，621，082；EP 0 666 270A2；WO97/16447；和同上文Coleman的文章中引用的参考资料，特别是第10篇参考资料。这样，需要确定抑制CDK激酶活性的化学抑制剂。
特别需要确定适合于治疗一种或多种形式肿瘤的小分子化合物，它们应容易合成，能有效地抑制一种或多种CDK或CDK/细胞周期蛋白复合物。
在WO96/40116，WO98/07695，WO95/01349，WO96/32380，WO96/22976，WO96/16964(酪氨酸激酶抑制剂)，和WO98/50356(2-吲哚满酮衍生物作为蛋白质激酶活性调节剂)中公开了吲哚满酮(也称作氧吲哚)化合物，宣称它们有益于通过抑制酪氨酸激酶来控制非正常的细胞增殖。还描述了用于各种治疗用途的氧吲哚衍生物5，206，261(改善大脑功能)；WO92/07830(肽拮抗剂)；EP 580 502 A1(抗氧化剂)。
对尤其是通过控制CDK来治疗一种或多种类型肿瘤、容易合成的小分子化合物存在着不断的需求。这样本发明的一个目标是提供这样的化合物和含有这些化合物的组合物。
本发明涉及新型的4-链烯基-和4-炔基氧吲哚，它们抑制细胞周期蛋白-依赖激酶(CDK)，尤其抑制CDK2。这些化合物及它们的制药可接受的盐和所说化合物的药物前体是抗增殖药剂，可用于治疗或控制细胞增殖紊乱，尤其是癌。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物，和这些化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、尤其是治疗和控制实体肿瘤的药剂中的用途。本发明化合物尤其可用于治疗和控制乳腺和结肠肿瘤。本发明也涉及可用于制备上述抗-增殖药剂的中间产物。
本发明的化合物是具有下列化学式的4-链烯基-和4-炔基氧吲哚(4-alkenyl-and4-alkynyloxindoles) 和化学式I化合物的药物前体及药物活性代谢产物，及上述化合物的制药可接受的盐，其中R1是氢、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、低级烷基(被-OR5、-NR6R7、环烷基、杂环基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、卤代基、和-SO2NR6R7中的一种或多种任选取代)、环烷基(被-OR5、-NR6R7、低级烷基、杂环基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、卤代基、和-SO2NR6R7中的一种或多种任选取代)、杂环基(被-OR5，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种任选取代)；R2是氢、-OR4、-COOR4、-CONR6R7、-NR6R7、卤代基、-NO2、-CN、-SO2R4、-SO2NR6R7、全氟代烷基、低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R3是氢、-OR4、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、卤代基、-CN、-NR6R7、全氟代烷基、低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R4是氢、低级烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、环烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、环烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、低级烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)或杂环基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、低级烷基、环烷基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)；R5是氢、-COR8、-CONR8R9、低级烷基或被-OR9、-NR9R10、-N(COR9)R10、-COR9、-CONR9R10和-COOR9中的一种或多种取代的低级烷基；R6和R7各自独立地是氢、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9、低级烷基(被-OR5、-NR8R9、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-CN、-NO2、-SO2R8、-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、环烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、杂环基、-CN、-NO2、SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、杂环基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、环烷基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、芳基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)或杂芳基(可被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NP8R9、低级烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R5和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)；或R6和R7各自独立地是环烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、杂环基、-CN，-NO2，-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)、杂环基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、环烷基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9任中的一种或多种任选代)，芳基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、环烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)，或杂芳基(可被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低级烷基、环烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种任选取代)；或者，-NR6R7形成有3～7个原子的环，所说的环任选地包括一种或多种其他杂原子并被低级烷基、-OR5、-COR8、-COOR8、CONR8R9和-NR5R9中的一种或多种任选取代；R8是氢，低级烷基(被环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR9、-NR9R10和-N(COR9)R10中的一种或多种任选取代)、芳基(被-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、低级烷基、环烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R9和-SO2NR10R9中的一种或多种任选取代)，杂芳基(被-OR9、-COOR9、-COR9，-CONR10R9、-NR10R9、低级烷基、环烷基、杂环基、-CN、-NO2-SO2R9和-SO2NR10R9中的一种或多种任选取代)、环烷基(被-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、低级烷基、杂环基、-CN、-NO2、-SO2R9和-SO2NR10R9中的一种或多种任选取代)、或杂环基(被-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、低级烷基、环烷基、-CN、-NO2、-SO2R9、和-SO2NR10R9中的一种或多种任选取代)；R9和R10独立地是氢或低级烷基；X是＝N-、＝C(R5)-，或＝C(COOR8)-；和a是一个可任选的化学键。
本发明还涉及化学式II的化合物
其中R2，R3和X具有与上述化学式I相同的含义，和其中b是环烷基(被-OR5、-NR6R7、低级烷基、杂环基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、-SO2NR6R7和卤代基中的一种或多种任选取代；或b是杂环基(被-OR5、-NR6R7、低级烷基、环烷基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、-SO2NR6P7和卤代基中的一种或多种任选取代。
本发明进一步涉及药用组合物，它包括药学上有效量的任意一种或多种上述化合物和药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明还涉及一种治疗实体肿瘤特别是乳腺或结肠肿瘤的方法，给需要这样治疗的病人使用有效量的化学式I或II化合物、它们的盐和/或药物前体。
在本文中使用的下列术语将具有下列定义“芳基”指一种有5～10个原子和由1～2环组成的芳香基团。芳基的实例包括苯基和1-或2-萘基。
“环烷基”指一种非芳香族、部分或全部饱和的环状脂肪族烃基，它包含3～8原子。环烷基的实例包括环丙基、环戊基和环己基。
“有效量”指至少一种化学式I或化学式II化合物，或它们制药可接受的盐、药物前体及代谢产物，能显著地抑制增殖和/或预防人类肿瘤细胞包括人类肿瘤细胞系分化的量。
“卤代基”指氟、氯、溴或碘。
“杂芳基”是有5～10个原子、一个或2个环的芳香基团，含有一种或多种杂原子。杂芳基的实例有2-，3-或4-吡啶基、四唑基、噁二唑基、吡嗪基、喹啉基、吡咯基和咪唑基。
“杂原子”指选自N、O和S的一种原子。
“杂环基”指一种3元～10元的非-芳香族、部分或全部饱和的烃基，含有一个或两个环和至少一个杂原子，如四氢喹啉基。
“IC50”涉及一种特定的4-链烯基-或4-炔基氧吲哚抑制50％具体测量的活性所需的浓度。IC50可以通过如在下文实施例130中所述方法进行测定。
“低级烷基”表示一种直链或支链的饱和脂肪族烃基，它有1～6个、优选1～4个碳原子。典型的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。
“制药可接受的盐”涉及保留了化学式I或化学式II化合物的生物学有效性和性质的常规酸加合盐或碱加合盐，它们是由适宜的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成的。酸加合盐的例子包括由无机酸衍生的和有机酸衍生的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等，及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、反丁烯二酸等；碱加合盐的例子包括由氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和季铵盐氢氧化物例如氢氧化四甲铵衍生的盐。
“制药可接受的”如制药可接受的载体、赋形剂、药物前体等，是指药理学上可接受的和对使用这种特殊化合物的患者基本上无毒的。
“药物活性代谢产物”指一种化学式I或化学式II化合物的代谢产物，是制药可接受的和有效的。
“药物前体”指的是一种化合物，它可以在生理条件下或通过溶剂分解作用转变为任何化学式I或化学式II化合物，或制药可接受的化学式I或化学式II化合物的盐。一种药物在给患者使用时可能没有活性，但可以在体内转变为化学式I或化学式II的活性化合物。
“取代”，如在取代烷基中，指取代可能出现在一个或多个位置，除非另外表明，在各取代位置上的取代基是独立地选自指定的选项。
在化学式I化合物的一个优选的实施方案中，R1是-COR4、低级烷基(被-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-NO2、环烷基和杂环基中的一种或多种任选取代)、环烷基(被-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-NO2、低级烷基、杂环基中的一种或多种任选取代)、或杂环基(被-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-NO2、低级烷基和环烷基中的一种或多种任选取代)。
尤其优选的R1基团是低级烷基，它被羟基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基-氨基、苯基-低级烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、羟基-低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、氨基甲酰氧基，低级烷基氨基甲酰氧基、脲基、吗啉基、哌啶基、羟基吡咯烷基、低级烷基磺酰氨基和低级烷基-苯基磺酰氨基中的一种或多种取代。其他特别优选的R1基团是羟基环烷基、羟基-四氢吡喃基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或羟基哌啶基。
在化学式I化合物的另一个优选的实施方案中，R2是氢、-OR4、-NO2、-NR6R7、卤代基、全氟代烷基、低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基。
在化学式I化合物的另一个优选的实施方案中，R3是氢、-OR4、-NR6R7、低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基。
在化学式I化合物的另一个优选的实施方案中，R4是氢、低级烷基或被-NR6R7、-OR5、-COOR8、-COR8和/或CONR8R9取代的低级烷基。
在化学式I化合物的另一个优选的实施方案中，R5是氢、-COR8、-CONR8R9或低级烷基。
在化学式I化合物的另一个优选的实施方案中，R6和R7各自独立地是氢、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、低级烷基或被OR5和/或-NR8R9取代的低级烷基，或者，-NR6R7形成一个具有3～7个原子的环，所说环任选地包括一种或多种其他的杂原子并被由一个或多个-OR5和-NR5R9组成的基团任选地取代。
在化学式I化合物的另一个优选的实施方案中，R8是氢、低级烷基或被芳基、杂芳基、-OR9、-NR9R10、和/或-N(COR9)R10取代的低级烷基。
在化学式I化合物的另一个优选的实施方案中，X是＝CR5-或＝N-，及“a”是一个化学键。
优选的化学式I化合物的实例如下(Z)-1，3-二氢-4-(6-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(A)，(Z)-1，3-二氢-4-(5-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(B)，(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(C)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(D)，
(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(L)，(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环己基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3，5-二甲基-3-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(O)，(R)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(P)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-34(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)，(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2-羟基乙氧基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(S)，(S)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(U)，(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Y)，和(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA)。
其它优选的化学式I化合物的实例如下(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-5-己炔酸甲酯(E)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-4-戊炔酸甲酯(F)，(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-5-己炔酸(G)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(H)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-4-戊炔酸钠盐(I)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-4-戊炔酰胺(J)，(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-5-己炔酰胺(K)，(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(V)，和(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]丙二酸(W)。
其它优选的化学式I化合物的实例如下(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(Z)，(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB)，(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-4-(3-羟基-1-丙炔基)-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(CC)，和(Z)-N-[2，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-5-基]-4-吡啶甲酰胺(DD)。
其它优选的化学式I化合物的实例如下(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(EE)，(Z)-S-[5-氨基-2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(FF)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(GG)，和(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(HH)。
其它优选的化学式I化合物的实例如下
(Z)-4-(3-氨基-1-丙炔基)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(II)，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(JJ)，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-苯基甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(KK)，(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(LL)，(Z)-3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基氨基甲酸酯(MM)，和(Z)-N-甲基氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(NN)。
其它优选的化学式I化合物的实例如下rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(PP)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(QQ)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RR)，rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(TT)，(Z)-1，3-二氢-4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)，(Z)-4-[3-氨基-3-甲基-1-丁炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV)，(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(4-甲基-1-H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-氟-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(WW)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-4-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XX)，(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[-4-甲基-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(YY)，(Z)-[3-[5-氟-2，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]脲(ZZ)，rac-(Z)-2-(乙酰氨基)-5-[5-氟-2，3，二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸乙酯(AAA)，(Z)-4-[3-(N，N-二乙基氨基)-1-丙炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)-2H-吲哚-2-酮(BBB)，(Z)-4-[3-氨基-3-乙基-1-戊炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)，(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(DDD)，N-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基-亚甲基)-2-氧-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-乙酰胺(EEE)，和(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-4-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔基-2H-吲哚-2-酮(FFF)。
本发明的其它优选的化合物的实例如下3-[2，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(GGG)，3-[2，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(HHH)，1，3-二氢-4-(3-羟基-丙烯基)-3-[(3甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(III)，1，3-二氢-4-(4-羟基-丁-1-烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(JJJ)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL)，
rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMM)，rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(OOO)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(PPP)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(QQQ)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRR)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-((3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2H-吲哚-2-酮(SSS)，(Z)-5-[2，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(TTT)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(1-羟基-环戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUU)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(WWW)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(XXX)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(YYY)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ)，(Z)-1，3-二氢-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(AAAA)，
(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(BBBB)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(CCCC)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDDD)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE)，(R)-(Z)-4-(3-氨基-4-羟基-1-丁炔基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFF)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGGG)，(S)-(Z)-4-(3-氨基-4-羟基-1-丁炔基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(IIII)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(JJJJ)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKKK)，rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(3-羟基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(LLLL)，rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(3-羟基-吡咯烷-3-基)-乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(MMMM)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNN)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(OOOO)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-哌啶-4-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(PPPP)，
(Z)-4-[(3R，4R)-3-氨基-4-羟基-1-戊炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQQ)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4S)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRRR)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[4-羟基-3-甲基氨基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSSS)，(Z)-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(TTTT)，(Z)-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUUU)，rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3-羟基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(VVVV)，(Z)-1，3-二氢-4-(3-乙基氨基-1-丙炔基)-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(WWWW)，(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XXXX)，(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(YYYY)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZZ)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(AAAA)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-((3-乙基氨基)-1-丙炔基)-5-氟-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(BBBBB)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-哌啶-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(CCCCC)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-甲基氨基-4-羟基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDDDD)，(Z)-5-[[4-(3-乙基氨基-丙-1-炔基)-5-氟-2-氧-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯盐酸盐(EEEEE)，
