专利名称：芳基取代的环丁基烷基胺类用于治疗尿失禁的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳基取代的环丁基烷基胺类用于治疗尿失禁的用途。DE32 12 682中公开了芳基取代的环丁基烷基胺类。在该文中所公开的化合物是用作抗抑郁剂。WO90/06110中公开了治疗肥胖的N，N-二甲基-1-1[1-(4-氯-苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺盐酸盐。在WO96/38134中描述了芳基取代的环丁基烷基胺类的对映体及它们制备。
本发明涉及具式I的芳基取代的环丁基烷基胺类及其制药上合适的盐类治疗尿失禁的用途 其中R1和R2可以是相同或不同的，为氢或甲基。
本发明中所用的化合物具有非常好的生物利用度，并且其副作用谱令人满意。
式I化合物可以与制药上合适的酸形成的加成盐的形式存在。无机和有机酸均是合适的。
这些类型盐类的包括硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、芳磺酸盐、烷磺酸盐(尤其是甲、乙、丙和丁磺酸盐)、富马酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、甲苯磺酸盐，以及与酸性氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。盐酸盐、乙酸盐、磷酸盐和甲苯磺酸盐是优选的。最优选的是盐酸盐。
式I化合物含有不对称碳原子，其可以两种对映体形成存在。本发明包括这两种对映体形式及其混合物。已证明右旋化合物是特别优选的。
式I化合物被用于药物组合物中，该药物组合物中含有治疗有效剂量的式I化合物以及制药上合适的稀释剂和载体。对于治疗使用来说，可经口服、直肠或局部给予活性化合物，优选的是口服。因此，本发明治疗制剂可以采用任何已知可经口服、直肠或局部给药的药物剂型。适合于制备这些制剂类型的合适的药物载体对于制药领域内的专家来说是熟知的。本发明制剂含有5-90％(重量比)活性化合物。本发明制剂通常制备成单一剂量形式。
用于口服的制剂是本发明优选的剂型，并且它们是这种类型制剂给药的已知剂型，例如带有速释或缓释特征的片剂、膜包衣片剂、双层片剂、膜包衣双层片剂、胶囊、糖浆剂和水性或油性悬浮液。用于制备这些制剂的载体是制药领域内的专家熟知的。在分散剂或溶解剂(例如玉米淀粉)以及润滑剂(例如硬脂酸镁)存在下，将活性成分与惰性的稀释剂(例如磷酸钙)进行混合，然后用已知的方法对混合物进行压片，即可以制备片剂。可以采用制药领域内专门人员熟知的方式进行配方，以保证本发明化合物的均匀释放。如果需要，还可用已知的包衣技术提供仅在肠中溶解的片剂，例如采用乙酸邻苯二甲酸纤维素。对于用常规方法制备的胶囊(例如含有活性化合物并带有或不带添加载体的硬或软明胶胶囊)可以采用相似的方式，如果需要，还可用已知的包衣技术提供仅在肠中溶解的胶囊。片剂和胶囊可以各自合适地含有5-20mg活性化合物。还可以用挤压的方法来制备片剂，随后可以再成型也可以不再成型。这种类型的挤压过程是本领域内专门人员已知的(例如EP 240 904，EP 240906和EP 358 105)。
其它用于口服给药的制剂包括在非毒性悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠)存在下，于水性介质中含有活性化合物的水性悬浮液，以及在合适的植物油(例如花生油)中含有本发明化合物的油性悬浮液。
适合于直肠给药的本发明制剂是已知的用于此方式给药的药物剂型，例如带有可可脂或聚乙二醇基质的栓剂。
适合于非肠道给药的带有式I化合物的制剂是已知的用于此方式给药的药物剂型，例如无菌的水性或油性介质悬浮液，或处于合适溶剂中的无菌溶液。
用于局部给药的制剂可以含有基质，本发明的活性化合物可以分散在其中并保持与皮肤接触，从而达到通过皮透给予本发明化合物的目的。活性化合物可以分散在制药适合的霜剂或软膏剂基质中。
对于某些配方来说，使用本发明化合物非常小的颗粒形式是很有优势的，例如通过空气喷射研磨得到的那些颗粒。
