专利名称：间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐及其合成和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型有机膦盐的合成以及其在惰性碳-氯键活化的Suzuki偶 联反应中的应用。具体说是合成空气中能稳定存在的间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸 盐，并利用其在反应体系中当场产生的高活性有机膦配体与钯催化剂进行配位，从而对sp2 碳_氯键进行高选择性激活，并与体系中的有机硼酸发生Suzuki偶联反应。本发明机的膦 化合物可以用在光学活性P _氯代_ a ， P _不饱和五元环状内酯类化合物的碳_氯键活化 中，得到对应的光学活性Suzuki偶联产物；而利用常见的两种碳_氯键活化的有机膦化合 物，三环己基膦四氟硼酸盐或二环己基(2'，6'-二甲氧基-2-联苯基)膦，则得到消旋化的 产物。 本发明简洁一步合成了空气中能稳定存在的间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸 盐，发展了一种高效制备可用于惰性碳_氯键活化反应的新型有机膦化合物(三烷氧基苯 基二烷基膦四氟硼酸盐)以及在惰性氯化物Suzuki偶联反应中的应用，与其他已知的用于 碳_氯键活化的配体的合成方法相比，本发明的合成方法路线短，操作简单。
具体实施例方式以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1 (2，4，6-三甲氧基苯基)二环己基膦四氟硼酸盐的合成
MgCI Cy、,Cy Cy、H々 在氮气保护下，向溶有间三甲氧基(2. 0182g， 12mmol)的50mL干燥的四氢呋喃溶 液中滴入正丁基锂的正己烷溶液(4. 8mL，2. 5M， 12mmol)并室温搅拌11. 5小时备用。
-40。C下，向氮气保护的溶有三氯化磷(0. 92mL， lOmmol)的50mL干燥乙醚溶液中 滴入环己基氯化镁乙醚溶液(25mL，0. 8M，20mmo1)，滴毕后3(TC下搅拌7. 5小时。将上步合 成的间三甲氧基苯基锂溶液一次性倒入其中，保持3(TC继续搅拌11. 5小时。反应体系用 40mL 38%的四氟硼酸水溶液淬灭，并继续搅拌20分钟。产物用二氯甲烷提取，无水硫酸钠 干燥。利用二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到最终产物(2，4，6-三甲氧基苯基)二环己基膦 四氟硼酸盐1. 4092g，产率31 % 。 m.p. :142.6-143.4 °C ,H腿(300MHz， CDC13) S6.55(dt， ^ = 480Hz， J2 = 6. 9Hz， 1H) ， 6. 23 (d， J = 4. 2Hz， 2H) ， 3. 90 (s， 9H) ， 2. 80-2. 58 (m， 2H) ， 2. 12—1. 97 (m， 2H)， 1. 90-1. 60(m，8H) ， 1. 51 — 1. 09 (m， 10H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 168. 4， 164. 2，91. 5(d， J =6. 4Hz) ， 78. 9 (d， J = 88. 3Hz) ， 56. 5， 56. 1， 29. 0 (d， J = 45. 8Hz) ， 27. 9 (d， J = 2. 1Hz)， 26. 7(d， J = 3. 2Hz) ，25. 8(d， J = 14. 2Hz) ，25. 6(d， J = 13. OHz) ， 24. 9 ;31P NMR(121MHz， CDC13) S 7. 09 ;IR(KBr)v (cm—1) 3417， 2933， 2854， 1599， 1577， 1468， 1452， 1416， 1344， 1233，
.OMe HBFit水溶液—MeO. 重结晶 " 31%
61210， 1164， 1130， 1108， 1084 ;MS (70eV， EI)m/z (% ) :364 (M+_HBF4， 26. 75) ， 349 (M+-HBF4_Me， 7. 41) ， 333 (M+_HBF4_OMe， 31. 52) ， 309 (M+_BF4_C4H8， 19. 82) ， 282 (M+_BF4_Cy， 100)， 199(M+-BF4-2Cy，78. 01) ;Anal. Calcd. forC21H34BF403P :C :55. 77 ;H :7. 58. Found :C :55. 83 ; H :7. 54. 实施例2(2，4，6-三甲氧基苯基)二环己基膦的合成 在氮气保护下，向溶有间三甲氧基(1. 0062g，6mmo1)的20mL干燥的四氢呋喃溶液 中滴入正丁基锂的正己烷溶液(2. 6mL，2. 5M，6. 6mmo1)并室温搅拌4. 5小时；随后将体系降 至_78°C ，滴加二环己基氯化膦，搅拌30分钟后回置室温搅拌18小时后用乙酸乙酯萃取，无 水硫酸钠干燥。石油醚/乙酸乙酯=10/1 5/1柱层析得产物0. 5514g，产率25%。该化 合物极易被空气氧化。 力画R(300MHz， CDC13) S 6. 08(d， J = 1. 5Hz， 2H). 3. 81 (s， 3H) ， 3. 77 (s， 6H)， 2. 30-2. 16(m，2H) ， 1. 92—1. 54(m，8H) ， 1. 48—0. 90 (m， 12H) ;31PNMR (121MHz， CDC13) S -14. 6.