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3R，4R)-4-羟基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFFF)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3R，4R)-4-羟基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(GGGGG)(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-4-甲基-苯磺酰胺(HHHHH)，(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-甲磺酰胺(IIIII)，(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(JJJJJ)，(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯盐酸盐(KKKKK)，(Z)-1，3-二氢-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLLLL)，(R)-(Z)-1，3-二氢-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMMMM)，(Z)-1，3-二氢-4-[(3S，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNNN)，rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(2-羟基-丙基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(OOOOO)，rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(2-羟基-丙基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(PPPPP)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(QQQQQ)，(R)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(RRRRR)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-2H-吲哚-2-酮(SSSSS)，和(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-2H-吲哚-2-酮(TTTTT)。
在此公开的和上述化学式包括的化合物可显示互变异构和结构同分异构现象。本发明包括这些化合物的全部互变异构体或结构同分异构体，或这些形式的混合物，而不限于上文绘制的化学式所使用的任何一种互变异构和结构同分异构形式。
本发明化合物的合成本发明化合物可通过本领域己知的方法合成。在实施例中提供了这些化合物的合适的合成方法。通常，这些化合物可根据下列合成流程制备通用步骤1 其中A＝Br或I，X＝N或C通用步骤2 其中A＝Br或I，X＝N或C通用步骤3 通用步骤4 其中A＝Br或I，X＝N或C，Z＝H、B(OR9)2、或SnBu3通用步骤4b 其中A＝Br或I，X＝N或C，Z＝H、B(OR9)2、或SnBu3化合物1，2，4，5和6或采用商业供应，或使用本领域已知的方法合成。
组合物/配方在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，它含有至少一种化学式I或化学式II化合物或它们的药物前体，或化学式I或化学式II化合物或这些化合物药物前体的制药可接受的盐。
这些药用组合物可口服给药，例如以片剂、涂层片剂、糖锭剂、硬的或软的胶囊、溶液、乳剂或悬浮剂的形式。它们也可例如以栓剂的形式直肠给药，或例如以注射液的形式非肠道给药。
本发明药用组合物含有化学式I或化学式II化合物、这些化合物的药物前体、或它们的盐，该药用组合物可通过本领域已知的方式制造，如通过传统的混合、制成胶囊、溶解、造粒、乳化、捕获、糖锭剂-制造、或冻干方法等。这些药物的制备还可与治疗上惰性的有机或无机载体组配。乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作如此的片剂、涂层片剂、糖锭剂和硬胶囊的载体。适合于软胶囊的载体包括植物油、蜡和脂肪。取决于这种活性物质的的本质，软胶囊一般不需要载体。制备溶液和浆液适合的载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖、和葡萄糖。适合注射用的载体是水、醇类、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。适合于栓剂的载体是天然油或硬油、蜡、脂肪和半液体的多元醇。
这些药物制剂还可含有保护剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、色素、调味品、改变渗透压的盐、缓冲剂、涂剂或抗氧化剂。它们还可含有其他制药有用物质，包括除了化学式I或II以外的其他活性成分。
剂量如上所述，本发明化合物可用于控制细胞增殖紊乱、特别是肿瘤性紊乱。这些化合物和含有所说化合物配方可特别用于治疗和控制实体肿瘤，例如乳腺和结肠肿瘤。
本发明化合物的药物有效量是指在预防、减轻或改善疾病的症状或延长接受治疗的患者的生存期方面有效的化合物量。决定药物有效量属于本领域的技术范围。
本发明化合物的药物有效量或剂量可在广的范围内变化，将根据各具体情况的个体需要来调整。一般说来，对一个体重大约70Kg的成年人口服或注射给药，大约10mg～大约10,000mg，优选大约200mg～大约1,000mg的日剂量是适宜的，虽然有时可超过这一上限。日剂量可一剂或分多剂给药，或者如连续输液注射给药。
实施例本发明的化合物可根据己知的技术进行合成，例如按照上文提供的通用流程图。下列实施例说明合成本发明化合物和配方的优选方法。
实施例1一般合成步聚和起始原料方法A通过对醛的Grignard加成制备1-烷基-2-丙炔-1-醇 适当的醛(4.0mmol)在30mL无水四氢呋喃在氩气下用冰浴冷却到0℃，滴加乙炔基氯化镁(5mmol，0.5M的THF溶液)，溶液在0℃或室温搅拌1～3小时。加入饱和氯化铵水溶液(15mL)使反应结束，真空蒸出四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机萃取物用硫酸镁干燥，真空浓缩得到所需丙炔醇，它不经过进一步纯化被用于偶联反应。
方法B通过对醛的Grignard加成制备1-烷基-2-丙炔-1-醇 适当的醛(4.0mmol)在30mL无水四氢呋喃在氩气下用冰浴冷却到0℃，滴加乙炔基氯化镁(10mmol，0.5M的THF溶液)，溶液在0℃或室温搅拌1～3小时。加入饱和氯化铵水溶液(15mL)使反应结束，真空蒸出四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机萃取物用硫酸镁干燥，真空浓缩得到所需丙炔醇，它不经过进一步纯化被用于偶联反应。
方法C通过钯(O)-引发偶联制备4-炔基氧吲哚 (其中X＝I)适当的4-碘代氧吲哚(4mmol)溶液，和适当的在3mL二甲基甲酰胺中的炔(4.4mmol)和3mL三乙胺通过在溶液中通入氩气发泡来脱气15分钟。这时加入碘化铜(I)(16mg，0.1mmol)和钯催化剂(0.04mmol)，使反应在氩气下在60～90℃之间加热6～96小时。冷却后，加入水(20mL)，将沉淀物过滤和干燥。产物或者通过快速柱层析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)、或者用反相HPLC(含醚乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶剂)纯化。
方法D通过钯(O)-引发偶联制备4-炔基氧吲哚 (其中X＝Br)适当的4-溴代氧吲哚(4mmol)溶液，和适当的在3mL二甲基甲酰胺中的炔(4.4mmol)和3mL三乙胺通过在溶液中通入氩气发泡来脱气15分钟。这时加入碘化铜(I)(16mg，0.1mmol)和钯催化剂(0.04mmol)，使反应在氩气下在60～90℃之间加热6～96小时。冷却后，加入水(20mL)，将沉淀物过滤和干燥。产物或者通过快速柱层析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)、或者用反相HPLC(含醚乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶剂)纯化。
方法E由羧酸制备甲基酯向适当的羧酸(15.3mmol)的乙醚(30mL)溶液中加入重氮甲烷溶液(20mmol，0.47M的乙醚溶液)。反应在室温搅拌1小时，在此期间加入几滴乙酸。该溶液用饱和的碳酸氢钠(3×25mL)洗涤，蒸发溶剂得到所需的甲酯，它未经进一步纯化直接使用。
方法F由甲基酯制备羧酸 将适当的甲基酯(0.14mmol)溶解在2mL四氢呋喃和2mL水的混合物中。加入氢氧化锂(2.8mmol，20倍当量)。反应在室温搅拌1～24小时。蒸发四氢呋喃，加入10mL水。水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，然后水层用1 N盐酸酸化到pH＝2。水层用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，合并有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发乙酸乙酯，产物从乙醇重结晶。
方法G由羧酸制备酰胺 在氩气下将羧酸(5.1mmol)溶于20mL无水THF中，这时加入N-甲基吗啉(7.6mmol，0.84mL)，接着加入氯甲酸异丁酯(7.6mmol，0.99mL)。反应在室温搅拌30分钟，然后往反应混合物中通氨气鼓泡5分钟或加入适当的胺。反应在室温搅拌20分钟～24小时，加入水(10mL)使反应结束。蒸发四氢呋喃，水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，生成的酰胺是白色结晶固体，不用进一步纯化而用于偶联。
方法I制备(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮和(Z)-1，3-二氢-4-(5-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 n＝2或3在氩气下往适当炔醇(0.57mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(20mL)和三乙胺(10mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.0mmol)。反应在室温搅拌1小时，然后加入溴代氧吲哚(0.38mmol)，往溶液中通入氩气使反应混合物鼓泡脱气15分钟，加入碘化铜(I)(0.038mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.019mmol)，反应在70℃加热12小时，加入盐酸(1N，5mL)，反应搅拌15分钟，再加入15mL水，过滤沉淀和干燥。产物通过快速柱层析(SlO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷纯化，生成黄色粉末，从乙酸乙酯/己烷中重结晶。
方法K；三甲基甲硅烷基炔水解为炔 将适当的三甲基甲硅烷基炔(4mmol)溶于EtOH(80mL)，如果需要加入THF直至完全溶解，往其中滴加AgNO3(1.46g，8.59mmol)的EtOH(5mL)和水(15mL)的溶液。混合物在室温搅拌1h，然后用KCN(2.71g41.6mmol)的水(10mL)溶液处理，再搅拌20分钟后，反应混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取，将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)，并减压浓缩至干给出所需产物。
方法L 将硝基化合物溶于10％水的甲醇溶液中，加入Zn粉和NH4Cl。将混合物加热回流6小时，然后通过Celite过滤。滤液在真空下浓缩。产物或者通过快速柱层析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)，或者用反相HPLC(用含乙醚的乙腈/水或乙腈/水三氟乙酸作溶剂)纯化。
方法M 往氨基化合物的THF溶液和饱和NaHCO3水溶液的混合物中滴加酰氯的THF溶液。混合物在室温搅拌1～10天，然后用乙酸乙酯稀释，分相，有机溶液用水洗涤后干燥(MgSO4)。产物或者通过快速柱层析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)，或者用反相HPLC(用含乙醚的乙腈/水或乙腈/水三氟乙酸作溶剂)纯化。
方法N通过与醛偶联制备3-芳基亚甲基-取代的氧吲哚 一种适当的氧吲哚(1mmol)溶液或悬浮液和在2mL1％哌啶的丙醇溶液中过量的醛(1～2mmol)在60～90℃加热1～24小时。加入热水(2mL)，冷却，过滤结晶的或沉淀的产物，用带水的丙醇洗涤和干燥。
方法X将醛转化为炔的操作步骤 在-78℃在氩气下往叔丁醇钾在60mLTHF的浆液中加入重氮甲基瞵酸-二乙酯或重氮甲基膦酸-二甲酯。将待炔化的醛与小量THF的溶液加到该混合物中。所生成的溶液搅拌7小时，及然后倾入Et2O和H2O的混合物中。该水层用Et2O萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥和浓缩，硅胶柱层析后得到所需的炔产物(J.C.Gilbert等J.Org.Chem.1979，44，4997-4998的操作步骤)重氮甲基膦酸-二乙酯根据M.Regitz等Liebigs Ann.Chem.1971，748，207-210的操作步骤制备。
重氮甲基膦酸-二甲酯根据S.OhiraSyn.Com.1989，19，561中的操作步骤制备。
方法YN-Boc-炔N-烷基化的一般操作步骤 在0℃～室温的温度下往N-Boc-炔的THF或DMF溶液中加入NaH，然后在激烈搅拌2～60分钟后，加入适当的烷基碘化物。混合物搅拌1小时～过夜，然后浓缩。接着加入CH2Cl2，过滤所生成的浆液，并浓缩滤液；或者将反应混合物倾倒入氯化铵水溶液中，用CH2Cl2萃取。有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。所需产物硅胶柱层析后分离。
起始原料起始原料1(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 4-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.47mmol)(参阅Kosuge等Chem.Pharm.Bull.33(4)1414-1418(1985))和在1％哌啶的2-丙醇(1mL)溶液中过量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(70.8mg，0.57mmol)(参阅Bellamy等J.Chem.Research(S)，18-19(1979)和Chem.Research(M)0101-0116(1979))的混合物在85℃加热2小时。加入热水(1mL)，冷却，过滤结晶的产物，用带水的2-丙醇洗涤和干燥(产率0.13g，83％)。
起始原料2(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基l)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氢-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.51g，1.97mmol)(根据T.Fukuyama等J.Am.Chem.Soc.1187426-7427(1996))和在1％哌啶的2-丙醇(10mL)溶液中过量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(0.30g，2.36mmol)(根据上文F.Bellamy等制备)的混合物在85℃加热4小时。加入热水(10mL)，冷却，过滤结晶的产物，用带水的2-丙醇洗涤和干燥(产率0.46g，64％)。
起始原料3(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.48g，1.7mmot)(参阅下文实施例2A)和在1％哌啶的2-丙醇(10mL)溶液中过量的4-甲基-5-咪唑甲醛(0.40g，3.6mmol)(Aldrich)的混合物在90℃加热4小时。加入热水(10mL)，冷却，过滤结晶的产物，用带水的2-丙醇洗涤和干燥。残余物用反相色谱用三氟乙酸-乙腈-水作溶剂纯化，给出产物是三氟乙酸盐。(产率0.64g，100％)起始原料4(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氢-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(0.41g，1.35mmol)(参阅下文实施例2B)和在1％哌啶的2-丙醇(10mL)溶液中过量的4-甲基-5-咪唑甲醛(0.18g，1.62mmol)(Aldrich)的混合物在80℃加热4小时。加入热水(10mL)，冷却，过滤结晶的产物，用带水的2-丙醇洗涤和干燥。残余物在反相色谱上用三氟乙酸-乙腈-水作溶剂纯化，给出产物是三氟乙酸盐(产率0.31g，58％)。
起始原料5(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(1.40g，5.05mmol)(参阅下文实施例2A)和在1％哌啶的2-丙醇(20mL)溶液中过量的2-吡咯甲醛(0.60g，6.3mmol)(Aldrich)的混合物在85℃加热2.25小时。加入热水(20mL)，冷却，过滤结晶的产物，用带水的2-丙醇洗涤和干燥(产率1.50g，84％)。
起始原料6(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.96g，3.47mmol)(参阅下文实施例2A)和在1％哌啶的2-丙醇(15mL)溶液中过量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(0.52g，4.16mmol)(参阅Bellamy等J.Chem.Research(S)，18-19(1979)；J.Chem.Research(M)，0101-0116(1979))的混合物在85℃加热3小时。加入热水(15mL)，冷却，过滤结晶的产物，用带水的2-丙醇洗涤和干燥(产率1.24g，93％)。
起始原料7(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(0.113g，0.44mmol)(参阅下文实施例2C)和在1％哌啶的2-丙醇(2mL)溶液中过量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(66.3mg，0.53mmol)(参阅Bellamy等J.Chem.Research(S)，18-19(1979)；J.Chem.Research(M)，0101-0116(1979))的混合物在85℃加热3小时。加入热水(2mL)，冷却，过滤结晶的产物，用带水的2-丙醇洗涤和干燥(产率0.136g，85％)。
实施例2A.合成1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氢-1-羟基-4-碘-2H-吲哚-2-酮(2.43g，9mmol)(参阅下文)在无水二氯甲烷(500mL)中的悬浮液用磁力搅拌在氩气氛围下冷却到-25℃，滴加(二乙氨基)三氟化硫(DAST，1.35mL)(Aldrich)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液，滴加的速度控制在不使反应温度上升超过-25℃(大约15分钟)。在-25℃搅拌另外的30分钟后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(180mL)使反应结束，让反应物升到室温。将该混合物通过Celite(Fisher Scientific)过滤及分层，水层用二氯甲烷(2×300mL)萃取，二氯甲烷层用饱和的氯化钠水溶液(200mL)洗涤、合并、干燥(硫酸镁)和浓缩。残余物在硅胶上使用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶7，V/V)作溶剂快速层析纯化，给出1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(产率1.08g，43％)。
1，3-二氢-1-羟基-4-碘-2H-吲哚-2-酮是根据A.S.Kende等“1-羟基氧吲哚的合成”，Synth.Commun.，20(14)2133-2138(1990)的操作步骤制备的。
B. 1，3-二氢-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮的合成 在-5℃搅拌下将浓硫酸(0.73mL)和浓硝酸(0.14mL)的混合物缓慢地加入到1，3-二氢-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.5g，1.93mmol)(参阅上文T.Fukuyama和上文Kende)的浓硫酸(6mL)溶液中，混合物再在-5℃搅拌15分钟，然后倾倒入冰中。放置1小时后，过滤收集固体并用水洗涤，在真空烘箱干燥给出1，3-二氢-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(产率0.46g，78％)。
C. 4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮的合成 在-5℃搅拌下将浓硫酸(3.6mL)和浓硝酸(0.7mL)的混合物缓慢地加入到4-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2g，9.48mmol)(参阅下文)的浓硫酸(20mL)溶液中，混合物再在-5℃搅拌1小时，然后倾倒入冰中。放置1小时后，过滤收集所形成的沉淀并用水洗涤，在真空烘箱干燥给出4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(产率2.33g，96％)。
4-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮根据T.Kosuge等“6-溴氧吲哚的合成和一些反应”，Chem.Pharm.Bull，33(4)1414-1418(1985)中的操作步骤制备。
实施例3(Z)-1，3-二氢-4-(6-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(A) 使用上述一般方法D，以(Ph3P)2PdCl2(13mg)(Aldrich)和CuI(7mg)(Aldrich)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，将5-己炔-1-醇(56mg，0.57mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.38mmol)(上文起始原料1)在70℃偶联14小时，生成(Z)-1，3-二氢-4-(6-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。
实施例4(Z)-1，3-二氢-4-(5-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(B) 使用上述方法I，在氩气下4-戊炔-1-醇(40mg，0.57mmol)(Aldrich)溶于3mL DMF和2mL三乙胺中，往该溶液中加入三甲基氯硅烷(0.13mL，1minol)(Aldrich)。反在室温应搅拌1小时，这时加入(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.38mmol)(上文起始原料1)，将氩气通入该溶液鼓泡使溶液脱气15分钟。加入(Ph3P)2PdCl2(15mg)(Aldrich)和CuI(7mg)(Aldrich)，反应在70℃加热14小时。然后反应混合物倾倒入25mL 1N HCl中，过滤黄色沉淀。产物通过快速柱层析纯化得到(Z)-1，3-二氢-4-(5-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，是黄色粉末(产率55mg，45％)。
实施例5(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(C) 使用上述方法I，在氩气下3-丁炔-1-醇(40mg，0.57mmol)(Aldrich)溶于3mL DMF和2mL三乙胺中，往该溶液中加入三甲基氯硅烷(0.13mL，1mmol)。反应在室温搅拌1小时，这时加入(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.38mmol)(上文起始原料1)，将氩气通入该溶液鼓泡使溶液脱气15分钟。加入(Ph3P)2PdCl2(13mg)(Aldrich)和CuI(7mg)(Aldrich)，反应在70℃加热14小时。然后反应混合物倾倒入25mL 1N HCl中，过滤黄色沉淀。产物通过快速柱层析纯化得到(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，是黄色粉末(产率35mg，30％)。
实施例6 rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(D) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(25mg)和CuI(12mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-甲基-戊炔-3-醇(75mg，0.75mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料1)(200mg，0.63mmol)在70℃偶联17小时，生成rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率66mg，31％)。
实施例7(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸甲酯(E) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(30mg)和CuI(15mg)作催化剂，在溶剂DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，5-己炔酸甲酯(109mg，0.87mmol)(参阅下文)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(179mg，0.62mmol)(上文起始原料1)在70℃偶联15小时，生成(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸甲酯(产率78mg，35％)。
起始原料5-己炔酸甲酯是根据上述方法E由5-己炔酸和重氮甲烷反应来制备的。
实施例8(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(F) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(30mg)和CuI(15mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，4-戊炔酸甲酯(163mg，1.45mmol)(参阅下文)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(300mg，1.03mmol)(上文起始原料1)在70℃偶联14小时，生成(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1-H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(产率120mg，33％)。
起始原料4-戊炔酸甲酯是根据上述方法E由4-戊炔酸和重氮甲烷反应来制备的。
实施例9(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸(G)
使用上述方法F，(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸甲酯(40mg，0.11mmol)(由上述实施例7)使用LiOH·H2O(92mg，2.19mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中水解22小时，生成(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸(产率31mg，81％)。
实施例10(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(H) 使用上述方法F，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(50mg，0.14mmol)(由上述实施例8)使用LiOH·H2O(118mg，2.8mmol)在THF(3mL)和水(3ml)中水解22小时(产率40mg，85％)。
实施例11(Z)-5-[2，3-二氢-3-((3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸钠盐(I)
(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(100mg，3mmol)(由上述实施例10)溶解在四氢呋喃(1mL)中，加入1N氢氧化钠(3mL)，所生成的产物(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸钠盐通过反相HPLC(乙腈-水，超过15分钟)纯化。
Example 12(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酰胺(J) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(12mg)和CuI(6mg)作催化剂，在溶剂DMF(1mL)和Et3N(1mL)中，4-戊炔酰胺(49mg，0.5mmol)(由4-戊炔酸根据上述方法G制备)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料2)(120mg，0.32mmol)在70℃偶联22小时，生成(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酰胺(产率45mg，42％)。
