专利名称：孕烷葡糖苷酸类化合物的制作方法
背景技术：
应用基本纯净且低毒性的天然雌激素组合物如妊马雌酮(PREMARIN)(结合型孕马雌激素)业已成为一种缓解雌激素缺乏妇女中的绝经综合征、骨质疏松症和/或骨质减少综合症状以及其他激素相关性疾病的优选医用疗法。天然雌激素组合物中的雌激素成分一般被鉴定为是雌酮的硫酸酯、马烯雌酮、马萘雌酮、17-β-雌二醇、二氢马萘雌酮和17-β-二氢马萘雌酮(美国专利2834712)。雌激素组合物通常是用碱金属的有机或无机酸盐在约6.5-7.5的基本中性pH下缓冲或稳定。脲也可作为稳定剂使用(美国专利3608077)。在美国专利4154820中探讨了混入抗氧剂稳定合成的结合型雌激素类化合物和用三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)调控pH以防止水解的失调。
本发明所述的两种化合物5α-孕烷-3β，(20S)，21三醇20-O-β-葡糖苷酸钠盐和5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸钠盐是妊马雌酮(结合型孕马雌激素)的次要成分。
发明详述按照本发明，提供了用作促孕剂的5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇，20-O-β-葡糖苷酸和5α-孕烷-3β，20R-二醇，20-O-β-葡糖苷酸及其药学可接受盐。合成路线I和II表示出孕烷葡糖苷酸7和12的制备方法。此外，路线8和13也显示出葡糖苷酸转化为天然钠盐的形式。
5α-孕烷-3β，(20S)21-三醇20-O-β-葡糖苷酸和5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸的可药用盐不局限于天然形式，而且包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、含有1-6个碳原子的烷基铵盐或各烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，和各烷基含有1-6个碳原子的三烷基铵盐以及任何其他带有正电荷的原子或分子。
由于5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-葡糖苷酸和5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸是妊马雌酮(结合型孕马雌激素)的次要成分，所以本发明还提供纯度大于1％的5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-葡糖苷酸或其可药用盐或5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸或其可药用盐。
本发明进一步提供基本由5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-葡糖苷酸或其可药用盐或5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸或其可药用盐组成的化合物。
本发明进一步提供用5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇葡糖苷酸和5α-孕烷-3β，20R-二醇葡糖苷酸或相关葡糖苷酸的可药用盐作为促孕剂。
本合成中所用的起始原料或者可购得，或者可以利用标准化学方法制备。
本发明的化合物由很容易购得的起始原料按照合成路线I所示方法制成5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-葡糖苷酸(和相应单钠盐)，或按照合成路线II所示方法合成5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸(和相应单钠盐)。
在合成路线I中，用孕烯醇酮3-醋酸酯1作为起始原料。1与四醋酸铅在醋酸中按照Purdy等人在《医学化学杂志》33(6)，1572-1581(1990)中所述方法反应生成2。化合物2用PtO2在醋酸中氢化生成比例约为3∶1的化合物3和4。化合物3随后与过量当量的乙酰溴葡糖醛酸甲酯5一起加热。保护葡糖苷酸再用LiOH皂化并且用酸再次质子化生成所需的20-葡糖苷酸对应物7。用略微过量的NaOH滴定游离酸生成一钠盐8。 在合成路线II中，化合物10与乙酰溴葡糖醛酸甲酯5和Ag2CO3反应生成保护的对应物11。该物质随后皂化并且用酸质子化生成脱保护葡糖醛酸衍生物12。此后这种物质用NaOH滴定生成葡糖苷酸钠13。合成路线II 本发明的化合物是促孕剂，并且因此适用于口服避孕(男性和女性)、激素替代疗法(尤其是当与雌激素联合应用时)、子宫内膜异位、黄体期缺损、良性乳腺和前列腺疾病以及前列腺和子宫内膜癌的治疗。本发明的化合物也可有效抗癫痫发作、提高认识力、治疗阿耳茨海默氏病、痴呆、与绝经有关的血管舒缩综合征和其他中枢神经系统疾病。本发明的化合物可进一步有效地促进红细胞生成。
本发明的化合物可以单用作为唯一的治疗剂，或可以与其他药物如其他雌激素、孕酮或雄性激素联合应用。
本发明的化合物可以单独配制或与药用载体配制用于给药，其比例取决于该化合物的溶解度和化学性质、所选的给药途径和标准药理学实践。药用载体可以是固体或液体。