实施例3
4_甲氧基联苯的合成
B(OH)2
3 mol% Pd(OAc)2 6 mol% (2， 4, 6-三
甲氧基苯基)二环己基 膦四氣硼酸盐
H3CO
3.5 eq K3P04 3.0 eq H20
1,4-二氧六环 110 °C, 11 h, 90% 向反应器中加入磷酸钾粉末(298. 4mg， 1. 4mmo1)，在真空状态下加热烘烤并回冲 氮气三次。依次向反应器中加入醋酸钯(2. 7mg，0.012mmo1)， (2，4，6-三甲氧基苯基)二 环己基膦四氟硼酸盐(11.0mg，0.024mmol)，苯硼酸(99. 8mg， 98 % ， 0. 80mmo1)以及0. 5mL 1，4-二氧六环溶液，室温下搅拌5分钟。进而向反应体系中加入对甲氧基氯苯(56. 5mg， 0. 40mmol)，水(21.5iiL，1.2mmo1)以及0. 5mL 1，4-二氧六环。反应器加热到ll(TC并保 持11小时。随后冷却，加入lOmL二氯甲烷淬灭，过滤，浓縮后快速柱层析(石油醚乙醚 =60 : 1)得到产物4-甲氧基联苯65.9mg，产率90X。 m.p. :87.2-87.8 。C ;1！1 NMR(300MHz， CDC13) S 7. 65-7. 55 (m， 4H) ， 7. 52-7. 41 (m， 2H) ，7. 40-7. 32(m， 1H) ， 7. 08—7. 00 (m， 2H) ， 3. 89(s，3H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 159. 1， 140. 7， 133. 7， 128. 7， 128. 1， 126. 7， 126. 6， 114. 1，55. 3 ;IR(KBr) v (cm—0 3069， 3027， 3003， 2955,2895,2829，1606，1522，1488，1464，1288，1270，1251，1201，1184，1035 ;MS(70eV， EI) m/z(% ) :185(M++1， 14. 24) ， 184(M+， 100).
