专利名称：3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基 ...的制作方法
技术领域：
本发明提供3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑基)_3_环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物。
背景技术：
蛋白激酶(PK)是调节不同的重要生物学过程的一组酶，所述生物学过程包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生等。蛋白激酶通过催化蛋白(或底物)的磷酸化并由此调节底物在各种生物学环境中的细胞活性而发挥它们的生理功能。除了在正常组织/器官中的功能之外，许多蛋白激酶还在大量的包括癌症在内的人类疾病中起到更专门的作用。蛋白激酶的亚类(也称为致癌蛋白激酶)在失调时， 可以引起肿瘤形成和生长，且进一步促成肿瘤维持和进展(Blume-Jensen P等人，Nature 2001,411(6835) :355-365)。迄今为止，致癌蛋白激酶代表用于癌症干预和药物开发的最大且最有吸引力的蛋白靶标组之一。Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调节中起作用。目前，存在四种已知的哺乳动物JAK家族成员JAK1 (也称为Janus激酶-1)、 JAK2 (也称为Janus激酶-2)、JAK3 (也称为白细胞Janus激酶；JAKL ；L-JAK和Janus激酶-3)和 Κ2(也称为蛋白质-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白质的大小范围为120至140kDa 并包含七个保守的JAK同源(JH)结构域；其中之一是功能性催化激酶结构域，另一个是潜在地起到调节功能和/或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域(kott，Godshall等人， 2002，上文)。在JAK激酶水平阻断信号转导有希望用于开发人类癌症的疗法。还设想JAK激酶的抑制在罹患皮肤免疫病症例如银屑病和皮肤敏化的患者中具有治疗益处。因此，广泛寻找Janus激酶或相关激酶的抑制剂，且若干出版物报道了有效类别的化合物。例如，包括在下面示出的(R)-3_(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)_3_环戊基丙腈的某些JAK抑制剂在2006年12月12日提交的美国序列第11/637，545号(US 2007/0135461) ；2009 年 7 月 16 日提交的美国序列第 12/138，082 号(US 2009/0181959) 中报道；且化合物I的某些代谢物在2008年6月12日提交的美国序列第12/137，883 (US 2008/0312258)中报道，其中每一个均通过引用整体并入本文。
权利要求
1.一种式1的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 氰基的α位碳原子不被C-OH或C = O基团取代；且氰基的β位碳原子不被C-OH基团取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η个C-H基团各自独立地被C-OH取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η是1。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η是2。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η是3。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η是4。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个CH2基团独立地被C = 0取代。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个C-H基团被以下基团取代
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个饱和的C-H基团被以下基团取代
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个C-H基团各自独立地被C-OH取代，且一个C-H基团被以下基团取代
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自6-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)环戊氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1，2- 二羟基环戊基) 丙腈；和3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1-羟基环戊基)丙腈； 或前述任一种的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1-羟基环戊基)丙腈； 3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环戊基-3-羟基丙腈； 3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环戊基-2-羟基丙腈；3-环戊基-3--(5--羟基-4-(7H-吡咯并[2，3-d]啼啶一卜基).-IH-吡唑-1-■基)丙月青3-环戊基-3-(3--羟基-4-(7H-吡咯并[2，3-d]啼啶一卜基).-IH-吡唑-1-■基)丙月青3-环戊基-3-(4-(5-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]啼啶一卜基).-IH-吡唑-1-.基)丙月青3-环戊基-3-(4-(6-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-ζι-基)--IH-吡唑-1-■基)丙月青3-环戊基-3-(4-《2_羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-ζι-基)--IH-吡唑-1-.基)丙月青3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1，2- 二羟基环戊基)丙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1，3- 二羟基环戊基)丙腈；3- (4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-2-羟基-3-(1-羟基环戊基)丙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)_3_羟基-3-(1-羟基环戊基)丙腈；3-(3-羟基-4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1-羟基环戊基)丙腈；3-0-(2-羟基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1-羟基环戊基)丙腈；3- (4- (5-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1-羟基环戊基)丙腈；3-(4-(6-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1-羟基环戊基)丙腈；3-(5-羟基-4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基)-3-(1-羟基环戊基)丙腈；3- (4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-2-羟基-3- (2-羟基环戊基)丙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- ，3- 二羟基环戊基)丙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- ，4- 二羟基环戊基)丙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- ，5- 二羟基环戊基)丙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)_3_羟基-3-(2-羟基环戊基)丙腈；3- (3-羟基-4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (2-羟基环戊基)丙腈；3-0-(2-羟基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(2-羟基环戊基)丙腈；3- (4- (5-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (2-羟基环戊基)丙腈；3-(4-(6-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(2-羟基环戊基)丙腈；3-(5-羟基-4-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基)-3-(2-羟基环戊基)丙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-2-羟基-3-(3-羟基环戊基)丙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3_(3，4_ 