实施例13(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酰胺(K) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(12mg)和CuI(6mg)作催化剂，在溶剂DMF(1mL)和Et3N(1mL)中，5-己炔酰胺(46mg，0.4mmol)(由5-己炔酸通过上述方法G制备)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料2)(113mg，0.31mmol)在70℃偶联22小时，生成(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酰胺(产率52mg，48％)。
实施例14(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(L) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(30mg)和CuI(16mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-甲基-1-丁炔-3-醇(150mg，1.78mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(101mg，0.32mmol)(上文起始原料1)在70℃偶联18小时，生成(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率43mg，38％)。
实施例15(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环己基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(M) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，1-乙炔基-1-环己醇(60mg，0.48mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(146mg，0.4mmol)(上文起始原料2)在70℃偶联15小时，生成(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环己基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率94mg，65％)。
实施例16rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(N) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(46mg)和CuI(22mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-甲基-1-己炔-3-醇(98mg，0.87mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料1)(127mg，0.4mmol)在70℃偶联22小时，生成rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率92mg，66％)。
实施例17rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3，5-二甲基-3-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(O) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，3，5-二甲基-1-己炔-3-醇(61mg，0.48mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料2)(146mg，0.4mmol)在70℃偶联15小时，生成rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3，5-二甲基-3-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率87mg，60％)。
实施例18(R)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(P) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，(R)-(+)-1-辛炔-3-醇(61mg，0.48mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]2H-吲哚-2-酮(146mg，0.4mmol)(上文起始原料2)在70℃偶联15小时，生成(R)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率91mg，62％)。
实施例19rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，rac-1-辛炔-3-醇(61mg，0.48mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(146mg，0.4mmol)(上文起始原料2)在70℃偶联15小时，生成rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率88mg，60％)。
实施例20rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)
使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，1-戊炔-3-醇(40mg，0.48mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(146mg，0.4mmol)(上文起始原料2)在70℃偶联15小时，生成rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率78mg，60％)。
实施例213-(2-羟基乙氧基)-1-丙炔在4小时期间将金属钠(2.3g，0.1mol)加入60mL乙二醇中，然后在2.5小时期间滴加炔丙基溴(80％甲苯溶液，11.1mL，0.1mol)(Aldrich)，同时维持反应温度在30～40℃。滴加完毕反应混合物在70～80℃加热1.5小时。然后冷却反应混合物，加入50mL水和40mL乙醚分相，水层用乙醚萃取(4×15mL)，合并有机萃取物用硫酸镁干燥，在真空下浓缩生成3-(2-羟基乙氧基)-1-丙炔。
实施例22(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2-羟基乙氧基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(S) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，3-(2-羟基乙氧基)-1-丙炔(53mg，0.53mmoL)(由上文实施例21)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(上文起始原料2)在70℃偶联18小时，生成(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2-羟基乙氧基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率68mg，49％)。
实施例23rac-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-1-丙炔将氢化钠(1.32g，55mmol)加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(Aldrich)的THF(60mL)溶液中，所生成的混合物加热回流90分钟，然后冷却到0℃。相继加入四丁基碘化铵(370mg)和炔丙基溴(80％甲苯溶液，6.22mL，50mmol)(Aldrich)。在室温搅拌150分钟后加入20mL水，真空蒸发THF，水层用乙醚萃取(4×50mL)，合并发有机相用硫酸镁干燥和真空浓缩生成rac-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-1-丙炔。
实施例24rac-(Z)-4-[3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(T) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-1-丙炔(90mg，0.53mmol)(由上文实施例23)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料2)(150mg，0.41mmol)在70℃偶联18小时，生成rac(Z)-4-[3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率97mg，58％)。
实施例25(S)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(U) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，(S)-(-)-1-辛炔-3-醇(61mg，0.53mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(上文起始原料2)在70℃偶联18小时，生成(S)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率101mg，68％)。
实施例26(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(V) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，炔丙基丙二酸二甲酯(83mg，0.49mmol)(Fluka)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(上文起始原料2)在70℃偶联18小时，生成(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(产率82mg，49％)。
实施例27(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸(W) 使用上述方法F，(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(68mg，0.16mmol)(由上述实施例26)在室温由LiOH·H2O(140mg，3.32mmol)在THF(1mL)和水(1mL)中水解20小时，生成(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸(产率49mg，82％)。
实施例28(Z)-1，3-二氢-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(X) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，甲基炔丙基醚(34mg，0.49mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(上文起始原料2)在70℃偶联18小时，生成(Z)-1，3-二氢-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率69mg，55％)。
实施例29(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Y) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(12.8mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，炔丙基醇(43.9mg，0.78mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.31mmol)(上文起始原料1)在85℃偶联18小时，生成(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率42mg，46％)。
实施例30(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(Z) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(27.4mg)和CuI(7.4mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，炔丙基醇(0.11g，1.95mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(0.32g，0.78mmol)(上述起始原料2)在85℃偶联18小时，生成(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(产率0.12g，46％)。
实施例31(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA) 使用上述方法D，以DPPFPdCl2(12.6mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-乙炔基-环戊醇(86.3mg，0.78mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.31mmol)(上述起始原料1)在85℃偶联2天，生成(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率43mg，40％)。
实施例32(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB)
使用上述方法L，(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(63mg，0.19mmol)(由上述实施例30)被锌(0.11g，1.67mmol)和氯化铵(22.4mg，0.42mmol)还原，在10％水的甲醇(10mL)液中加热回流2小时，给出(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率18mg，40％)。
实施例33(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-4-(3-羟基-1-丙炔基)-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(CC) 使用上述方法M，(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，0.065mmol)(由上述实施例32)由2-噻吩乙酰氯(21mg，0.13mmol)(Aldrich)在THF(2mL)中室温酰化2小时，给出(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-4-(3-羟基-1-丙炔基)-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(产率18.2mg，65％)。
实施例34(Z)-N-[2，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-5-基]-4-吡啶甲酰胺(DD)
使用上述方法M，(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，0.065mmol)(由上述实施例32)由异烟酰氯(23mg，0.13mmol)(Aldrich)在THF(2mL)中在室温酰化10天，给出(Z)-N-[2，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-5-基]-4-吡啶甲酰胺(产率10mg，37％)。
实施例35(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(EE) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(28.8mg)和CuI(7.8mg)作催化剂，在溶剂DMF(8mL)和Et3N(8mL)中，4-戊炔酸甲酯与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料1)(0.3g，0.82mmol)在85℃偶联18小时，生成(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(产率0.23g，72％)。
实施例36(Z)-5-[5-氨基-2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(FF) 使用上述方法L，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(0.22g，0.57mmol)(由上述实施例35)用锌(0.33g，5.1mmol)和氯化铵(67.1mg，1.25mmol)还原，在含10％水的甲醇(20mL)中加热回流4小时，给出(Z)-5-[5-氨基-2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(产率0.1g，48％)。
实施例37(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(GG) 使用上述方法M，(Z)-5-[5-氨基-2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(82.7mg，0.23mmol)(由上述实施例36)由2-噻吩乙酰氯(72.7mg，0.45mmol)(Aldrich)在THF(8mL)中室温酰化18小时，给出(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(产率90mg，65％)。
实施例38(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(HH) 使用上述方法F，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(由实施例37)(70mg，0.14mmol)用LiOH·H2O(21mg，0.50mmol)在THF-水混合物(5mL，V/V2∶1)中室温水解3天，给出(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(产率56mg，82％)。
实施例39(Z)-4-(3-氨基-1-丙炔基)-1，3-二氢-3-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(II) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(2mL)和Et3N(3mL)中，炔丙基胺(34.5mg，0.63mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.31mmol)(上文起始原料1)在80℃偶联20小时，在反相层析纯化后给出(Z)-4-(3-氨基-1-丙炔基)-1，3-二氢-3-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(产率14mg，15％)。
实施例40(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(JJ) 使用上述方法D，以(Ph3P)4Pd(18mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-甲基炔丙基胺(43.5mg，0.63mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料1)(0.1g，0.31mmol)在80℃偶联3天，在反相层析纯化后给出(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(产率15mg，15％)实施例41(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-苯基甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(KK)
使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-苄基-3-炔丙基胺(45mg，0.3mmol)(根据B.Henke等J.Org.Chem.577056-7066(1992)制备)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.119，0.3mmol)(上文起始原料2)在80℃偶联6小时，给出(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-苯基甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(产率78mg，68％)。
实施例42(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(LL) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，2-丙炔基氨基甲酸甲酯(71.3mg，0.63mmol)(参阅下文)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.3mmol)(上文起始原料2)在80℃偶联6小时，给出(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(产率25mg，23％)。
2-丙炔基氨基甲酸甲酯是通过炔丙基胺和氯甲酸甲酯在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中反应来制备的。
实施例43(Z)-3-(2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-2-丙炔基氨基甲酸酯(MM) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，氨基甲酸炔丙基酯(62.4mg，0.63mmol)(参阅下文)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.3mmol)(上文起始原料2)在80℃偶联6小时，给出(Z)-3-(2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-2-丙炔基氨基甲酸酯(产率43mg，43％)。
起始原料氨基甲酸炔丙基酯是通过炔丙基醇和氰酸钠室温在三氟乙酸和乙醚中反应18小时来制备的。
实施例44(Z)-N-甲基氨基甲酸3-[2，3-氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(NN) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-甲基氨基甲酸炔丙基酯(71.3mg，0.63 20mmol)(参阅下文)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.3mmol)(上文起始原料2)在80℃偶联6小时，给出(Z)-N-甲基氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(产率32mg，29％)。
起始原料N-甲基氨基甲酸炔丙基酯是通过炔丙基醇和异氰酸甲酯室温在三氟乙酸和乙醚中反应18小时来制备的。
实施例45rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(9.5mg)和CuI(2.6mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-戊炔-3-醇(28.5mg，0.34mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(上文起始原料3)在80℃偶联6小时，给出rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率17mg，39％)。
实施例46rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(PP) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(17.5mg)和CuI(4.8mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-戊炔-3-醇(52.6mg，0.63mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.25mmol)(上文起始原料4)在80℃偶联6小时，给出rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(产率12mg，14％)。
实施例47(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(QQ) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(19mg)和CuI(5.2mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，炔丙基醇(38mg，0.68mmol)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.27mmol)(上文起始原料3)在80℃偶联1天，在反相层析纯化后给出(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，三氟乙酸盐(产率37mg，46％)。
实施例48(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RR)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15.6mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-甲基炔丙基胺(23.3mg，0.34mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(上文起始原料3)在80℃偶联8小时，给出(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率17mg，41％)。
实施例49(Z)-1，3-二氢-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SS)步骤1(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(0.23g)和CuI(61mg)作催化剂，在溶剂DMF(15mL)和Et3N(15mL)中，三甲基甲硅烷基乙炔(0.94g，9.63mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(2.05g，6.42mmol)(上文起始原料1)在80℃偶联2天，给出(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮(产率1.3g，60％)。
步骤2(Z)-1，3-二氢-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SS) 使用上述方法K，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮(1.3g，3.86mmol)(由上述步骤1)的EtOH(80mL)溶液在室温用溶在乙醇(5mL)和水(15mL)中的AgNO3(1.46g，8.59mmol)处理1小时，接着由溶在水(10mL)中的KCN(2.71g，41.6mmol)处理，给出(Z)-1，3-二氢-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率1.02g，100％)。
实施例50rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(TT) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(9.5mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-戊炔-4-醇(28.5mg，0.34mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶联8小时，在反相层析纯化后给出(产率26mg，59％)。
实施例51(Z)-1，3-二氢-4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N，N-二甲基炔丙基胺(42.2mg，0.51mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(75mg，0.203mmol)(上文起始原料3)在80℃偶联6小时，给出(Z)-1，3-二氢-4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率40mg，61％)。
实施例52(Z)-4-[3-氨基-3-甲基-1-丁炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-氨基-3-甲基-1-丁炔(42.2mg，0.51mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶联18小时，给出(Z)-4-[3-氨基-3-甲基-1-丁炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率44mg，67％)。
实施例53(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-氟-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(WW) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，氨基甲酸炔丙基酯(50.3mg，0.51mmol)(参阅上文实施例43)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶联1天，给出(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-氟-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(产率10mg，15％)。
实施例54(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-4-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XX) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-(4-吗啉基)-1-丙炔(63.6mg，0.51mmol)(根据H.Kano等J.Med.Chem.10411-418(1967)制备)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶联18小时，给出(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-4-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(产率40mg，54％)。