固态载体可以包括一种或多种也可充当矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质；其可以是包囊材料。在散剂中，载体是微粉化固体，其可以与微粉化活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要压缩性质的载体以适当比例混合并且压制为预期形状和大小。散剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。适用的固态载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液态载体用于制备溶液、混悬液、乳液、糖浆剂、酏剂和加压组合物。可以将活性成分溶解或混旋在可药用液态载体中，如水，有机溶剂，两者的混合物或可药用油或脂肪。所述液态载体可以含有其他适当药学添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或气味调节剂。口服和肠胃外给药的适当液态载体实例包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)及其衍生物，卵磷脂类和油(例如分级的椰油和花生油)。为了肠胃外给药，载体也可以是油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。灭菌液态载体适合以灭菌液体制成肠胃外给药的组合物。加压组合物所用的液态载体可以是卤代烃或其他可药用抛射剂。
成为灭菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以用来例如肌肉内、腹膜内或皮下注射。灭菌溶液也可以静脉内给药。本发明的化合物还可以以液体或固体组合物形式经口服给药。
本发明的化合物可以以常规栓剂的形式经直肠或阴道内给药。为了经鼻内或支气管内吸入或吹入给药，本发明的化合物可以配制为含水或部分含水的溶液，其随后可以以气溶胶形式使用。通过应用含有活性化合物和对活性化合物呈惰性且对皮肤无毒的载体的透皮贴剂，本发明的化合物也可以经皮给药，并且经皮肤将药物释放以便系统吸收到血液中。载体可以是任何数量的形式，如霜剂或软膏、糊剂、凝胶和封闭装置。霜剂和软膏可以是粘稠液体或水包油或油包水型的半固体乳剂。包括吸收粉末分散在含活性成分的石油或亲水性石油中的糊剂也适用。可以用不同的封闭装置将活性成分释放到血液中，例如覆盖含活性成分储库可可有可无载体的半透膜或含有活性成分的基质。其他封闭装置公开在文献中。
剂量要求随所用特定组合物、给药途径、目前症状的严重性和被治疗的具体对象而改变。基于在标准药理学试验方法中获得的结果，活性化合物的预计日剂量应为0.02μg/kg-750μg/kg。通常是以小于该化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后增加剂量直至达到该情况下的最佳效果；口服、肠胃外、经鼻或支气管内给药的精确剂量应由主治医生基于被治疗个体对象的经验来决定。优选该药物组合物为单位剂型，例如成为片剂或胶囊。在上述剂型中，组合物被进一步细分为含有适量活性成分的单位剂量；单位剂型可以包装在组合物中，例如包装散剂、瓶装剂、安瓿、预填充注射器或含有液体的药囊。单位剂型可例如是胶囊或片剂本身，或可以是在包装形式中存在适当数量任何此类的组合物。
下面提供本发明代表化合物的制备方法。
实施例1孕烷-3β，20R，21-三醇3，21-二醋酸盐3在0.2L AcOH中用PtO2(1.75g，7.7mmol)处理化合物2(6.0g，14.4mmol)并且在40PSI的H2下氢化该溶液。18小时后，过滤催化剂，浓缩粗反应混合物，在硅胶上用EtOAc/己烷(1∶4)层析，生成两种产物(3和4)。洗脱的第一产物是主要(所需)物质3，分离出2.40g的白色固体Mp＝164-166℃；1H NMR(CDCl3)4.75-4.60(m，1H)，4.16(dd，1H，J＝11.4Hz，2.2Hz)，3.94-3.87(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，2.10(s，3H)，2.10-2.05(m，1H)，2.02(s，3H)，1.84(d，1H，J＝5.2Hz)，1.82-0.88(m，21H)，0.83(s，3H)，0.76(s，3H)，0.68(dt，1H，J＝10.6Hz)；MS(+ESI)421(M＋H)+；IR(KBr)3520，2920，2880，1740，1710cm-1.
实施例2孕烷-3β，20R，21-三3，20-二醋酸酯4洗脱的第二产物4是次要产物，分离出0.73g白色固体Mp＝189-191℃；1H NMR(DMSO)4.91(dq，1H，J＝5.5Hz，2.2Hz)，4.74-4.63(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91(dd，1H，J＝7.2Hz，5.0Hz)，1.85-0.83(m，22H)，0.82(s，3H)，0.72-0.61(m，1H)，0.65(s，3H)；MS EI420(M+)；IR(KBr)3410，2920，1730，1700cm-1.
