C-木糖苷化合物、组合物及其使皮肤脱色素的用图
【专利说明】C-木糖音化合物、组合物及其使皮肤脱色轰的用途
[0001] 本发明设及用于使皮肤变白和脱色素的至少一种C-木糖巧化合物的化妆品或药 物用途，特别是皮肤病学用途，还设及某些新颖的C-木糖巧化合物，设及含有该化合物的 组合物及设及该化合物用于使皮肤变白和/或脱色素的用途。
[0002] 人的皮肤的颜色取决于许多因素且特别取决于一年的季节、种族和性别；且其主 要由黑素细胞所产生的黑色素的性质和浓度来决定。黑素细胞是特化细胞，其借助特殊的 细胞器（黑素体）来合成黑色素。另外，一些人在他们生命的各种时期看见在他们的皮肤 上及更特别地在手上出现更深和/或更有色的斑点，所述斑点使得皮肤（的外观）不均匀。 运些斑点还归因于位于皮肤表面处的角质形成细胞中高浓度的黑色素。
[0003] 最特别寻求使用具有优良功效的无害局部脱色素物质，W便治疗归因于黑素细胞 活动过度的局部色素沉着过度，例如在妊娠（"妊娠面斑（pregnancymask)"或黄褐斑） 期间或雌孕激素避孕（estro-progestativecontraception)期间发生的特发性黄褐斑 (idiopathicmelasmas);归因于良性黑素细胞活动过度和增殖的局部（localized)色素 沉着过度，例如称为光化性着色斑（actiniclentigo)的老年色素斑点；及偶发性色素沉 着过度，其可能由光敏作用或损伤后留瘤（post-lesionalscarring)所引起。对于后者 病况（可导致伤瘤的留瘤，所述伤瘤赋予皮肤更白的外观），没有能力使损伤的皮肤重新着 色，所W使余下的正常皮肤区域完全脱色素W赋予整体皮肤均匀的白色。
[0004] 皮肤色素沉着的形成（即，黑色素的形成）机理特别复杂且示意性地设及W下主 要步骤： 酪氨酸---〉多己---〉多己酿---〉多己色素---〉黑色素 酪氨酸酶（单酪二径基苯丙氨酸：氧氧化还原酶EC1. 14. 18. 1)是牵设运一系列反应 的必需酶。其特别借助其径化酶活性来催化酪氨酸转化成多己（二径基苯丙氨酸）的反应 及借助其氧化酶活性来催化多己转化成多己酿的反应。该酪氨酸酶只有当其在某些生物因 素作用下处于成熟形式时才起作用。
[0005] 若物质直接作用于表皮黑素细胞（黑素生成发生于此）的生命力且/或若其或者 通过抑制牵设黑素生成的酶之一或者通过将其本身作为黑色素合成链的化合物之一的结 构类似物插入（所述链可随后被阻断，因此确保脱色素）来干扰黑色素生物合成的步骤之 一，则承认该物质是脱色素的。
[0006] 最广泛用作脱色素试剂的物质更特别地是氨酿及其衍生物，特别是其酸，例如氨 酿单甲基酸和单乙基酸。尽管运些化合物具有一定功效，但是归因于它们的毒性，其不幸 地不能避免副作用，所述副作用可使它们的使用（变得）困难或甚至危险。该毒性起因于 W下事实：它们通过杀死细胞来干预黑素生成的基本机理，其可随后破坏它们的生物环境 并因此强制皮肤排出它们，产生毒素。
[0007] 因此，氨酿是特别刺激的化合物，其对于黑素细胞具有细胞毒性，且许多作者展望 将其全部或部分替换。
[0008] 因此已寻找运样的物质：其不牵设黑素生成的机理但其通过防止酪氨酸酶的活化 在上游（upstream)作用于酪氨酸酶，并因而毒性更低。曲酸（其与存在于酪氨酸酶的活性 位点中的铜络合）被普遍用作该酶活化的抑制剂。不幸的是，该化合物在溶液中不稳定，其 使组合物的制备略复杂化。
[0009] EP1 774 990中已描述用于使皮肤脱色素的C-糖巧。