实施例4 (R) - (-) -3-丙基-4， 5- 二苯基_2 (5H)-呋喃酮的合成
7B(OH)2
5 mol% Pd(OAc)2 5mol% (2， 4， 6-三
甲氧基苯基)二环己基 膦四氟硼酸盐_
4.5当量碳酸钾，甲苯 110 °C, 6分钟，75%
Ph、、 \。-、0
98% ee 在氮气保护下，向反应器中依次加入苯硼酸(19. lmg，98%，0. 15mmol)，醋酸 钯(1.2mg，0.0054mmo1)， (2， 4， 6-三甲氧基苯基)二环己基膦四氟硼酸盐(ll.Omg， 0. 024mmol)，碳酸钾(63. lmg， 0. 46mmol)及0. 5mL干燥甲苯，室温搅拌3min后加入 (R) - (-) -3-丙基-4-氯5-苯基-2 (5H)-呋喃酮(22. 8mg， 0. 096mmol ， 97 % ee)及0. 5mL干 燥甲苯。1 l(TC下反应6分钟后加入10mL水淬灭反应，用乙醚提取，饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥。浓縮后快速柱层析得到(R)-(-)-3-丙基-4，5-二苯基-2(5H)-呋喃酮20. lmg， 产率75%，98% ee。 HPLC条件Chiralpak OD_H， rate :0. 8mL/min，入=230线n_hexane/i_PrOH =65/35.m.p. :103.8-104.9 °C (n-hexane) 丄H画R(300MHz， CDC13) S 7. 37-7. 15 (m， 10H) ，6. 16-6. 14(m， 1H) ，2. 58-2. 42(m，2H) ， 1. 78-1. 60(m，2H) ，0. 98(t， J = 7.4Hz，3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 174. 1， 159. 1， 134. 9， 131. 5， 129. 5， 12901， 128. 7， 128. 5， 127. 8， 127.3，83.7，26.3，21.5，14. 1 ;IR(KBr)v(cm—0 3057，3027，2958，2939，2870，1749，1734， 1649，1498，1455，1445，1355，1340，1206，1126，1090，1072，1014 ;MS(70eV， EI)m/z( % ): 279(M++1， 16. 57) ，278(M+，77. 10) ， 173(100) ;Anal. Calcd. for C19H1802 :C，81. 99 ;H，6. 52. Found :C，82. 00 ;H，6. 53. [a ]2°D = —152. 0.
实施例5(对比例)以Cy3P HBF4作为催化剂的光学活性4_氯代环丁烯酸内酯的偶联反
应
5 mol% Pd(OAc)2 5 mol% Cy3P.HBF4
O
B(OH)2
4.5当量碳酸钾，甲苯 110 °C, 1小时
O
97% ee 具体操作同实施例4，不同的是反应物为(R)-(-)_3-丙基-4-氯_5_苯 基-2(5H)-呋喃酮(23.9mg，0. 10mmol，97% ee)，苯硼酸(19. 2mg，98%，0. 15mmol)，醋酸 钯(1. lmg，O. 005mmol)，三环己基膦四氟硼酸盐(1. 8mg，0. 005mmol)，碳酸钾(62. Omg， 0. 45mmol)及lmL干燥甲苯，ll(TC下反应1小时得到3-甲基-4， 5-二苯基-2 (5H)-呋喃 酮，核磁产率67%，0% ee。 9%原料回收。
实施例6(对比例)以二环己基(2'，6'-二甲氧基-2-联苯基)膦作为催化剂的光学活性
4_氯代环丁烯酸内酯的偶联反应
8B(OH)2
5 mol% Pd(OAc)2 5 mol% 二环己基(2' ,6'-二甲氧基-2-联苯 基)膦
4.5当量碳酸钾，甲苯 110 CC, 1小时
97% ee " 具体操作同实施例4，不同的是反应物为(R)-(-)_3-甲基-4-氯_5_苯 基-2(5H)-呋喃酮(22. 9mg，0. 097,1,97% ee)，苯硼酸(19. Omg， 98 % ， 0. 15,1)，醋酸 钯(1. lmg，O. 005mmol)，二环己基(2'，6' -二甲氧基_2-联苯基)膦(2. lmg，O. 005,1)， 碳酸钾(62. lmg，0.45mmo1)及lmL干燥甲苯，ll(TC下反应1小时得到3-甲基-4， 5-二苯 基-2(511)-呋喃酮，核磁产率40%，< 16%ee。 11%原料回收。
实施例7
3-甲基-4-(对甲氧基苯基)-5-苯基-2 (5H)-呋喃酮的合成
B(OH)2