实施例32，3，4-0-三乙酰基-1-0-(3β，21-二乙酰氧基-5α-孕烷-20S-基)-β-D-葡糖醛酸甲酯6将化合物3(6.6g，15.7mmol)溶解在CHCl3(125mL)中并且用Ag2CO3(4.3g，15.7mmol)和葡糖苷酸溴化物5[21085-72-3](6.2g，15.7mmol)处理。回流1.5小时后，加入另外0.5当量的Ag2CO3和0.5当量的葡糖苷酸溴化物。经过1.5小时后，再次如此加入上述试剂并且再进行1.5小时再一次重复上述操作。使该反应共回流5.5小时。将该反应冷却并滤除无机盐。浓缩滤液且在硅胶上层析(3∶7 EtOAc/己烷)，浓缩含有产物的馏份，在相同条件下再层析，生成4.1g的6，其用MeOH研制得到3.05g的6白色固体Mp＝180-183℃；MS(APCI)754(M＋NH4+)；1H NMR(DMSO)5.36(t，1H，J＝9.6Hz)，5.06(d，1H，J＝8.0Hz)，4.91(t，1H，J＝9.8Hz)，4.70(dd，1H，J＝9.5Hz，8.1Hz)，4.63-4.50(m，1H)，4.47(d，1H，J＝10.0Hz)，4.16(d，1H，J＝11.3Hz)，3.92-3.75(m，2H)，3.63(s，3H)，2.16-2.07(m，1H)，2.04(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(s，3H)，1.95(s，3H)，1.93(s，3H)，1.78-1.63(m，3H)，1.62-1.39(m，6H)，1.36-1.10(m，8H)，1.06-0.85(m，5H)，0.79(s，3H)，0.68(s，3H).
实施例45α-孕烷-3β，20S.21-三醇20-O-B-D-葡糖苷酸7将化合物6(3.76g，5.1mmol)溶解在THF(25m1)中和用存在于H2O(13mL)中的LiOH(1.35g，56.1mmol)溶液处理。向该溶液中加入MeOH(4mL)并且将该反应在75℃下加热2小时。随后冷却该溶液并浓缩。将含水残余物加入另外15ml的H2O中。向该残余物中加入2N HCl溶液(43ml)。通过刮擦玻璃引发固体形成。过滤得到2.6g的7，其为白色固体。Mp＝231-235℃；13C NMR(75MHz，MeOD)(C＝O消失)，102.6，82.1，77.6，76.8，75.3，73.1，71.9，63.6，57.6，56.1，51.5，49.9，46.3，43.6，40.3，39.0，38.3，36.9，36.7，33.5，32.2，30.0，25.9，25.4，22.3，12.8，11.9；1H NMR(300MHz，MeOD)4.54(d，1H，J＝7.7Hz)，3.82-3.71(m，3H)，3 59-3.22(m，5H)，2.30(d，1H，J＝12.6Hz)，1.75-1.66(m，6H)，1.53-1.18(m，9H)，1.17-0.88(m，6H)，0.83(s，3H)，0.78(s，3H)，0.70-0.58(m，1H)；MS(-)ESI511(M-H)-；IR(KBr)3410，2910，2830，1730，1700cm-1.
实施例55α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸钠盐8将化合物7(1.57g，1.7mmol)悬浮在MeOH(20mL)中并且用NaOH(6.4mL，0.5N)的水溶液处理，搅拌5分钟以使全部起始原料溶解在溶液中。随后该溶液与前-步的0.65g产物混合，混合物汽提(stripped)到硅胶上并在硅胶上进行柱色谱(MeOH∶CH2Cl2，4∶6，随后5∶5)。此后产物用1∶1MeOH和二噁烷的混合物(总体积等于60ml)研制，生成1.57g的8，其为白色固体Mp＝240-244℃；13CNMR(75MHz，DMSO)(C＝O消失)，100.4，79.8，76.7，73.9，73.7，72.2，69.3，66.3，62.0，55.6，54.0，49.8，44.3，41.9，38.1，36.6，35.1，35.0，31.8，31.3，28.4，24.4，23.9，20.8，12.1，11.4；IR(KBr)3400(H2O)，2920，2870，1610cm-1.