实施例55(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(YY) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)(Aldrich)和CuI(4mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，2-丙炔基氨基甲酸甲酯(57.5mg，0.51mmol)(参阅上文实施例42)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶联18小时，给出(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(产率15mg，21％)。
实施例56(Z)-(3-[5-氟-2，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基)脲(ZZ)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，2-丙炔基脲(50mg，0.51mmol)(参阅下文)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶联18小时，给出(Z)-(3-[5-氟-2，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基)脲(产率11mg，16％)。
起始原料2-丙炔基脲是通过炔丙基胺(Aldrich)与氰酸钠在浓盐酸-水混合物(3∶2)中室温反应30分钟来制备的。
实施例57rac-(Z)-2-(乙酰氨基)-5-[5-氟-2，3，二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸乙酯(AAA) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，2-(乙酰基氨基)-4-戊炔酸乙酯(92.6mg，0.51mmol)(Bachem)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶联5小时，给出rac-(Z)-2-(乙酰氨基)-5-[5-氟-2，3，二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸乙酯(产率70mg，81％)。
实施例58(Z)-4-[3-(N，N-二乙氨基)-1-丙炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBB) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N，N-二乙基炔丙基胺(38mg，0.34mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶联18小时，给出(Z)-4-[3-(N，N-2乙氨基)-1-丙炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率20mg，42％)。
实施例59(Z)-4-[3-氨基-3-乙基-1-戊炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-氨基-3-乙基-1-戊炔(37.6mg，0.34mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶联6小时，给出(Z)-4-[3-氨基-3-乙基-1-戊炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率45mg，95％)。
实施例60(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(DDD) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，(1，1-二甲基-2-丙炔基)-氨基甲酸甲酯(47.7mg，0.34mmol)(参阅下文)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶联5小时，给出(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(产率40mg，77％)。
上述起始物(1，1-二甲基-2-丙炔基)-氨基甲酸甲酯是通过3-氨基-3-甲基-1-丁炔(Aldrich)和氯甲酸甲酯(Aldrich)在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液反应来制备的。
实施例61N-[3-(2，3-二氢-5-氟-3-[(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺(EEE)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-炔丙基乙酰胺(32.8mg，0.34mmol)(通过炔丙基胺(Aldrich)与乙酰氯和三乙胺0℃在二氯甲烷中反应3小时来制备)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶联5小时，给出N-[3-(2，3-二氢-5-氟-3-[(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺(产率35mg，77％)。
实施例62(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-4-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(FFF) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-(2-丙炔基)-哌啶(41.3mg，0.34mmol)(根据上文Kano等人的方法制备)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶联5小时，给出(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-4-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(产率15mg，31％)。
实施例63(Z)-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1，3-二氢-4-碘-2H-吲哚-2-酮(404.1mg，1.56mmol)(根据上文T.Fukuyama等人的方法制备)和吡咯-2-甲醛(163.2mg，1.72mmol)(Aldrich)的混合物在丙醇(6.2mL)中用2滴哌啶处理，反应混合物加热回流24小时，然后被冷却到23℃。这时，过滤反应混合物，固体用冷的蒸馏水洗涤数次，然后空气干燥提供纯净的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(产率341.8mg，65％)，是黄色固体，未经进一步纯化直接使用。
实施例643-[2，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(GGG) 往搅拌的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(由实施例63)(500mg，1.49mmol)的DMF(8mL)和TEA(3mL)溶液中加入丙烯酸甲酯(0.26mL，2.98mmol)(Aldrich)、三-邻甲苯基膦(361mg，1.19mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)(Aldrich)。将反应混合物在压力管中85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化(Hex∶EtOAc＝5∶1)提供3-[2，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯，是黄色固体(产率363mg，83％)。
实施例653-[2，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(HHH)
往搅拌的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(545mg，1.49mmol)(上文起始原料2)的DMF(8mL)和TEA(3mL)溶液中加入丙烯酸甲酯(0.26mL，2.98mmol)(Aldrich)、三-邻甲苯基膦(361mg，1.19mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)(Aldrich)。将反应混合物在压力管中85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化(Hex∶EtOAc＝5∶1)提供3-[2，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯，是黄色固体(产率371mg，77％)。
实施例663-羟基-1-丙烯基-硼酸室温往搅拌的炔丙基醇(0.584mL，10mmoL)(Aldrich)的THF(3mL)溶液中滴加儿茶酚硼烷(20mL，1.0M的THF溶液，20mmol)(Aldrich)。在气体逸出停止后，混合物加热回流5小时并冷却到室温。往冷却的反应混合物中加水(10mL)，然后该混合物在20℃搅拌2小时，蒸发溶剂，水层用乙醚(3×15mL)洗。将水冻干，所生成的3-羟基-1-丙烯基-硼酸未经进一步纯化直接使用。
实施例671，3-二氢-4-(3-羟基-丙烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(III) 往搅拌的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.14mmol)(上文起始原料2)的二甲氧基乙烷(5mL)溶液中加入3-羟基-1-丙烯基-硼酸(由上述实施例66)(42mg，0.418mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(39mg，0.034mmol)(Aldrich)和2M Na2CO3水溶液(0.34mL)。将反应混合物在压力管中85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化(Hex∶EtOAc＝5∶1)提供1，3-二氢-4-(3-羟基-丙烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮，是黄色固体(产率22mg，53％)。
实施例684-羟基-1-丁烯基-硼酸室温往搅拌的3-丁炔-1-醇(0.748mL，10mmol)(Aldrich)的THF(3mL)溶液中滴加儿茶酚硼烷(20mL，1.0M的THF溶液，20mmol)(Aldrich)。在气体停止逸出后，混合物加热回流5小时并冷却到室温。往冷却的反应混合物中加水(10mL)，然后该混合物在20℃搅拌2小时，蒸发溶剂，水层用乙醚(3×15mL)洗。将水冻干，所生成的4-羟基-1-丁烯基-硼酸未经进一步纯化直接使用。
实施例691，3-二氢-4-(4-羟基-丁-1-烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(JJJ) 往搅拌的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.14mmol)(上文起始原料2)的二甲氧基乙烷(5mL)溶液中加入4-羟基-1-丁烯基-硼酸(48mg，0.418mmol)(由上述实施例68)、四(三苯基膦)钯(O)(39mg，0.034mmol)(Aldrich)和2M Na2CO3水溶液(0.34mL)。将反应混合物在压力管中85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化(Hex∶EtOAc＝5∶1)提供1，3-二氢-4-(4-羟基-丁-1-烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮，是黄色固体(产率21mg，50％)。
实施例70(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(31mg，0.03mmol)和CuI(6mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合物中，(R)-戊-4-炔-2-醇(68mg，0.82mmol)(参阅下文实施例78)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.27mmol)(上文起始原料3)在80℃偶联4小时。完成后浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上层析，用纯CH3CN、然后用THF及最后用MeOH作淋洗溶剂，生成的(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮用Et2O研磨，然后从过热的EtOH中重结晶(产率18mg，20％)。
实施例71(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(31mg，0.03mmol)和CuI(6mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)混合物中，(S)-戊-4-炔-2-醇(68mg，0.82mmol)(参阅下文实施例81)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.27mmol)(上文起始原料3)在80℃偶联4小时。完成后浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上层析，用纯CH3CN、然后THF及最后MeOH作淋洗溶剂，生成的(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮用Et2O研磨，然后从过热的EtOH中重结晶(产率57mg，65％)实施例72rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMM) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg)和CuI(5mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，1-戊炔-3-醇(54.5mg，0.65mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(上文起始原料6)在85℃偶联18小时，生成rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率56mg，64％)。
实施例73rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(32mg)和CuI(5.3mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，1-戊炔-3-醇(58.9mg，0.7mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.28mmol)(上文起始原料5)在85℃偶联10小时，生成rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率64mg，70％)。
实施例74(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(OOO) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(32mg)和CuI(5.3mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-甲基炔丙基胺(48.4mg，0.7mmol)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.28mmol)(上文起始原料5)在85℃偶联18小时，生成(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率10mg，12％)。
实施例75(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(PPP) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(32mg)和CuI(5.3mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-甲基炔丙基胺(44.9mg，0.65mmol)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(上文起始原料6)在85℃偶联18小时，生成(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率10mg，12％)。
实施例76(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(QQQ) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30.1mg)和CuI(6.0mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-甲基炔丙基胺(45mg，0.66mmol)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(上文起始原料6)在80℃偶联5小时，生成(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(产率30mg，32％)。向该游离碱的乙醇(2mL)液加入在二噁烷(Aldrich)中的4N HCl(0.02mL)，混合物蒸发至干给出盐酸盐。
实施例77(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-{3-羟基-1-丁炔基}-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRR) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg，0.03mmol)和CuI(2mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合物中，(R)-丁-3-炔-2-醇(189mg，2.71mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.27mmol)(上文起始原料3)在80℃偶联4小时。偶联完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，在用0-10％MeOH在CH2Cl2中的梯度进行硅胶柱层析，以及用Et2O研磨后得到(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率40mg，47％)。
实施例78(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSS) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mol)和CuI(2mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合物中，(R)-戊-4-炔-2-醇(44mg，0.52mmol)(参阅below)与(Z)-1，3-二氢-5-氟4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶联7小时。偶联完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度进行硅胶柱层析，以及用Et2O研磨后得到(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率20mg，45％)。
有光学活性的(R)-戊-4-炔-2-醇是根据C.DimitriadisTetrahedronAsymmetry，1997，8，2153的操作步骤来制备的。
实施例79(Z)-5-[2，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(TTT) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(31.2mg)和CuI(5.0mg)作催化剂，在溶剂DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，4-戊炔酸甲酯(75.7mg，0.68mmol)(参阅上文实施例8)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(上述起始原料6)在80℃偶联7小时，生成(Z)-5-[2，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(产率86mg，90％)。
实施例80(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(1-羟基-环戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUU) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg)和CuI(2.5mg)作催化剂，在溶剂DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，1-乙炔基-1-环戊醇(35.8mg，0.33mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶联5小时，生成(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(1-羟基-环戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率32mg，67％)。
实施例81(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和CuI(2mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，(S)-戊-4-炔-2-醇(44mg，0.52mmol)(参阅下文)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶联7小时。偶联完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度进行硅胶柱层析，以及用Et2O研磨后得到(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率30mg，65％)。
有光学活性的(S)-戊-4-炔-2-醇是根据C.DimitriadisTetrahedronAsymmetry，1997，8，2153的操作步骤来制备的。
实施例82(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(WWW) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和CuI(2mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)的混合物中，(R)-丁-3-炔-2-醇(37mg，0.53mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶联6小时。偶联完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度进行硅胶柱层析，以及用石油醚研磨后得到(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率21mg，48％)。
实施例83(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(XXX)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和CuI(2mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)的混合物中，(S)-丁-3-炔-2-醇(36mg，0.53mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶联5小时。偶联完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度进行硅胶柱层析，以及用石油醚研磨后得到(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率32mg，75％)。
实施例84(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(YYY) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg，0.01mmol)和CuI(2mg)作催化剂，在溶剂DMF(3mL)和Et3N(3mL)的混合物中，(S)-丁-3-炔-2-醇(38mg，0.54mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.14mmol)(上文起始原料3)在80℃偶联5小时。偶联完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，在用0-10％MeOH在CH2Cl2中的梯度进行硅胶柱层析，以及用Et2O研磨后得到(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率21mg，50％)。
实施例85A4-乙炔基-四氧-吡喃-4-醇 在冰-水浴冷却下，在15分钟期间将乙炔基氯化镁的THF溶液(0.5M，120mL，60mmol)滴加到四氢-4H-吡喃-4-酮(4.96g，50mmol)(Aldrich)的乙醚(300mL)溶液中。混合物冷却下搅拌3小时。然后加入氯化铵水溶液(100mL，15％W/V)，混合物用乙醚(2×200mL)萃取，乙醚层用饱和的氯化钠水溶液(200mL)洗，然后合并、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩给出4-乙炔基-四氢-吡喃-4-醇，是无色的油状物，放置后固化(产率6.01g，96.2％)。
实施例85B(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg)和CuI(2.5mg)作催化剂，在溶剂DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，4-乙炔基-四氢-吡喃-4-醇(41.1mg，0.33mmol)(实施例85A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmoL)(起始原料6)在85℃偶联7小时生成(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率36mg，75％)。
实施例86(Z)-1，3-二氢-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(AAAA) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3.0mg)作催化剂，在溶剂DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，4-乙炔基-四氢-吡喃-4-醇(43.3mg，0.34mmol)(实施例85A)与(Z)-1，3-二氢-4-溴-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.14mmol)(起始原料7)在85℃偶联18小时，给出(Z)-1，3-氢-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(产率30mg，53％)。
实施例87A(S)-N-Boc-2-甲酰基-吡咯烷 (S)-N-Boc-2-甲酰基-吡咯烷是按照M.G.B.Drew等J.Chem.Soc.Perkin 1，1998，1627中所述的氧化CBZ-脯氨醇的条件通过Swern氧化(S)-N-Boc-脯氨醇(Fluka)来制备的。
实施例87B(S)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷
(S)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷是根据上述方法X用叔丁醇钾(340mg，3.07mmol)和重氮甲基膦-酸-二乙酯(550mg，3.07mmol)(也根据方法X制备)处理(S)-N-Boc-2-甲酰基-吡咯烷(470mg，2.36mmol)(上述实施例87A)来制备的。用10％Et2O的己烷溶液进行硅胶柱层析后得到产物(产率200mg，43％)。
实施例87C(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(BBBB) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和催化量的CuI作催化剂，在溶剂DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，(S)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷(100mg，0.52mmol)(实施例87B)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶联4小时。偶联完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物用在己烷中40-70％EtOAc的梯度进行硅胶柱层析。从这一操作中所得到的中间体直接在0℃溶于含有0.2mL水的5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中并搅拌2.5小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用0-90％MeOH在H2O中的梯度进行反相柱层析、纯THF进行硅胶柱层析及用过量的己烷从THF中析出得到(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(产率8mg，18％)。
实施例88(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(CCCC) 激烈搅拌下用含水的HCl处理(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，0.06mmol)(Compound BBBB)在二噁烷(2mL)中的溶液，冻干后得到盐酸盐(产率20mg，86％)。
实施例89A(R)-N-Boc-2-甲酰基-吡咯烷 (R)-N-Boc-2-甲酰基-吡咯烷是使用上文M.G.B.Drew等所述的氧化CBZ-脯氨醇的操作步骤通过Swern氧化(R)-N-Boc脯氨醇(Fluka)来制备的。