5 mo(% Pd(OAc)2 10mol% (2, 4, 6-三
甲氧基苯基)二环己基
膦
3.0当量碳酸钾，甲苯 110°C, 35分钟,100%
H3cq 具体操作同实施例4，不同的是反应物为3-甲基-4-氯-5-苯基-2(5H)_呋喃酮 (42. 0mg，0. 2mmo1)，对甲氧基苯硼酸(46. 5mg，97%，0. 3mmo1)，醋酸钯(2. 3mg，0. Olmmol)， (2，4，6-三甲氧基苯基)二环己基膦(7. 3mg，0.02mmol)，碳酸钾(82. 3mg，0.6,1)在2mL 甲苯中11(TC下反应35分钟以100%核磁产率得到3-甲基-4-(对甲氧基苯基)-5-苯 基-2(5H)-呋喃酮。
实施例8
2，6-二甲基-3'，5' -二甲氧基联苯的合成
H3CO
OCH
3 mol0/0 Pd(OAc)2 6mol% (2， 4， 6-三
甲氧基苯基)二环己基
膦四氟硼酸盐
pCH3
OCHq
3.5 eq K3P04 3.0 eq H20 1,4-二氧六环，1100C 13 h, 94% 具体操作同实施例3，不同的是反应物为3， 5- 二甲氧基氯苯(169. 9mg， 0. 98,1) ， 2， 6- 二甲氧基苯硼酸(332. 0mg， purity :90 % ， 2. 0,1)，醋酸钯(6. 7mg， 0. 030mmol)， (2，4，6-三甲氧基苯基)二环己基膦四氟硼酸盐(27. 3mg，0. 060mmol)，磷酸钾 (742. 5mg，3. 5,1)，水(54. Oil L，3. 0,1)以及2. 5mL 1，4-二氧六环ll(TC反应11小时 得到产物2，6- 二甲基-3' ， 5' - 二甲氧基联苯223. 5mg，产率94% 。 NMR(300MHz， CDC13) S 7. 18—7. 02 (m， 3H) ， 6. 45 (t， J = 2. 2Hz， 1H) ， 6. 31 (d， J = 2. 4Hz，2H) ，3. 76(s，6H) ，2. 08(s，6H) ;13C NMR(75MHz， CDC1》S 160. 8， 143. 0， 141. 7， 135. 8，
9127. 1，127.0，106.8，98. 5，55. 1，20. 5 ;IR (neat)v (cm—0 3057，2999，2955，2835，1592， 1455，1421，1377，1344，1327，1296，1250，1205，1154，1064，1033 ;MS(70eV， EI)m/z( % ): 243 (M++1 ， 18. 52) ， 242 (M+， 100).
实施例9 2，6-二甲基-3'-甲氧基联苯的合成
具体操作同实施例3，不同的是反应物为2， 6- 二甲氧基氯苯(139. lmg， 0. 99mmol) ，3-甲氧基苯硼酸(313. 8mg， 97 % ， 2. Ommol)，醋酸钯(6. 5mg， 0. 029,1) ， (2， 4，6-三甲氧基苯基)二环己基膦四氟硼酸盐(27. lmg，0.060mmol)，磷酸钾(742. 6mg， 3.5mmol)，水(54.0iiL，3.0mmo1)以及2. 5mL 1，4_ 二氧六环ll(TC反应11小时得到产物 2，6-二甲基-3'-甲氧基联苯202. 8mg，产率97X。 力NMR(300MHz， CDC13) S 7. 34—7. 26 (m， 1H) ， 7. 17—7. 05 (m， 3H) ， 6. 88—6. 83 (m， 1H) ，6. 75-6. 67(m，2H) ，3. 77(s，3H) ，2. 04(s，6H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 159. 6， 142. 4， 141. 6， 135. 9， 129. 4， 127. 2， 127. 0， 121. 3， 114. 4， 112. 0，55. 0，20. 7 ; IR (neat) v (cm—0 3063， 2999,2954,2833，1608，1578，1466，1430，1377，1309，1288，1247，1208，1177，1050，1026 ; MS(70eV， EI)m/z(% ) :213(M"+1， 17. 22) ，212(M+， 100)。
3 mol% Pd(OAc)2 6mol% (2， 4， 6-三
甲氧基苯基)二环己基
膦四氟硼酸盐
OCH3
3.5 eq K3PO, 3.0 eq H20
1,4二氧六环，"o 0C 12.5 h, 97%
10
权利要求