实施例6孕烷-3β，20S，21-三醇9将化合物3(1.6g，3.8mmol)溶解在THF(8ml)中。加入存在于3mlH2O水中的LiOH(0.27g，11.4mmol)的溶液。为了使该溶液产生一相，向反应混合物中加入1ml的MeOH。回流30分钟后，用1.1mL的AcOH处理该反应混合物并且令其在有机层和60ml H2O水之间分配，有机层有100ml EtOAc、20mLCH2Cl2、10mlMeOH组成。随后用盐水洗涤该有机层且用MgSO4干燥。浓缩该溶液，所得固体用乙醚研制，得到1.1的9为白色固体Mp＝210-212℃；1H NMR(DMSO)(3OH质子消失)4.43(d，1H，J＝4.6Hz)，4.31(t，1H，J＝5.5Hz)，4.05(d，1H，J＝5.2Hz)，3.16-3.05(m，1H)，2.10(d，1H，J＝12.4Hz)，1.65-0.78(m，21H)，0.75(s，3H)，0.68(s，3H)，0.65-0.54(m，1H)；MS EI336 M+；IR(KBr)3400，2930，2880cm-1.
实施例71-0-(3β-乙酰氧基-孕烷-20-基)-2，3，4-三乙酰基-β-D-葡糖苷酸甲酯11室温下将5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯10(3.0g，11.0mmol)、葡糖苷酸基溴化物5[21085-72-3](5.5g，13.8mmol)和Ag2CO3(4.5g，16.1mmol)在甲苯(40ml)中搅拌(用铝箔保护烧瓶不受光照)。18小时后，用CH2Cl2稀释该反应，过滤，浓缩且在硅胶上层析(EtOAc∶Hex，2∶8，随后EtOAc∶Hex，4∶6)，生成固体，用MeOH研制得到3.0g的11，其为白色固体Mp＝248-251℃；1H NMR(DMSO)5.33(t，1H，J＝9.6Hz)，4.95-4.88(m，2H)，4.68(dd，1H，J＝9.5Hz，8.1Hz)，4.62-4.49(m，1H)，4.44(d，1H，J＝10.0Hz)，3.71-3.65(m，1H)，3.63(s，3H)，2.11(d，1H，J＝12.6 Hz)，1.98(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.95(s，3H)，1.77-1.64(m，2H)，1.63-1.10(m，14H)，0.99(d，3H，J＝5.8Hz)，0.95-0.83(m，5H)，0.78(s，3H)，0.66(s，3H)，0.65-0.58(m，1H)；IR(KBr)2930，2900，2830，1750，1730cm-1；MS(+)ESI696(M＋NH4)+.
实施例85α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸12将化合物11(2.5g，3.7mmol)溶解在THF(25ml)和MeOH(15ml)中和用存在于H2O(10mL)中的LiOH(0.9g，37.5mmol)溶液处理。该反应在回流下加热1小时。令该反应冷却至室温，浓缩。将产物置于水(20ml)中且用2N HCl水溶液酸化。过滤生成的沉淀，得到1.5g的12，其为白色固体Mp＝255-260°；1H NMR(DMSO)(3H掩盖)4.98(d，1H，J＝3.8Hz)，4.91(d，1H，J＝4.6Hz)，4.42(brs，1H)，4.25(d，1H，J＝7.7Hz)，3.71-3.62(m，1H)，3.58(d，1H，J＝9.7Hz)，3.23-3.12(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.15(d，1H，J＝12.3Hz)，1.67-1.46(m，5 H)，1.45-0.80(m，17H)，1.01(d，3H，J＝5.8Hz)，0.74(s，3H)，0.65(s，3H)，0.65-0.52(m，1H)；IR(KBr)3520，3400，2920，2820，2800，1710cm-1；MS(-)ESI495(M-H)-.
实施例95α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸13将化合物12(1.5g，3.0mmol)在MeOH(25mL)中的混悬液用NaOH(0.5N，6.0ml，3.0mmol)水溶液处理，搅拌5分钟，所有东西进入溶液。将该溶液浓缩至干，残余物用EtOH研制得到1.1g的13，其为白色固体Mp＝223-226℃(dec)；1H NMR(DMSO)7.26(s，1H)，4.76(d，1H，J＝3.6Hz)，4.67(d，1H，J＝3.6Hz)，4.43(d，1H，J＝approx4Hz)，4.12(d，1H，J＝7.6Hz)，3.78-3.71(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.17-3.03(m，3H)，3.38-3.29(m，1H)，2.17(d，1H，J＝12.4Hz)，1.67-1.49(m，5H)，1.45-0.80(m，17H)，0.99(d，3H，J＝5.9Hz)，0.76(s，3H)，0.75(s，3H)，0.65-0.53(m，1H)；IR(KBr)3400，2920，2830，1610cm-1；MS(-)ESI495(M-H)-.