实施例89B(R)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷 (R)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷是根据上述方法X用叔丁醇钾(510mg，4.56mmol)和重氮甲基膦-酸-二乙酯(820mg，4.56mmol)(也根据方法X制备)处理(R)-N-Boc-2-甲酰基-吡咯烷(700mg，3.51mmol)(实施例89A)来制备的。用10％Et2O的己烷溶液进行硅胶柱层析后得到(R)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷(产率150mg，25％)。
实施例89C(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDDD) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和催化量的CuI作催化剂，在溶剂DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，(R)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷(100mg，0.52mmol)(实施例89B)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶联6小时。偶联完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物在硅胶柱上用40-70％EtOAc在己烷溶液中的梯度进行层析。从这一操作中所得到的中间体直接在0℃溶于含有0.3mL水的5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中并搅拌2小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用0-90％MeOH在H2O中的梯度进行反相柱层析、纯THF进行硅胶柱层析及用过量的己烷从THF中析出得到(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(产率14mg，31％)实施例90A4-乙酰基-2-甲酰基吡咯 4-乙酰基-2-甲酰基吡咯是根据D.O.Cheng等“取代卟啉的合成”，Tetrhedron Letters，1977，1469-1472中的操作步骤来制备的。
实施例90B(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.77g，2.8mmol)(参阅上文实施例2A，)和4-乙酰基-2-甲酰基吡咯(0.42g，3.06mmol)(上文实施例90A)悬浮在1％哌啶的丙醇(12mL)液和THF(5mL)中，在85℃加热2小时，形成黄色沉淀。冷却到室温后，过滤收集产物并用含水的2-丙醇洗，在真空烘箱中干燥生成(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(产率0.89g，80.8％)。
实施例90C(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(58.4mg)和CuI(9.6mg)作催化剂，在溶剂DMF(15mL)和Et3N(15mL)中，4-乙炔基-四氢-吡喃-4-醇(0.16g，1.26mmoL)(实施例85A)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.2g，0.50mmol)(上述实施例90B)在85℃偶联18小时(产率102mg，52％)。
实施例91A(R)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷 (R)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷是根据上述方法X使用叔丁醇钾(730mg，6.54mmol)和重氮甲基-膦-酸-二乙酯(1.20g，6.54mmol)(参阅上文方法X)处理叔丁基-(S)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-噁唑烷-羧酸酯(1.00g，4.36mmol)(Aldrich)来制备的。让反应缓慢升到室温及总计搅拌12小时。用20％Et2O的己烷液进行硅胶柱层析后得到产物(产率600mg，61％)。
实施例91B(R)-(Z)-4-(3-氨基-4-羟基-1-丁炔基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFF) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化剂，在溶剂DMF(4mL)和Et3N(4mL)的混合物中，(R)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(141mg，0.62mmol)(上述实施例91A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶联8.5小时。反应毕，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物在硅胶柱上用0-50％THF在己烷溶液中的梯度进行层析。从这一操作中所得到的中间体直接在0℃溶于含有0.6mL水的6mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中并搅拌2小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用0-20％MeOH在CH2Cl2中的梯度进行硅胶柱层析及用过量的戊烷从THF中析出得到(R)-(Z)-4-(3-氨基-4-羟基-1-丁炔基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率10mg，14％)。
实施例92A(R)-3-羟基-1-丙-2-炔基-吡咯烷 在0℃往(R)-3-羟基-吡咯烷(2.00g，22.95mmol)(Aldrich)和Et3N(9.00g，88.93mmol)在45mLCH2Cl2的溶液中滴加炔丙基溴(3.00g，25.21mmol)。滴加完毕，过滤反应混合物，滤液用盐水洗、用Na2SO4干燥和浓缩。Krugerhor蒸馏得到(R)-3-羟基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(产率700mg，24％)。
实施例92B(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGGG) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(18mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化剂，在DMF(4mL)和Et3N(4mL)的混合溶剂中，(R)-3-羟基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(60mg，0.48mmol)(实施例92A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.16mmol)(起始原料6)在80℃偶联6小时。反应毕，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，用0-20％MeOH在CH2Cl2中的梯度进行硅胶柱层析及用过量的戊烷从THF中析出得到(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率45mg，76％)。
实施例93A(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷
(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷是根据上述方法X使用叔丁醇钾(730mg，6.54mmol)和重氮甲基-膦-酸-二乙酯(1.20g，6.54mmoL)(参阅上文方法X)处理叔-丁基-(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-噁唑烷-羧酸酯(1.00g，4.36mmoL)(Aldrich)来制备的。让反应缓慢升到室温及总计搅拌12小时。用20％Et2O的己烷液进行硅胶柱层析后得到(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(产率420mg，43％)。
实施例93B(S)-(Z)-4-(3-氨基-4-羟基-1-丁炔基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化剂，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶剂中，(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(140mg，0.62mmol)(上述实施例93A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶联6小时。反应毕，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物在硅胶柱上用0-50％THF在己烷溶液中的梯度进行层析。从这一操作中所得到的中间体直接在0℃溶于含有0.5mL H2O的5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，并搅拌2小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用0-20％MeOH在CH2Cl2中的梯度进行硅胶柱层析及用过量的戊烷从THF中析出得到(S)-(Z)-4-(3-氨基-4-羟基-1-丁炔基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率22mg，31％)。
实施例94(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(IIII) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30.1mg)和CuI(6.0mg)作催化剂，在溶剂DMF(6mL)和Et3N(6mL)中，N-甲基炔丙基胺(43.6mg，0.66mmol)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.25mmol)(实施例90B)在89℃偶联5小时生成(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(产率10mg，12％)。
实施例95AN-Boc-N-甲基炔丙基胺 在室温搅拌下将二氯甲烷(10mL)中的重碳酸二叔丁酯(2.27g，10.4mmol)滴加到N-甲基炔丙基胺(0.72g，10.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。1小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N盐酸水溶液(30mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗，水层用二氯甲烷(50mL)洗，合并二氯甲烷溶液，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物用快速层析(Biotage40S，EtOAc-己烷作溶剂，V/V 1∶9)纯化给出N-Boc-N-甲基炔丙基胺(产率1.54g，87.4％)。
实施例95B(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-pyrrot-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-(3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(JJJJ) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(40mg)和CuI(8.0mg)作催化剂，在溶剂DMF(6mL)和Et3N(6mL)中，N-Boc-N-甲基炔丙基胺(0.12g，0.70mmol)(上述实施例95A)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.25mmol)(实施例90B)在85℃偶联5小时。所生成的化合物溶在CH2Cl2(5mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2C12混合物(5mL)和3滴水，混合物在0℃搅拌2小时，然后该混合物用浓NH4OH(5mL)停止反应并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗并用MgSO4干燥。产物通过快速柱层析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化。所得游离碱溶在甲醇(2mL)中，加入在二噁烷(0.02mL)中的4N HCl液。蒸发溶剂至干给出盐酸盐(产率30mg，32％)。
实施例96A(S)-3-羟基-1-丙-2-炔基-吡咯烷 在0℃往(R)-3-羟基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(200mg，1.59mmol)(参阅实施例92A)、苯甲酸(230mg，1.91mmol)(Aldrich)和三苯基膦(628mg，2.39mmol)(Aldrich)的25mL THF溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(485mg，2.39mmot)(Aldrich)。混合物搅拌1.25小时，然后在EtOAc和饱和的Na2CO3水溶液中分配，有机层在Na2SO4上干燥、浓缩，及残余物用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度淋洗通过硅胶柱。迅速将所生成的中间物苯甲酸酯溶于15mLMeOH中，并加入K2CO3(439mg，3.18mmol)。搅拌36小时后，反应混合物过滤和浓缩。用纯THF进行硅胶柱层析和用戊烷研磨后得到(S)-3-羟基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(产率102mg，51％)。
实施例96B(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKKK) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(18mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化剂，在DMF(4mL)和Et3N(4mL)的混合溶剂中，(S)-3-羟基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(60mg，20 0.48mmol)(实施例96A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.16mmol)(起始原料6)在80℃偶联6小时。反应毕，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，用0-20％MeOH在CH2Cl2梯度进行硅胶柱层析并用过量的戊烷从THF析出得到(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率42mg，71％)。
实施例97AN-Boc-3-吡咯烷酮 N-Boc-3-吡咯烷酮是根据Y.Narukawa等“总的和有效的2-烷基carbapenems的合成通过钯-催化的交叉-偶联反应合成临床有用的Carbapenems的Dethiacarba类似物”，Tetrahedron，1997，53，539-556中的操作步骤来制备的。
实施例97Brac-N-Boc-3-羟基-3-乙炔基-吡咯烷 乙炔基氯化镁(0.5M的THF溶液，210mL，105mmol)用THF(100mL)稀释并在冰-水浴中冷却，在冷却下滴加N-Boc-3-吡咯烷酮(9.21g，50mmol)(上述实施例97A)的THF(100mL)溶液。混合物搅拌2小时，然后加入氯化铵水溶液(100mL，15％W/V)。然后混合物用乙醚(2×400mL)萃取。乙醚层用饱和的氯化钠水溶液(200mL)洗、合并、干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物层析(快速Biotage405，用EtOAc-己烷作溶剂)给出rac-N-Boc-3-羟基-3-乙炔基-吡咯烷，是浅黄色油状物，在放置中结晶(产率10.13g，96.4％)。
实施例97Crac-3-羟基-3-乙炔基-吡咯烷
rac-N-Boc-3-羟基-3-乙炔基-吡咯烷(2.02g，9.56mmol)(实施例97B上述)溶于CH3CN(20mL)中，加入对-甲苯磺酸一水合物(3.64g，19.12mmol)，混合物在室温搅拌。通过TLC跟踪反应直至不再观察到起始原料。加入过量的固体碳酸钾除去酸及中和盐。过滤悬浮液，及残余物用10％乙醇在二氯甲烷中的溶液洗涤。合并滤液和残余物洗出液，浓缩生成粗产物。然后该粗产物通过硅胶管塞过滤并用三乙胺-甲醇-二氯甲烷混合物(1∶3∶16，V/V/V)淋洗。浓缩合并的淋洗液，从甲醇-二氯甲烷-己烷中结晶给出纯净的如棱柱的rac-3-羟基-3-乙炔基-吡咯烷(0.24g，产率22.6％)。
实施例97Drac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(3-羟基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(LLLL) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg)和CuI(3.0mg)作催化剂，在溶剂DMF(6mL)和Et3N(6mL)中，rac-3-羟基-3-乙炔基-吡咯烷(35.1mg，0.32mmol)(实施例97C)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.25mmol)(实施例90B)在89℃偶联5小时(产率10mg，21％)。
实施例98rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(3-羟基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(MMMM) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(60mg)和CuI(13.5mg)作催化剂，在溶剂DMF(8mL)和Et3N(8mL)中，N-Boc-3-羟基-3-乙炔基-吡咯烷(0.2g，0.95mmoL)(实施例97B)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.15g，0.38mmol)(实施例90B)在85℃偶联8小时。所生成的化合物溶在CH2Cl2(6mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(6mL)和3滴水，混合物在0℃搅拌3小时，然后该混合物用浓NH4OH(6mL)停止反应并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗并用MgSO4干燥。产物通过快速柱层析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化。所得游离碱溶在甲醇(2mL)中，加入在二噁烷(0.04mL)中的4N HCl液。蒸发溶剂至干给出盐酸盐(产率65.6mg，41％)。
实施例99A(3R，5S)-N-Boc-3-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-5-羟基亚甲基-吡咯烷 反式-L-羟基-脯氨酸(2.00g，15.24mmol)(Aldrich)和咪唑(2.20g，32.01mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(60mL)中的溶液用叔-丁基二甲基氯硅烷(4.60g，30.48mmol)(Aldrich)处理。搅拌过夜后混合物倾倒入盐水并用CH2Cl2萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。然后残余物直接溶于50mL MeOH中，所生成的溶液加热回流4.5小时，并在室温再搅拌17小时，然后真空蒸出溶剂。所生成的中间体被稀释在60mL的THF中，冷却到0℃，加入BF3·Et2O(15.30mmol，1.92mL)(Aldrich)和BH3·DMS(22.90mmol，2.30mL)(Aldrich)。所生成的混合物加热回流1.5小时，冷却到室温，用MeOH停止反应并浓缩。残余物在CH2Cl2和氢氧化铵之间分配。在4小时激烈搅拌后将两层分离，水层用CH2Cl2萃取两次以上。及合并的有机层用Na2SO4干燥和浓缩。残余物直接溶于35mL CH2Cl2中，然后在0℃加入Et3N(3.08g，30.60mmol)，催化量的DMAP(Fluka)和重碳酸二-叔-丁酯(3.30g，15.30mmol)(Fluka)。让反应缓慢地升到室温，搅拌2.5小时，及然后倾倒入H2O中。分出水层并用CH2Cl2萃取两次以上，合并的有机层用Na2SO4干燥和浓缩。在用0-50％EtOAc在己烷中的溶液梯度进行硅胶柱层析后得到(3R，5S)-N-Boc-3-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-5-羟基亚甲基-吡咯烷(产率2.10g，总的42％)。
实施例99B(3R，5S)-N-Boc-3-叔-丁基二甲基甲硅氧基-5-乙炔基-吡咯烷 在氩气下在-78℃，(3R，5S)-N-Boc-3-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-5-羟基亚甲基吡咯烷(1.309，3.92mmol)(上述实施例99A)溶于小量CH2Cl2的溶液通过套管转移到草酰氯(0.65 9，5.09mmol)(Aldrich)、DMSO(0.92g，11.76mmol)和Et3N(1.59g，15.68mmol)在60mL CH2Cl2的溶液中。10分钟后该混合物倾倒入H2O中。水层用CH2Cl2萃取两次以上。合并的CH2Cl2层用饱和的NaHCO3水溶液萃取，在Na2SO4上干燥，及真空蒸发。残余物根据方法X直接在60mL的THF中用叔丁醇钾(660mg，5.88mmol)和重氮甲基膦-酸-二甲基酯(880mg，5.88mmol)处理，让反应缓慢地升到室温并搅拌总计17.5小时。用0-20％Et2O在己烷中的梯度进行得到(3R，5S)-N-Boc-3-叔-丁基二甲基甲硅氧基-5-乙炔基-吡咯烷(产率720mg，56％)。
实施例99C(3R，5S)-N-Boc-3-羟基-5-乙炔基-吡咯烷 (3R，5S)-N-Boc-3-叔-丁基二甲基甲硅氧基-5-乙炔基-吡咯烷(700mg，2.15mmol)(上述实施例99B)溶于THF(20mL)和H2O(1mL)的混合物中。在0℃加入TBAF(1M的THF溶液)(Aldrich)(2.15mL，2.15mmol)并让反应混合物缓慢升到室温。在室温21小时和在50℃2小时后将混合物浓缩为小的体积，用EtOAc稀释并用盐水洗，有机0层用Na2SO4干燥和浓缩。用0-100％EtOAc在己烷中的梯度进行硅胶柱层析后得到(3R，5S)-N-Boc-3-羟基-5-乙炔基-吡咯烷(产率390mg，81％)。
实施例99D(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNN) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(18mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化剂，用DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合物作溶剂，(3R，5S)-N-Boc-3-羟基-5-乙炔基-吡咯烷(98mg，0.47mmol)(上文实施例99C)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.16mmol)(起始原料6)在80℃偶联6小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，剩余物用0-100％EtOAc在己烷中的梯度在硅胶柱上层析，这一操作所生成的中间体直接在0℃溶于5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，该溶液含有0.2mL H2O，搅拌2小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释，用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。用0-20％MeOH在CH2Cl2中的梯度进行硅胶柱层析，并用过量的戊烷从THF中析出得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率12mg，31％)。
实施例100(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(OOOO) 在激烈搅拌下用HCl水处理(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.06mmol)(上述实施例99D)在DMF(3mL)中的溶液。将该溶液冻干，残余物用过量的戊烷从CH2Cl2/MeOH(3∶1)的混合物中析出(产率30mg，91％)。
实施例101AN-Boc-4-羟基-4-乙炔基-哌啶 乙炔基氯化镁在THF(100mL，50mmol)中的溶液用THF(50mL)稀释并用冰-水浴冷却。用15分钟滴加Boc-4-哌啶酮(5.06g，25.4mmol)(Aldrich)的THF(50mL)溶液。混合物在冷却下搅拌3小时。加入氯化铵水溶液(100mL，15％W/V)，所生成的混合物用乙醚(2×200mL)萃取，乙醚层用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗，然后合并、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。残余物用层析(Biotage4CM，乙酸乙酯-己烷1∶3，V/V作溶剂)纯化给出N-Boc-4-羟基-4-乙炔基-哌啶，是无色的油状物，油状物在放置中固化(产率5.39g，94.2％)。
实施例101B(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-哌啶-4-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(PPPP) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg)和CuI(3mg)作催化剂，用DMF(4mL)和Et3N(4mL)作溶剂，N-Boc-4-羟基-4-乙炔基-哌啶(74.3mg，0.33mmol)(上述实施例101A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在85℃偶联5小时。所生成的化合物溶于CH2Cl2(5mL)，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(5mL)的混合物和2滴水，及混合物在0℃搅拌1.5小时。然后混合物用浓NH4OH(5mL)停止反应，用EtOAc稀释。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，产物通过快速柱层析(20％MeOH在CH2Cl2中)纯化。该游离碱溶于甲醇(2mL)，加入4N HCl的二噁烷(0.01mL)溶液，蒸发溶剂至干给盐酸盐。(产率12mg，24％)。
实施例102A(4S，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-噁唑烷-4-甲醛 (4S，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-噁唑烷-4-甲醛是根据P.Garner“不同保护的β-羟基-α-氨基-醛的合成和构型稳定性”J.Org.Chem.1987，52，2361-2364中的操作步骤来制备的。
实施例102B(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷 将K2CO3在0℃加到(4S，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-噁唑烷-4-甲醛(1.52g，5.43mmol)(上述实施例102A)和二甲基(1-重氮-2-氧丙基)膦酸酯(1.57g，8.15mmol)的无水MeOH溶液(30mL)中。混合物在0℃搅拌30分钟和在室温搅拌20小时。加入饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc后，分出有机层，水层用EtOAc(3X)萃取。合并乙酸乙酯层，用MgSO4干燥。粗产物用快速柱层析用EtOAc/己烷(1∶6)淋洗纯化，给出(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷(产率0.97g，65％)。
实施例102C(Z)-4-[(3R，4R)-3-氨基-4-羟基-1-戊炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQQ) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg)和CuI(6mg)作催化剂，用DMF(6mL)和Et3N(6mL)作溶剂，(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷(0.18g，0.65mmol)(实施例102B)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶联1天。所生成的化合物溶于CH2Cl2(6mL)，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(6mL)的混合物和3滴水，及混合物在0℃搅拌1.5小时。然后混合物用浓NH4OH(5mL)停止反应，用EtOAc稀释。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，(Z)-4-[(3R，4R)-3-氨基-4-羟基-1-戊炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮通过快速柱层析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化(产率44mg，48％)。
实施例103A(3S，5S)-N-Boc-5-乙炔基-3-羟基-吡咯烷 在0℃往(3R，5S)-N-Boc-3-羟基-5-乙炔基-吡咯烷(200mg，20 0.95mmol)(实施例99C)、苯甲酸(138mg，0.11mmol)和三苯基膦(373mg，1.42mmol)的15mL THF溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(287mg，1.42mmol)。让混合物缓慢升到室温及搅拌18小时。然后反应混合物浓缩，残余物用己烷中0-30％EtOAC的梯度淋洗直接通过硅胶柱。中间体苯甲酸酯溶于6mL MeOH，及然后加入K2CO3(260mg，1.89mmol)。混合物搅拌过夜后过滤和浓缩成残余物，残余物用己烷中0-70％EtOAc的梯度进行硅胶柱层析提供(3S，5S)-N-Boc-5-乙炔基-3-羟基-吡咯烷(产率170mg，85％)。