一种间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐，其特征是所述间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐的结构式如下结构式中，R1，R2为异丙基、环戊基、环己基、金刚烷基；R3为C1～C4的烷基。
2.如权利要求1所述的间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐的制备方法，其特征是 以三氯化磷，烷基氯化镁，间三烷氧基苯和正丁基锂为原料，用间三烷氧基苯与丁基锂在四 氢呋喃中得到对应的锂试剂与烷基氯化镁和三氯化磷生成的二烷基氯化膦反应，生成间三 烷氧基二烷基膦，利用四氟硼酸的水溶液淬灭反应，通过重结晶得到对应的间三烷氧基二 烷基膦盐，反应式如下<formula>formula see original document page 2</formula>反应式中，R1， R2为异丙基、环戊基、环己基、金刚烷基；R3为CI C4的烷基。
3.如权利要求1或2所述的间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐用于惰性碳-氯键的<formula>formula see original document page 2</formula>选择性Suzuki偶联反应，制备偶联化合物的方法，反应式如下yOH)2 3 m0|。/。醋酸钯 6 mol%有机膦盐3.5当量磷酸钾 3.0当量水1,4-二氧六环，110 0C醋酸钯/有机膦盐碳酸钾 甲苯，110 °c其中R4为邻、间、对位取代的CI C4的烷基或烷氧基；R5为邻、间、对位取代的CI C4的烷基或烷氧基；R6为CI C4的烷基或芳基；R7为CI C4的烷基，有机膦盐为间三烷 氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐。
4.根据权利要求3所述制备偶联化合物的方法，其特征是联苯类化合物的合成，以间 三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐，磷酸钾，醋酸钯，有机硼酸，芳基氯化物，1， 4- 二氧六环 为原料，利用间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐与钯催化剂进行配位进而高选择性的激 活惰性碳_氯键制备联苯类化合物；其步骤是向反应器中加入3. 5当量的无水磷酸钾粉 末，在真空状态下加热烘烤并回冲氮气三次；冷却后向反应器中加入O. 03当量的醋酸钯，0. 06当量的间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐，2.0当量的硼酸，3.0当量的水，芳基氯 化物以及1，4- 二氧六环，ll(TC下搅拌0. 6 22小时得到对应的偶联产物联苯类化合物。
5.根据权利要求3所述制备偶联化合物的方法，其特征是光学活性内酯类化合物的合成，以间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐，磷酸钾，醋酸钯，有机硼酸，光学活性氯代内 酷，甲苯为原料，利用间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐与钯催化剂进行配位进而高选择性的激活惰性碳_氯键制备光学活性内酯类化合物；其步骤是向充满氮气的反应器中 加入0. 05当量的醋酸钯，0. 05 0. 10当量的间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐，3. 0 4. 5当量碳酸钾，1. 5当量的硼酸，光学活性氯代内酯以及甲苯，ll(TC下搅拌5 6分钟得 到对应的偶联产物光学活性内酯类化合物。
全文摘要
本发明涉及间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐及其合成方法和在钯催化的碳-氯键活化后的Suzuki偶联反应中的应用。本发明的间三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐，在反应体系中与钯催化剂进行配位，可以高选择性的激活惰性碳-氯键，并与体系中的有机硼酸发生Suzuki偶联反应，得到对应的偶联化合物。本发明简洁一步合成在空气中能稳定存在的三烷氧基苯基二烷基膦四氟硼酸盐，与其他已知的用于碳-氯键活化的配体的合成方法相比，本发明的合成方法路线短，操作简单。
文档编号C07D307/58GK101693723SQ200910154029
公开日2010年4月14日 申请日期2009年10月22日 优先权日2009年10月22日
发明者傅春玲, 吕博, 麻生明 申请人:浙江大学;