如果需要，在本发明制剂中可将活性化合物与其它合适的药理学活性成分合用。
含有治疗有效剂量式I化合物的药物制剂可用来治疗尿失禁。每日给予每个患者用于这种治疗的式I化合物的量取决于各种因素，例如患者的年龄和体重。正常情况下的范围为5-100mg，优选的是5-50mg，最优选的是5-30mg，可以一次或多次给药，优选的是一次给药。
具体的化合物和对映体体有N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺(又称为西布曲明)，尤其是盐酸盐-单水合盐，(R)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺，尤其是盐酸盐，(S)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺，尤其是盐酸盐，N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺，尤其是游离碱或盐酸盐，(R)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺，尤其是游离碱或盐酸盐，(S)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺，尤其是游离碱或盐酸盐，N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}胺，尤其是游离碱或盐酸盐，(R)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-甲基丁基}胺，尤其是游离碱或盐酸盐，(S)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}胺，尤其是游离碱或盐酸盐。例如可从下列成分制备片剂
将活性成分与乳糖和部分淀粉混合，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液进行制粒。颗粒与硬脂酸及剩余的淀粉进行混合，用压片机将混合物压制成片，其中含有10.0mg活性成分。
用下列方法制备胶囊将活性成分混合物(按重量为45份)和乳糖粉末(按重量为205份)包装在硬明胶胶囊中，每个胶囊中含有12.5mg活性成分。
用本领域内的专门人员已知的方式，采用虫胶树脂薄层对片剂进行包衣，然后用乙酸邻苯二甲酸纤维素再包衣20次，可以制备得到仅溶解于肠中的带有包衣的片剂。可用相似的方式制备仅溶解于肠中的带有包衣的胶囊。
将10份重细研磨的活性成分混入1200份重三甘油酯栓剂基质中，使混合物成型至栓剂，每个栓剂中含有10mg活性成分。
式I化合物适合用于治疗尿失禁，特别是紧迫性失禁，尤其是紧张性失禁。
用西布曲明在患有尿紧张性失禁的支援者身上测试了新化合物的作用。在每人每日10mg的剂量下，几乎不再出现失禁综合症。中断药物治疗则又恢复到治疗开始前的状态。
权利要求
1.式I的芳基取代的环丁基烷基胺类及其制药上合适的盐类治疗尿失禁的用途， 其中R1和R2可以是相同或不同的，为氢或甲基。
2.式I的芳基取代的环丁基烷基胺类、它们的对映体以及制药上合适的盐类用于制备治疗尿失禁药物的用途， 其中R1和R2可以是相同或不同的，为氢或甲基。
3.治疗尿失禁的方法，其包括给予患有这种疾病的患者治疗有效剂量的式I芳基取代环丁基烷基胺类、它们的对映体以及制药上合适的盐类来治疗尿失禁， 其中R1和R2可以是相同或不同的，为氢或甲基。
4.西布曲明和其对映体以及制药上合适的盐类治疗尿失禁的用途。
5.西布曲明和其对映体以及制药上合适的盐类用于制备治疗尿失禁药物的用途。
6.治疗尿失禁的方法，其包括给予患有这种疾病的患者治疗有效剂量的西布曲明、其对映体以及制药上合适的盐类来治疗尿失禁。
全文摘要
芳基取代的环丁基烷基胺类及其制药上合适的盐类可以用来治疗尿失禁。
文档编号A61P13/02GK1330541SQ99814527
公开日2002年1月9日 申请日期1999年11月19日 优先权日1998年11月27日
发明者G·艾梅尔曼 申请人:诺尔股份公司