实施例103B(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4S)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRRR) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(6mL)和Et3N(6mL)混合物的溶剂中，(3S，5S)-N-Boc-3-羟基-5-乙炔基-吡咯烷(132mg，0.62mmol)(上述实施例103A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶联5.5小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物用己烷中0-100％EtOAc的梯度在硅胶柱上层析。所生成的中间体在0℃溶于4mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.2mLH2O，并搅拌2小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用CH2Cl2中0-20％MeOH的梯度进行硅胶柱层析，及用过量的戊烷从THF中析出得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4S)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-((3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2H-吲哚-2-酮(产率45mg，58％)。
实施例104A(R)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇 用对-甲苯磺酸一水合物(16mg，0.09mmol)处理(R)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(200mg，0.89mmoL)(上述实施例91A)在MeOH(10mL)和水(1mL)混合物中的溶液，回流搅拌过夜得到起始原料和产物的热力学混合物(大约1∶1)。浓缩溶剂，was separated from the starting material通过使用己烷中0-60-100％EtOAc的梯度进行硅胶柱层析使产物从原料中分出。回收的起始原料再用于上述步骤两次以上，生成(R)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇(产率150mg，91％)。
实施例104B(R)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔 在0℃往(R)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇(150mg，0.81mmol)(实施例104B)和咪唑(110mg，1.62mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(10mL)的溶液中加入叔-丁基二甲基氯硅烷(146mg，0.97mmol)(Fluka)，5分钟后反应混合物倾倒入H2O中，用CH2Cl2.萃取，CH2Cl2层用Na2SO4干燥并浓缩成残余物，残余物用己烷中0-30％Et2O的梯度进行硅胶柱层析给出产物(产率210mg，83％)。
实施例104C(R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-T-3-炔 (R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔是根据上述方法Y用NaH(21mg，0.87mmol)和MeI(189mg，1.34mmol)在THF(12mL)中处理(R)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(200mg，0.67mmol)(实施例104B)来合成的。用己烷中0-10％EtOAc的梯度进行硅胶柱层析得到产物(产率200mg，95％)实施例104D(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[4-羟基-3-甲基氨基-1-丁炔基]-3-[aq(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSSS) 使用上述方法C，用(PhP)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)混合物的溶剂中，(R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(130mg，0.42mmol)(实施例104C)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶联5小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物用己烷中40-100％EtOAc的梯度在硅胶柱上层析。这一步骤所生成的中间体在0℃溶于10mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.5mLH2O，并搅拌2.5小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度进行硅胶柱层析，及用过量的戊烷从THF中析出得到(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[4-羟基-3-甲基氨基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率28mg，38％)。
实施例105A4R-(1R-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯 和4R-(1S-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯 往乙炔基氯化镁(130.8mL，0.5M THF溶液，65.4mmol)溶液中加入(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷(3.0g，10.7mmol)(实施例102A)的THF(20mL)溶液。混合物在室温搅拌4.5小时，用EtOH(11mL)和饱和的NH4Cl水溶液(18.4mL)终止反应并在室温搅拌过夜。所生成的混合物用2NHCl(16mL)水溶液酸化。水层用CH2Cl2(3X)萃取，合并有机层，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗，并用MgSO4干燥。粗产物用快速柱层析纯化，由EtOAc/己烷(1∶6)淋洗给出4R-(1S-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(产率0.86g，26％)和4R-(1R-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(产率1.7g，52％)。
实施例105B(Z)-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(TTTT) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg)(Aldrich)和CuI(6mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，4R-(1S-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(0.2g，0.65mmol)(上述实施例105A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶联18小时。所生成的化合物溶在CH2Cl2(10mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(10mL)和5滴水，混合物在0℃搅拌1.5小时，然后该混合物用浓NH4OH(10mL)停止反应并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗并用MgSO4干燥。产物通过快速柱层析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)纯化(产率30mg，30％)。
实施例106(Z)-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUUU)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg)(Aldrich)和CuI(6mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，4R-(1R-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(0.2g，0.65mmol)(上述实施例105A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶联18小时。上述化合物溶在CH2Cl2(10mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(10mL)和5滴水，混合物在0℃搅拌1.5小时，然后该混合物用浓NH4OH(10mL)停止反应并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗并用MgSO4干燥。产物通过快速柱层析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)纯化(产率35mg，35％)。
实施例107rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3-羟基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(VVVV) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(31mg)和CuI(6.0mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，rac-N-boc-3-羟基-3-乙炔基-吡咯烷(70.7mg，0.33mmol)(参阅实施例97B)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.10g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶联1天。所生成的化合物溶在CH2Cl2(5mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(5mL)和2滴水，混合物在0℃搅拌1.5小时，然后该混合物用浓NH4OH(5mL)停止反应并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗并用MgSO4干燥。产物通过快速柱层析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)纯化。该游离碱溶于甲醇(3mL)，加入4N HCl在二噁烷中的溶液(0.03mL)。蒸发溶剂至干给出盐酸盐(产率54.5mg，55％)。
实施例108AN-Boc-N-乙基炔丙基胺 在室温磁力搅拌下将重碳酸二-叔-丁酯(42.8g，196mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液滴加到炔丙基胺(11.02g，200mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。2小时后，反应混合物用1N盐酸水溶液(300mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)洗，水层用二氯甲烷(300mL)洗，合并二氯甲烷溶液，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物通过纯化快速层析(Biotage40S，EtOAc-己烷作溶剂，V/V 1∶9)给出粗品N-Boc-炔丙基胺(32.32g)。粗品N-Boc炔丙基胺(3.1g，20mmol)在磁力搅拌和冰-水浴冷却下溶于无水二甲基甲酰胺(20mL)，以小分量加入氢化钠(0.61g，24mmol)，搅拌15分钟后加入碘乙烷(3.74g，24mmol)。让混合物升到室温并搅拌3小时，然后用乙醚稀释，用水和饱和盐水萃取，水层用乙醚回洗，合并乙醚层、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。残余物纯化通过快速层析(Biotage40M，乙酸乙酯-己烷作溶剂给出N-Boc-N-乙基炔丙基胺(产率3.19g，87％)。
实施例108B(Z)-1，3-二氢-4-(3-乙基氨基-1-丙炔基)-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(WWWW) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(40.0mg)和CuI(9.0mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-Boc-N-乙基炔丙基胺(0.12g，0.63mmol)(上述实施例108A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶联1天。所生成的化合物溶在CH2Cl2(6mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(6mL)和3滴水，混合物在0℃搅拌1小时，该混合物用浓NH4OH(6mL)停止反应并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗并用MgSO4干燥。产物通过快速柱层析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)纯化。该游离碱溶于甲醇(3mL)，加入4N HCl在二噁烷中的溶液(0.04mL)。蒸发溶剂至干给出盐酸盐(产率49mg，50％)。
实施例109(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XXXX) 使用上述方法C，用(PhP)4Pd(44mg，0.04mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)混合物的溶剂中，(R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(130mg，0.42mmol)(实施例104C)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶联5小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物用己烷中40-100％EtOAc的梯度在硅胶柱上层析。这一步骤所生成的中间体在0℃溶于10mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.5mLH2O，并搅拌2.5小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度进行硅胶柱层析，及用过量的戊烷从THF中析出得到(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(产率56mg，41％)。
实施例110(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(YYYY) 在激烈搅拌下用HCl水溶液处理(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(25 mg，0.07mmol)(上述实施例109)的二噁烷(3mL)溶液，将该溶液冻干后得到(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(产率24mg，76％)。
实施例111(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZZ) 使用上述方法C，用(PhP)4Pd(43mg，0.04mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)混合物的溶剂中，(3R，5S)-N-Boc-3-羟基-5-乙炔基-吡咯烷(240mg，1.13mmol)(上述实施例99C)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.38mmoL)(实施例90B)在80℃偶联5小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物用己烷中0-100％EtOAc的梯度在硅胶柱上层析。所生成的中间体在0℃溶于6mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.4mLH2O，并搅拌2小时。完成后，溶液倾倒入氢氧化铵，用5∶1(V/V)的EtOAc和DMF混合物萃取，有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度进行硅胶柱层析，及用CH2Cl2研磨得到(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(产率50mg，35％)。
实施例112(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(AAAAA) 在激烈搅拌下用HCl水溶液处理在DMF/二噁烷(分别2/7mL)混合物中的(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，0.06mmol)(上述实施例111)。冻干并用THF和戊烷处理后得到(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(产率20mg，91％)。
实施例113(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(3-乙基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(BBBBB) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(40.0mg)和CuI(9.0mg)作催化剂，在溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-Boc-N-乙基炔丙基胺(0.12g，0.63mmol)(上述实施例108A)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.25mmol)(实施例90B)在85℃偶联12小时。所生成的化合物溶在CH2Cl2(6mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(6mL)和3滴水，混合物在0℃搅拌1小时，该混合物用浓NH4OH(6mL)停止反应并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗并用MgSO4干燥。产物通过快速柱层析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)纯化。该游离碱溶于甲醇(2mL)，加入4NHCl在二噁烷中的溶液(0.05mL)。蒸发溶剂至干给出盐酸盐(产率41mg，42％)。
实施例114(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-哌啶-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(CCCCC) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(60mg)和CuI(13.5mg)作催化剂，在溶剂DMF(8mL)和Et3N(8mL)中，N-Boc-4-羟基-4-乙炔基-哌啶(0.21g，0.95mmol)(上述实施例101A)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.15g，0.38mmol)(实施例90B)在85℃偶联5小时。所生成的化合物溶在CH2Cl2(6mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(6mL)和3滴水，混合物在0℃搅拌3小时，然后该混合物用浓NH4OH(6mL)停止反应并用EtOAc稀释。过滤析出的产物并用甲醇洗。该游离碱溶于甲醇(2mL)，加入4N HCl在二噁烷中的溶液(0.04mL)。蒸发溶剂至干给出所需盐酸盐(产率57mg，36％)。
实施例115A(S)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇 根据上文实施例104A中所述的操作步骤，用对-甲苯磺酸一水合物(16mg，0.09mmol)处理在MeOH(25mL)和水(2mL)混合物中的(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(200mg，0.89mmol)(上述实施例93A)溶液。(产率120mg，73％)。
实施例115B(S)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔 根据上文实施例104B所述的操作步骤，使用咪唑(110mg，1.29mmol)(Aldrich)和叔-丁基二甲基氯硅烷(120mg，0.77mmol)(Fluka)在CH2Cl2(10mL)中处理(S)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇(120mg，0.65mmol)(上述实施例115A)制备(S)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔with in.(产率190mg，98％)。
实施例115C(S)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)丁-3-炔 根据上述方法Y用NaH(18mg，0.76mmol)和MeI(180mg，1.27mmol)在THF(5mL)中处理(S)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(190mg，0.64mmol)(实施例115B)来合成(S)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔。用己烷中0-10％EtOAc的梯度进行硅胶柱层析后得到产物(产率190mg，95％)。
实施例115D(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-甲基氨基-4-羟基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDDDD) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在混合溶剂DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，(S)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(190mg，0.61mmol)(上述实施例115C)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶联5.5小时。偶联完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物用己烷中40-100％EtOAc的梯度在硅胶柱上层析。所生成的中间体直接在0℃溶于含有0.5mL水的6mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中并搅拌2小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度进行硅胶柱层析、及用过量的戊烷从THF中析出得到(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-甲基氨基-4-羟基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率32mg，42％)。
实施例116A5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 根据J.B.Paine，III，等“用于卟琳合成的5位未取代的2-吡咯甲醛和氰乙烯基保护基”，J. Org.Ghem.1988，53，2787-2795中的操作步骤制备5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。
实施例116B(Z)-5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.5g，1.8mmol)(实施例2A)和5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(0.39g，2.17mmol)(上述实施例116A)悬浮在1％哌啶的丙醇(6mL)中，在80℃加热3小时。收集沉淀并用水洗给出(Z)-5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(产率0.67g，85％)。
实施例116C(Z)-5-[[4-(3-乙基氨基-丙-1-炔基)-5-氟-2-氧-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯盐酸盐(EEEEE) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(60.0mg)和CuI(13.5mg)作催化剂，在DMF(8mL)和Et3N(8mL)的溶剂中，N-Boc-N-乙基炔丙基胺(0.16g，0.85mmol)(上述实施例108A)与5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(上述实施例116B)(0.15g，0.34mmol)在81偶联6小时。所生成的化合物溶于CH2Cl2(8mL)，加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2的混合物(8mL)和4滴水，混合物在0℃搅拌1小时。用浓NH4OH(6mL)使混合物停止反应，用EtOAc稀释，过滤析出的产物并用甲醇洗。该游离碱溶于甲醇(3mL)，加入4N HCl的二噁烷(0.03mL)溶液。蒸发溶剂至干生成盐酸盐(产率50mg，33％)。
实施例117A(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-戊-4-炔-2-醇
加热回流(4R，5R)-N-Boc-4-乙炔基-2，2，5-三甲基-噁唑烷(1.60g，6.69mmol)(实施例102B)和对-甲苯磺酸一水合物(130mg，0.67mmol)的MeOH(70mL)溶液。搅拌过夜后将溶剂浓缩，残余物用己烷中0-40％EtOAc的梯度直接在硅胶柱上层析，这样提供了产物(产率1.10g，83％)，同时回收了原料(220mg，14％)。
实施例117B(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔 用咪唑(680mg，10.04mmo1)和叔-丁基二甲基氯硅烷(800mg，5.52mmol)在35mLCH2Cl2中处理(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-戊-4-炔-2-醇(1.10g，5.02mmol)(上述实施例117A)来制备(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔。在室温搅拌24小时后浓缩混合物，残余物用己烷中0-20％EtOAc的梯度在硅胶柱上层析，生成(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔(产率1.30g，83％)。
实施例117C(2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔
根据上述方法用NaH(36mg，1.52mmol)和MeI(360mg，2.54mmol)在THF(30mL)中处理(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔(400mg，1.27mmol)(实施例117B)来制备(2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔。用己烷中0-10％Et2O的梯度进行硅胶柱层析得到产物(产率370mg，89％)。
实施例117D(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFFF) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(45mg，0.04mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶剂中，(2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔(370mg，1.13mmol)(上述实施例117C)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.39mmol)(起始原料6)在80℃偶联5小时。反应毕，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物在硅胶柱上用己烷中0-40％EtOAc的梯度进行层析。所生成的中间体在0℃溶于5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.5mL H2O，并搅拌2小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度进行硅胶柱层析及用过量的戊烷从THF中析出得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率53mg，37％)。
实施例118(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(GGGGG) 在激烈搅拌下用HCl水溶液处理(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(35mg，0.07mmol)(实施例117C)的二噁烷(5mL)溶液。冻干及用过量的己烷从MeOH/CH2Cl2(1∶3，V/V)混合物中析出得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(产率32mg，83％)。
实施例119A4-甲基-N-(丙-2-炔基)-苯磺酰胺 在0℃往炔丙基胺(2.00 9，36.29mmol)和Et3N(7.30g，72.59mmol)的CH2Cl2溶液中小分量地加入对-甲苯磺酰氯(6.90g，36.29mmol)(J.T.Baker)。5分钟后混合物过滤和将滤液浓缩为残余物，残余物直接在硅胶柱上用己烷中0-40％EtOAc的梯度分离得到4-甲基-N-(丙-2-炔基)-苯磺酰胺(产率7.30g，96％)。