权利要求
1.一种化合物，其为5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述20-葡糖苷酸的可药用盐是碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐，或各烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，或各烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵盐。
3.一种化合物，其为5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，其中所述20-葡糖苷酸的可药用盐是碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐，或各烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，或各烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵盐。
5.5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，其纯度至少为百分之一。
6.5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，其纯度至少为百分之一。
7.一种主要由5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐组成的化合物。
8.一种主要由5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐组成的化合物。
9.一种主要由5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸钠盐组成的化合物。
10.一种主要由5 α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸钠盐组成的化合物。
11.一种含有5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐的药物组合物。
12.一种含有5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐的药物组合物。
13.按照权利要求11或12所述的药物组合物，其中进一步含有其他选自雌激素、孕激素和雄激素的药物。
14.按照权利要求12的药物组合物，其主要由5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐和至少一种药用载体组成。
15.按照权利要求12的药物组合物，其主要由5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐和至少一种药用载体组成。
16.一种药物组合物，其中含有大于1％w/w或w/v的5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，和至少一种药用载体。
17.一种药物组合物，其中含有大于1％w/w或w/v的5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，和至少一种药用载体。
18. 5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，其用于治疗哺乳动物。
19. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，其用于治疗哺乳动物。
20. 5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，其用作促孕剂。
21. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，其用作促孕剂。
22. 5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，其用于在需要的哺乳动物中治疗或抑制癌症、中枢神经系统紊乱、痴呆或阿耳茨海默氏病。
23. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐，其用于在需要的哺乳动物中治疗或抑制癌症、中枢神经系统紊乱、痴呆或阿耳茨海默氏病。
24. 5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐在制备在需要的哺乳动物中用作促孕剂或在治疗或抑制癌症、中枢神经系统紊乱、痴呆或阿耳茨海默氏病中或促进红细胞生成的药物中的应用。
25. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐在制备在需要的哺乳动物中用作促孕剂或在治疗或抑制癌症、中枢神经系统紊乱、痴呆或阿耳茨海默氏病中或促进红细胞生成的药物中的应用。
26.一种给需要的哺乳动物提供促孕治疗的方法，其包括施用促孕有效量的5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐。
27.一种给需要的哺乳动物提供促孕治疗的方法，其包括施用促孕有效量的5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐。
28.一种治疗或抑制需要的哺乳动物中癌症、中枢神经系统紊乱、痴呆或阿耳茨海默氏病的方法，其包括给该哺乳动物施用有效量的5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐。
29.一种治疗或抑制需要的哺乳动物中癌症、中枢神经系统紊乱、痴呆或阿耳茨海默氏病的方法，其包括给该哺乳动物施用有效量的5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐。
30.制备5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可药用盐的方法，其包括使孕烯醇酮3-醋酸酯与四醋酸铅在醋酸中反应得到式2的化合物 随后用PtO2在醋酸中氢化，得到化合物3 其进而与过当量的化合物5一起加热 得到式6的化合物 随后皂化并且用酸再质子化，得到5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸，并且该化合物可任意选择性地被转化为其可药用盐。
31.制备5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸的方法，其包括化合物10 与式5的化合物和Ag2CO3反应 生成式11的化合物 随后皂化并且用酸再质子化，得到5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸，按照权利要求并且该化合物可任意选择性地转化为其可药用盐。
32. 5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸一钠盐的制备方法，其包括用略微过量的NaOH溶液研制。
33. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸一钠盐的制备方法，其包括用略微过量的NaOH溶液研制。
全文摘要
本发明提供可用作促孕剂的5α－孕烷－3β,(20S),21－三醇20－O－β－D－葡糖苷酸和5α－孕烷－3β,20R－二醇20－O－β－D－葡糖苷酸或其可药用盐。
文档编号A61P25/28GK1330659SQ99814413
公开日2002年1月9日 申请日期1999年10月7日 优先权日1998年10月13日
发明者C·P·米勒, B·D·特兰, M·D·科利尼 申请人:美国家用产品公司