二羟基环戊基)丙腈；3- (4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-羟基-3- (3-羟基环戊基)丙腈；3- (5-羟基-4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (3-羟基环戊基)丙腈；3-(3-羟基-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(3-羟基环戊基)丙腈；3-0-(2-羟基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(3-羟基环戊基)丙腈；3-0-(5-羟基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(3-羟基环戊基)丙腈；3- (4- (6-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (3-羟基环戊基)丙腈；3-(3-羟基-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(3-羟基环戊基)丙腈；3-0-(2-羟基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(3-羟基环戊基)丙腈；3- (4- (5-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (3-羟基环戊基)丙腈；3-(4-(6-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(3-羟基环戊基)丙腈；3- (4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环戊基-2，3- 二羟基丙腈；3-环戊基-3-羟基-3-(3-羟基-4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-羟基-3-(4-(2-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-羟基-3-(4-(5-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-羟基-3-(4-(6-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-羟基-3-(5-羟基-4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-2-羟基-3-(3-羟基-4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-2-羟基-3-(4-(2-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-2-羟基-3-(4-(5-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-2-羟基-3-(4-(6-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-2-羟基-3-(5-羟基-4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(3，5-二羟基-4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(3-羟基-4-(2-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(3-羟基-4-(5-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(3-羟基-4-(6-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(4-O，5-二羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(4-O，6-二羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(4-(5,6-二羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(5-羟基-4-(2-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(5-羟基-4-(5-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-3-(5-羟基-4-(6-羟基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；2-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-2-环戊基乙酰氰化物；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(2-氧代环戊基)丙腈； 6-(1-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)环戊氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；6-(1-(4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-2-氰基-1-环戊基乙氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；6-(2-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)环戊氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；642-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基)-1-氰基-2-环戊基乙氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；和6-(3-(1-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)环戊氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸； 或前述任一种的药学上可接受的盐。
14. 一种化合物，其选自3-环戊基-3-(4-O，6- 二氧代-3，5，6，7-四氢-2H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；3-环戊基-344-(2-羟基-6-氧代-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；.3-环戊基-3- (4- (6-氧代_6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；.3-(3-羟基环戊基)-344-(6-氧代-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；.3-环戊基-3-(4-(5，6-二羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；和.6-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1Η-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸； 或前述任一种的药学上可接受的盐。
15.一种化合物，选自.6- (4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；.6- (4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；.6- (4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；和.6- (4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基氧基)-3,4, 5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸； 或前述任一种的药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其基本上被分离。
17.—种组合物，其包含权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
18.根据权利要求17所述的组合物，其适合于口服施用。
全文摘要
本发明提供3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物。
文档编号C07D487/04GK102596960SQ201080049430
公开日2012年7月18日 申请日期2010年10月8日 优先权日2009年10月9日
发明者A·G·亚瓦尼蒂斯, A·西林, F·M·内扎, J·D·罗吉斯, L·G·加尔雅, S·舍帕德, 李梅 申请人:因西特公司