实施例119B(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-4-甲基-苯磺酰胺(HHHHH) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶剂中，4-甲基-N-(丙-2-炔基)-苯磺酰胺(130mg，0.62mmol)(上述实施例119A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶联5小时。反应毕，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，用40％EtOAc的己烷溶液进行HPLC纯化和用过量的己烷从THF中析出得到(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-4-甲基-苯磺酰胺(产率42mg，44％)。
实施例120AN-(丙-2-炔基)-甲磺酰胺 在0℃往炔丙基胺(2.00g，36.29mmol)和Et3N(7.30g，72.59mmol)的二氯甲烷溶液中滴加甲磺酰氯(4.10g，36.29mmol)。5分钟后过滤混合物和浓缩滤液成残余物，残余物直接在硅胶柱上用己烷中0-70％EtOAc的梯度分离给出N-(丙-2-炔基)-甲磺酰胺(产率2.00g，42％)。
实施例120B(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-甲磺酰胺(IIIII) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶剂中，N-(丙-2-炔基)-甲磺酰胺(80mg，0.62mmol)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmoL)(起始原料6)在80℃偶联5小时。反应毕，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，用40％EtOAc的己烷溶液进行HPLC纯化和用过量的戊烷从THF中析出得到(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-甲磺酰胺(产率48mg，59％)。
实施例21(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(JJJJJ) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(21mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶剂中，(S)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷(106mg，0.55minol)(实施例87B)与(Z)-5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(80mg，0.18mmoL)(实施例116B)在80℃偶联5小时。反应毕，反应混合物用EtOAc稀释并用H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，残余物在硅胶柱上用己烷中0-40％EtOAc的梯度进行层析。所生成的中间体在0℃溶于5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.5mLH2O，并搅拌2小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释并用氢氧化铵萃取。有机层用Na2SO4干燥和浓缩，用己烷中0-100％EtOAc-EtOAc中30％THF的梯度进行硅胶柱层析及用过量的己烷从THF中析出得到(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(产率21mg，28％)。
实施例122(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯盐酸盐(KKKKK) (S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(14mg，0.03mmol)(由上述实施例121)在二噁烷(10mL)中激烈搅拌下用HCl水溶液处理。冻干后得到(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯盐酸盐(产率12mg，79％)。
实施例123A[2R-羟基-1S-(1R-羟基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯 往4R-(1R-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸丁酯(1.02g，3.79mmol)(上述实施例105A)的MeOH(20mL)溶液中注射加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，2.6mL，2.6mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，加入AcOEt(150mL)使反应停止并用H2O、盐水洗和用Na2SO4干燥。浓缩后得到[2R-羟基-1S-(1R-羟基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，是无色油状物，未经进一步纯化直接在下一步使用。(产率0.85g，98.1％)实施例123B(4R-乙炔基-2，2，6R-三甲基-[1，3]二噁烷-5S-基)-氨基甲酸叔-丁酯 [2R-羟基-1S-(1R-羟基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.80g，3.5mmol)(上述实施例123A)在丙酮(20mL)和2，2-二甲氧基丙烷(5mL)混合溶液(Aldrich)中加入樟脑磺酸(50mg)(Aldrich)。反应混合物室温搅拌2小时，加入AcOEt(150mL)停止反应并用H2O、盐水洗，用Na2SO4干燥。浓缩后粗产物用快速柱层析(己烷中25％AcOEt)纯化给出(4R-乙炔基-2，2，6R-三甲基-[1，3]二噁烷-5S-基)-氨基甲酸叔-丁酯(产率0.52g，55-3％)和无色油状4R-(1S-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(产率0.22g，23.4％)。
实施例123C乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯 (4R-乙炔基-2，2，6R-三甲基-[1，3]二噁烷-5S-基)-氨基甲酸叔-丁酯(0.50g，1.86mmol)(实施例123C)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(95％，56.3mg，2.23mmol)。反应混合物室温搅拌15分钟，接着加入EtI(0.35g，2.23mmol)，室温搅拌2小时后由饱和NH4Cl停止反应。有机层用AcOEt(150mL)萃取并用H2O、盐水洗和用Na2SO4干燥。浓缩后得到无色油状乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯，未经进一步纯化直接在下一步使用。(产率0.53g，95.9％)实施例123D(Z)-1，3-二氢-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLLLL) 和实施例123E(R)-(Z)-1，3-二氢-4-[(5-乙基氨基-6甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]]-2H-吲哚-2-酮(MMMMM) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.1mg，8摩尔％)和CuI(5mg)作催化剂，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的溶剂中，乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯(148.5mg，0.50mmol)(上述实施例123C)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(96mg，0.25mmol)(起始原料6)在85℃偶联5小时给出偶联产物(快速柱纯化后得137.2mg，99.2％)。然后偶联产物(125mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2(5mL)和0.5mL水在室温处理1小时，反应混合物浓缩到大约2mL，用AcOEt(50mU稀释和用2N NaOH结束反应。有机层用盐水洗和用Na2SO4干燥。浓缩后粗产物(113.6mg)用AcOEt/己烷研磨，过滤收集沉淀物，得到棕-橙色固体(Z)-1，3-二氢-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLLLL)(产率29.5mg，31.6％)。然后滤液通过快速柱层析(CH2Cl2中5％-10％MeOH)纯化，给出(R)-(z)-1，3-二氢-4-[(5-乙基氨基-6甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]]-2H-吲哚-2-酮(MMMMM)(产率33.6mg，37.6％)。
实施例124A[2S-羟基-1S-(1R-羟基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯
4R-(1S-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(1.40g，5.20mmol)(上述实施例105A)的MeOH(30mL)溶液中注射加入BCl3(1.0M的CH2Cl2溶液，4.6mL，4.6mmol)。反应混合物室温搅拌1.5小时，加入AcOEt(150mL)使反应停止，用H2O、盐水洗和用Na2SO4干燥。浓缩后得到无色油状[2S-羟基-1S-(1R-羟基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，未经进一步纯化直接在下一步使用。(产率0.90g，75.0％)实施例124B[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯 (TBDMS＝叔-丁基-二甲基-硅烷基)[2S-羟基-1S-(1R-羟基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.90g，3.9mmol)(上述实施例124A)的DMF(3mL)溶液中加入咪唑(1.6g，23.6mmol)和叔-丁基-二甲基-氯硅烷(1.42g，9.4mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，加入冰水使反应停止，用AcOEt(150mL)萃取，用H2O、盐水洗和用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物用快速柱层析(己烷中2.5％AcOEt)纯化给出无色油状[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯(产率1.34g，78.8％)。
实施例124C[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-乙基-氨基甲酸叔-丁酯 [2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.39g，0.85mmol)(上述实施例124B)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(95％，32.0mg，1.28mmol)。反应混合物室温搅拌15分钟，接着加入EtI(0.26g，1.70mmol)，室温搅拌3.5小时后，用饱和NH4Cl停止反应。有机层用AcOEt萃取(150mL)并用H2O、盐水洗和用Na2SO4干燥。浓缩后粗产物用快速柱层析(己烷中2.5％AcOEt)纯化给出无色油状[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-乙基-氨基甲酸叔-丁酯(0.2g，48.5％)。
实施例124D(Z)-1，3-二氢-4-[(3S，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNNN) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23mg，10摩尔％)和CuI(3mg)作催化剂，在DMF(5.5mL)和Et3N(5.5mL)的溶剂中，[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-乙基-氨基甲酸叔-丁酯(200mg，0.40mmol)(上述实施例124C)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(77mg，0.20mmol)(起始原料6)在85℃偶联5小时给出偶联产物(快速柱纯化后得147mg，99.3％)。然后偶联产物(146mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2(5mL)在室温处理1小时，反应混合物浓缩到大约2mL，用AcOEt(50mL)稀释和然后用饱和NaHCO3结束反应。有机层用盐水洗和用Na2SO4干燥。浓缩后粗产物(130mg)溶于1.6mL THF，加入0.19mL1M四丁基氟化铵/THF溶液，反应混合物室温搅拌2.5小时。用AcOEt稀释反应混合物并用盐水洗，用Na2SO4干燥，浓缩后粗产物通过快速柱层析(CH2Cl2中10％MeOH)纯化给出(Z)-1，3-二氢-4-[(3S，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-lH-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率17mg，22％)。
实施例125AN-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇 将1，2-环氧丙烷(4.80g，82mmol)(Aldrich)在室温加到炔丙基胺(9.06g，164mmol)的甲醇(30mL)溶液中，混合物搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物溶于二氯甲烷(60mL)，在室温磁力搅拌下滴加重碳酸二-叔-丁酯(16.16g，74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。4小时后，混合物用乙醚(200mL)稀释，及用1N盐酸水溶液(2×100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)萃取。水层用乙醚(200mL)洗，合并有机层、干燥(MgSO4)、过滤、并浓缩，残余物用快速层析(Biotage40M，乙酸乙酯-己烷，1∶3，V/V作溶剂，25mL/份)纯化给出纯净的N-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇(产率5.25g，30％)。
实施例125Brac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(2-羟基-丙氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(OOOOO) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30.0mg)和CuI(5.0mg)作催化剂，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的溶剂中，N-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇(0.14g，0.65mmol)(上述实施例125A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶联5小时。所生成的化合物溶于CH2Cl2(6mL)，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(6mL)的混合物和3滴水，混合物在0℃搅拌2小时。然后混合物用浓NH4OH(6mL)停止反应，用EtOAc稀释。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，所生成的产物通过快速柱层析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化。往该游离碱的甲醇(3mL)中加入4N HCl的二噁烷(0.04mL)溶液，蒸发溶剂至干给出rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(2-羟基-丙基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐.(产率39mg，35％)。
实施例126rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(2-羟基-丙基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(PPPPP)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30.0mg)和CuI(5.0mg)作催化剂，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的溶剂中，N-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇(0.13g，0.63mmol)(上述实施例125A)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.25mmol)(实施例90B)在85℃偶联5小时。所生成的化合物溶于CH2Cl2(6mL)，在0℃加入1∶1三氟乙酸/CH2Cl2(6mL)的混合物和3滴水，混合物在0℃搅拌2小时。然后混合物用浓NH4OH(6mL)停止反应，用EtOAc稀释。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，所生成的产物通过快速柱层析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化。往该游离碱的甲醇(2mL)中加入4N HCl的二噁烷(0.06mL)溶液，蒸发溶剂至干给出rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(2-羟基-丙基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(产率39mg，35％)。
实施例127A(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(QOQQQ) 和实施例127B(R)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(RRRRR) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(28.7mg，8摩尔％)和CuI(5mg)作催化剂，在DMF(6mL)和Et3N(6mL)的溶剂中，乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯(165mg，0.56mmol)(实施例123C)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(122mg，0.31mmol)(实施例90B)在85℃偶联5小时给出偶联产物(在快速柱纯化后得到161.2mg，92.0％)。该偶联产物(150mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2(5mL)和0.5mL水室温处理1小时。反应混合物浓缩到大约2mL，用AcOEt(50mL)稀释，然后用2N NaOH终止反应。有机层用盐水洗、用Na2SO4干燥，浓缩后粗产物(136.5mg)用AcOEt/己烷研磨，过滤收集沉淀提供棕橙色固体(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(QOQQQ)(产率63.0mg，55.9％)。
然后上述滤液通过快速柱层析(5％-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化给出(R)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(RRRRR)(产率36.5mg，33.8％)。
实施例128(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-2H-吲哚-2-酮(SSSSS) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(28.7mg，8摩尔％)和CuI(3mg)作催化剂，在DMF(6mL)和Et3N(6mL)的溶剂中，4R-(1R-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(151mg，0.56mmol)(上述实施例105A)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(122mg，0.31mmol)(实施例90B)在85℃偶联5小时，在快速柱纯化后给出偶联产物(108mg，65％)。然后偶联产物(108mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2溶液(5mL)和0.5mL水在室温处理1小时。反应混合物浓缩到大约2mL，用AcOEt(50mL)稀释，然后以2N NaOH终止反应。有机层用盐水洗、用Na2SO4干燥，浓缩后粗产物用快速柱(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化，生成(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-2H-吲哚-2-酮，是黄色固体(16.0mg，20.2％)。
实施例129(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-2H-吲哚-2-酮(TTTTT)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(28.7mg，8摩尔％)和CuI(3mg)作催化剂，在溶剂DMf(6mL)和Et3N(6mL)中，4R-(1S-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(151mg，0.56mmoL)(上述实施例105A)与(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(122mg，0.31mmol)(实施例90B)在85℃偶联5小时，在快速柱纯化后给出偶联产物(136mg，80.0％)。然后偶联产物(135mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2溶液(5mL)和0.5mL水在室温处理1小时。反应混合物浓缩到大约2mL，用AcOEt(50mL)稀释，然后以2N NaOH终止反应。有机层用盐水洗、用Na2SO4干燥，浓缩后粗产物(136.5mg)用AcOEt/己烷研磨，过滤收集沉淀物生成(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-2H-吲哚-2-酮，是黄色固体(产率88.0mg，88.0％)。
实施例130抗增殖活性下文论证本发明化合物的抗增殖活性。这些结果表明本发明化合物可用于治疗癌症，尤其是实体肿瘤如乳腺和结肠肿瘤。
CDK2闪光板检定为了测定对CDK2活性的抑制，将纯化的重组体视网膜肿瘤(Rb)蛋白涂在96孔闪光板(New England Nuclear，Boston，MA)上。Rb是CDK2引起磷酸化作用的天然底物(Herwig和StraussEurr.J.Biochem.，246卷(1997)581-601页和其中的参考文献)。重组活性人体细胞周期蛋白E/CDK2复合体是部分地由昆虫细胞萃取物中纯化的。将活性细胞周期蛋白E/CDK2与33P-ATP和试验化合物的稀释物一起加到Rb-涂布的闪光板中。闪光板在室温摇动培养25分钟，然后清洗并在Topcount闪烁计数器(Packard InstrumentCo.，Downers Grove，IL)上计数。在每次检定中试验化合物的稀释物都作双份试验。根据下列公式确定Rb磷酸化作用的百分抑制率，并由它来测量对CDK2活性的抑制100×[1-(试验化合物-非特异)/(总计-非特异)]其中“试验化合物”是指双份试验化合物每分钟的平均计数；“非特异”是指没有加入细胞周期蛋白E/CDK2时每分钟的平均计数；“总计”是指没有加入化合物时每分钟的平均计数。上述体外实验的结果由下面表IA和表IB列出。表IA中各化合物的IC50小于4.0μM。表IA
表IA(续)
表IB
以细胞为基础的检定雌激素受体阴性上皮乳腺癌细胞系(MDA-MB-435)购自American TypeCell Culture Collection(ATCC；Rockville，MD)，并在ATCC推荐的培养基中生长。为了分析试验化合物对这些细胞生长的影响，以每孔2000细胞将细胞放入96-孔组织培养板中，并在37℃，5％CO2条件下温浴过夜。第二天，试验化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)中得到10mM的原液。各化合物用灭菌培养基稀释到1mM，其数量足以生成最终浓度120μM。然后化合物在有1.2％DMSO的培养基中连续地稀释。将该稀释化合物最终体积的四分之一转移到96-孔培养板中。试验化合物以双份检定。将DMSO加到“对照细胞”的一排中，使得每孔中DMSO的最终浓度为0.3％。没有加细胞的孔用作“空白”。未加抑制剂的孔用作“无抑制剂对照”。将培养板放回培养箱，在加入试验化合物5天后按下列说明进行分析。
溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓盐(噻唑基蓝；MTT)加到各孔中，使生成的最终浓度为1mg/mL。然后培养板在37℃保温3小时。在吸出含MTT的培养基前将培养板在1000rpm速度下离心5分钟。然后移去含MTT的培养基，及在各孔中加入100μL100％乙醇溶解所生成的甲代谢物。为保证完全溶解，将培养板在室温摇动15分钟。用微滴培养板阅读机(分子动力学)以650nm为基准在570nm波长读出吸光率。所有孔的吸光率都减去空白(无细胞)孔的吸光率，然后从1.00减去各双份试验化合物的平均吸光率除以对照的平均值，通过计算得到百分比抑制率。抑制浓度(IC50)是由浓度的对数对百分比抑制率作图的线性回归来确定。
结肠癌细胞系SW480也得自ATCC并根据上文提供的同样的规程进行试验，仅作如下的修改细胞系SW480以每孔1000细胞放入，并在加入试验化合物4天后分析。
上述体外试验的结果在下面表II和表III中列出。
表II在细胞系MDA-MB435中的抗增殖活性*
*大部分数据反映一次实验的结果，假如实验被重复，则上述数据是各单独实验结果的平均值。表III在细胞系SW480中的抗增殖活性
实施例131片剂配方
*化合物1表示一种本发明的化合物。
生产程序1.在一个适合的混合器上将第1，2和3项混合15分钟。
2.用20％聚烯吡酮K30溶液(第4项)使步骤1的粉末混合物成为颗粒状。
3.在50℃干燥步骤2的成粒。
4.使步骤3的成粒通过一个合适的制粉装置。
5.将第5项加到步骤4磨过的成粒中，并混合3分钟。
6.在一个合适的压机上压缩步骤5的成粒。
实施例132胶囊配方
*化合物1表示一种本发明的化合物。
生产程序1.在一个适合的混合器中将第1，2和3项混合15分钟。
2.加入第4和5项混合3分钟。
3.装入适合的胶囊。
实施例133注射溶液/乳剂制备
*化合物1表示一种本发明的化合物。
生产程序1.将第1项溶解在第2项中。
2.将第3，4和5项加入第6项中，及混合直至被分散，然后均质化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物并均质化直至该分散体半透明。
4.通过0.2um过滤器消毒过滤和装入小瓶。
实施例134注射溶液/乳剂制备
*化合物1表示一种本发明的化合物。生产程序1.将第1项溶解在第2项中。
2.将第3，4和5项加入第6项中，及混合直至被分散，然后均质化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中并均质化直至该分散体半透明。
4.通过0.2um过滤器消毒过滤和装入小瓶。
虽然通过具体和优选的实施方案对本发明进行了说明，本领域的技术人员理解可通过常规的实验和实践对本发明进行变更或修改。因而，本发明并不限于说明书中的描述，由后附的权利要求和它们等同物限定。
权利要求
1.化学式I的化合物 和化学式I化合物的药物前体及药物活性代谢物，以及上述化合物制药可接受的盐，其中R1是氢，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基(任选被-OR5，-NR6R7，环烷基，杂环基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR5，-NR6R7，低级烷基，杂环基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)，杂环基(任选被-OR5，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)；R2是氢，-OR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，卤代基，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟代烷基，低级烷基或由-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R3是氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，卤代基，-CN，-NR6R7，全氟代烷基，低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；R4是氢，低级烷基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，或杂环基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)；R5是氢，-COR8，-CONR8R9，低级烷基或被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，和-COOR9中的一种或多种取代的低级烷基；R6和R7各自独立地是氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低级烷基(任选被-OR5，-NR8R9，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，杂环基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，环烷基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，芳基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，或杂芳基(可任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)；或R6和R7各自独立地是环烷基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，杂环基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，环烷基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R中的一种或多种取代)，芳基(任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)，或杂芳基(可任选被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低级烷基，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一种或多种取代)；或者，-NR6R7形成有3～7个原子的环，所说环任选包含一种或多种其他杂原子和任选被低级烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，CONR8R9，和-NR5R9中的一种或多种取代；R8是氢，低级烷基(任选被环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，-OR9，-NR9R10，和-N(COR9)R10中的一种或多种取代)，芳基(任选被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低级烷基，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一种或多种取代)，杂芳基(任选被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低级烷基，环烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低级烷基，杂环基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一种或多种取代)，或杂环基(任选被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低级烷基，环烷基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一种或多种取代)；R9和R10独立地是氢或低级烷基；X是＝N-，＝C(R5)-，或＝C(COOR8)-；和a是任选的键。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基(任选被-OR4，-NR6R7，环烷基，杂环基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR4，-NR6R7，低级烷基，杂环基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)，杂环基(任选被-OR4，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，卤代基，和-SO2NR6R7中的一种或多种取代)；X是＝N-或＝CH-；和R2到R10与权利要求1相同。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是-COR4，低级烷基(任选被-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，环烷基，和杂环基中的一种或多种取代)，环烷基(任选被-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，低级烷基，杂环基中的一种或多种取代)，或杂环基(任选被-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，低级烷基，和环烷基中的一种或多种取代)；R2是氢，-OR4，-NO2，-NR6R7，卤代基，全氟代烷基，低级烷基或是被-OR8和/或NR6R7取代的低级烷基；和R3是氢，-OR4，-NR6R7，低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基。
4.权利要求1～3中任意一项的化合物，其中R4是氢，低级烷基或被-NR6R7，-OR5，-COOR8，-COR8和/或-CONR8R9取代的低级烷基；R5是氢，-COR8，-CONR8R9，或低级烷基；R6和R7各自独立地是氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，低级烷基或被OR5和/或-NR8R9取代的低级烷基；或者，-NR6R7形成有3～7个原子的环，所说环任选包含一种或多种其他杂原子及任选被-OR5和-NR5R9中的一种或多种取代；R8是氢，低级烷基或被芳基，杂芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代的低级烷基。
5.权利要求1～4中任意一项的化合物，其中R2是氟或-NO2。
6.权利要求1～5中任意一项的化合物，其中X是＝CR5-或＝N-。
7.权利要求1～6中任意一项的化合物，其中R1是被羟基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基-氨基，苯基-低级烷基氨基，低级烷氧基羰基氨基，羟基-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，氨基甲酰氧基，低级烷基氨基甲酰氧基，脲基，吗啉基，哌啶基，羟基吡咯烷基，低级烷基磺酰基氨基，和低级烷基-苯磺酰基氨基中的一种或多种取代的低级烷基，或其中R1是羟基环烷基，羟基-四氢吡喃基，吡咯烷基，羟基吡咯烷基，或羟基哌啶基。
8.权利要求1～7中任意一项的化合物，其中由“a”表示的虚线键是存在的。
9.权利要求8的化合物(Z)-1，3-二氢-4-(6-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(A)，(Z)-1，3-二氢-4-(5-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(B)，(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基1)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(C)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(D)，(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(L)，(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环己基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-甲基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3，5-二甲基-3-羟基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(O)，(R)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(P)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)，(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2-羟基乙氧基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(S)，(S)-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(U)，(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Y)，(Z)-1，3-二氢-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(X)和(Z)-1，3-二氢-4-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA)。
10.权利要求8的化合物(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-5-己炔酸甲酯(E)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(F)，(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸(G)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(H)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸钠盐(I)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酰胺(J)，(Z)-6-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酰胺(K)，(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H)-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(V)，和(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]丙二酸(W)。
11.权利要求8的化合物(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3[-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(Z)，(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB)，(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-4-(3-羟基-1-丙炔基)-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(CC)，和(Z)-N-[2，3-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-5-基]-4-吡啶甲酰胺(DD)。
12.权利要求8的化合物(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(EE)，(Z)-5-[5-氨基-23-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(FF)，(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吲咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(GG)，和(Z)-5-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(HH)。
13.权利要求8的化合物(Z)-4-(3-氨基-1-丙炔基)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(II)，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(JJ)，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[3-(N-苯基甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(KK)，(Z)-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(LL)，(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(MM)，和(Z)-N-甲基氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(NN)。
14.权利要求8的化合物rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO)，rac-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(PP)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(QQ)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RR)，rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(TT)，(Z)-1，3-二氢-4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)，(Z)-4-[3-氨基-3-甲基-1-丁炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV)，(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]5-氟-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(WW)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-3[-4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-4-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XX)，(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(YY)，(Z)-[3-[5-氟-2，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]脲(ZZ)，rac-(Z)-2-(乙酰基氨基)-5-[5-氟-2，3，二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸乙酯(AAA)，(Z)-4-[3-(N，N-二乙基氨基)-1-丙炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBB)，(Z)-4-[3-氨基-3-乙基-1-戊炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)，(Z)-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(DDD)，N-[3-[2，3-二氢-5-氟-3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基-亚甲基)-2-氧-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-乙酰胺(EEE)，和(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-4-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔基-2H-吲哚-2-酮(FFF)。
15.权利要求1～7中任意一项的化合物，其中由“a”表示的虚线键不存在。
16.权利要求15的化合物3-[2，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(GGG)，3-[2，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(HHH)，1，3-二氢-4-(3-羟基-丙烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(III)，和1，3-二氢-4-(4-羟基-丁-1-烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(JJJ)。
17.权利要求8的化合物(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL)，rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMM)，rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-戊炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-13-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(OOO)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(PPP)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(QQQ)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRR)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSS)，和(Z)-5-[2，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(TTT)。
18.权利要求8的化合物(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(1-羟基-环戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUU)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(WWW)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(XXX)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(YYY)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ)，和(Z)-1，3-二氢-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(AAAA)。
19.权利要求8的化合物(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(BBBB)，(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(CCCC)，(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDDD)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE)，和(R)-(Z)-4-(3-氨基-4-羟基-1-丁炔基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFF)。
20.权利要求8的化合物(R)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGGG)，(S)-(Z)-4-(3-氨基-4-羟基-1-丁炔基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(IIII)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(JJJJ)，和(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKKK)。
21.权利要求8的化合物rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(3-羟基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-2H-吲哚-2-酮(LLLL)，rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(3-羟基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(MMMM)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNN)，和(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(OOOO)。
22.权利要求8的化合物(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-哌啶-4-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(PPPP)，(Z)-4-[(3R，4R)-3-氨基-4-羟基-1-戊炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQQ)，和(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4S)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRRR)。
23.权利要求8的化合物(R)-(Z)-1，3-二氢-5.氟-4-[4-羟基-3-甲基氨基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSSS)，(Z)-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(TTTT)，(Z)-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUUU)，rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3-羟基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(VVVV)，(Z)-1，3-二氢-4-(3-乙基氨基-1-丙炔基)-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(WWWW)，(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XXXX)，(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(YYYY)，和(Z)-3-((4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZZ)。
24.权利要求8的化合物(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(AAAAA)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(3-乙基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(BBBBB)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[(4-羟基-哌啶-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(CCCCC)，和(S)-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-甲基氨基-4-羟基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDDDD).
25.权利要求8的化合物(Z)-5-[[4-(3-乙基氨基-丙-1-炔基)-5-氟-2-氧-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯盐酸盐(EEEEE)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFFF)，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(GGGGG)，(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-4-甲基-苯磺酰胺(HHHHH)，(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-甲磺酰胺(IIIII)，和(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(JJJJJ)。
26.权利要求8的化合物(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氢-亚吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯盐酸盐(KKKKK)，(Z)-1，3-二氢-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLLLL)，(Z)-1，3-二氢-4-[(3S，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNNN)。
27.权利要求8的化合物rac-(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(2-羟基-丙基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(OOOOO)，rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-[3-(2-羟基-丙基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(PPPPP)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羟基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(QQQQQ)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-2H-吲哚-2-酮(SSSSS)，和(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羟基-1-己炔基]-1，3-二氢-5-氟-2H-吲哚-2-酮(1TITT)。
28.一种具有化学式II的化合物 其中b是环烷基(任选被-OR5，-NR6R7，低级烷基，杂环基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7和卤代基中的一种或多种取代；或b是杂环基(任选被-OR5，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7和卤代基中的一种或多种取代，和其中R2，R3和X的含意与权利要求1中的化学式I所表示的相同。
29.权利要求28的化合物(R)-(Z)-1，3-二氢-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMMMM)，(R)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(RRRRR)。
30.化合物(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮，rac-N-Boc-3-羟基-3-乙炔基-吡咯烷，(3R，5S)-N-Boc-3-羟基-5-乙炔基-吡咯烷，N-Boc-4-羟基-4-乙炔基-哌啶，(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷，(3S，5S)-N-Boc-5-乙炔基-3-羟基-吡咯烷，(R)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔，(R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔，4R-(1R-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯，4R-(1S-羟基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯，N-Boc-N-乙基炔丙基胺，(S)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇，(S)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔，(S)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔，(Z)-5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔，(2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔，[2R-羟基-1S-(1R-羟基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，(4R-乙炔基-2，2，6R-三甲基-[1，3]二噁烷-5S-基)-氨基甲酸叔-丁酯，乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯，[2S-羟基-1S-(1R-羟基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)乙基]-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)乙基]-丁-3-炔基]-乙基-氨基甲酸叔-丁酯，N-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇，(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-4-溴-1，3-二氢-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮，1，3-二氢-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，和(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮。
31.一种药用组合物，它包含作为活性成分的权利要求1～29的化合物，和制药可接受的载体或赋形剂。
32.用作药物的权利要求1～29的化合物。
33.权利要求1～29中任何一种化学式I或II的化合物或它们制药可接受的盐在生产含有这些化合物用于治疗或控制细胞增殖紊乱特别是乳腺或结肠肿瘤的药物中的用途。
34.如上文尤其参照实施例所述的新型化合物、组合物和用途。
全文摘要
化学式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新型4－链烯基和4－炔基氧吲哚及它们的制药可接受的盐,其中R
文档编号A61K31/454GK1330647SQ99814524
公开日2002年1月9日 申请日期1999年12月8日 优先权日1998年12月17日
发明者陈奕, 温迪·利·科比特, 阿波斯托洛斯·德尔马塔基斯, 刘进军, 陆建春, 佩奇·E·马哈尼, 斯蒂文·格利高里·米施克 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司