[0010] 对新颖的增白剂（特别用于人的皮肤）保持需求，所增白剂的作用与已知试剂一 样有效却没有它们的缺陷，即，其对皮肤是无刺激性、无毒和/或不致敏的，而同时在组合 物中是稳定的，或者其具有增强作用W致能够W较低的量被使用，其显著减少观察到的副 作用。
[0011] 在运方面，本申请人已惊人地且意想不到地发现，某些C-木糖巧化合物即使在低 浓度下也具有优良的脱色素活性，且没有细胞毒性。
[0012] 更确切地，本发明的一个主题因此是用于使皮肤、体毛或头发脱色素、发亮和/或 变白的美容方法，所述方法包括向皮肤、体毛或头发施用组合物，所述组合物在生理上可接 受的介质中包含至少一种下式（I)的化合物W及它们的化妆品可接受的盐、它们的溶剂化 物例如水合物、及它们的立体异构体：
其中： -式（I)的化合物是木糖衍生物 -Y表示苯基或杂环，其任选被1至5个基团（OR。）取代 -X= -OR' ；（ = 0) ;NRbRc;NH0Rd -R'表不： *氨原子， *饱和直链C1-C18控基， *不饱和直链C2-C18控基， *饱和或不饱和的支链C3-C18控基， *饱和或不饱和的环状巧或C6基团， *直链或支链的饱和或不饱和C2-C18酷基、或饱和或不饱和的环状巧或C6酷基。 [001引 I?a表示： -氨原子 -直链或支链C1-C4烷基、或直链或支链不饱和的C3-C4基于控的基团 -直链或支链C2-C18酷基或直链或支链C2-C18締基幾基 当Y表示被2至5个基团（OR。）取代的苯基或杂环时，两个相邻的基团(?。可一起形成 二价基团-O-CHz-O 条件是当X=OH时，化合物在带有该OH的碳的a位不包含締双键（eth^enicdouble bond),
[0014] 而表不； -氨原子 -直链C2-C18或支链C3-C18烷基、或直链或支链不饱和C3-C4基于控的基团或基 团-CH化)-CO2Z2其中 Zi表示氨原子或直链或支链C1-C6烷基、或饱和或不饱和的环状C3-C6控基，所述基团 任选被至少一个选自W下的基团取代：=畑、-畑2、-NO%、= 0、-0H、-0T、-SH、-ST、-COzT、 苯基、被-OH或-OT取代的苯基、
和/或被基团-NH-、-N- (COT)-或-S-中断，其中T表示直链或支链C1-C6或环状C3-C6 烷基。
[0015] 及Zz表示氨原子或直链或支链C1-C6烷基 R。表示： -氨原子 -直链C1-C4或支链C3-C4烷基、或直链或支链的不饱和C3-C4基于控的基团，所述基 团任选被苯基取代。
[001引Rd表示： -氨原子 -直链C1-C18或支链C3-C18烷基、或直链或支链的不饱和C3-C18基于控的基团，所述 基团任选被苯基取代。
[0017] 就本发明而言，术语"杂环"表示饱和或不饱和的5-至10-元环状基于控的基团， 包括芳基，其包含至少一个选自0、s和N的杂原子。优选地，杂环表示化晚，喀晚或吗I噪基 团且更优选化晚或吗I噪。
[0018] 根据本发明的式（I)化合物可有效地使人的皮肤脱色素和/或发亮。特别意欲将 它们施用于带有近褐色色素沉着斑或老年斑的个体的皮肤，或施用于希望抗击由黑素生成 (例如暴露于紫外线W后）引起的近褐色颜色外观的个体的皮肤。
[0019] 它们也可能使体毛、睫毛、头发及还有嘴唇和/或指甲脱色素和/或发亮。
[0020] 本发明的主题因此还是用于使人的皮肤、体毛和/或头发脱色素、发亮和/或变白 的美容方法，所述方法包括向皮肤施用如前所述的组合物。所述方法特别适用于消除近褐 色色素沉着斑和/或老年斑、和/或用于使晒黑的皮肤发亮。
[0021] 本发明的主题还是如前所述的式（I)化合物的化妆品用途，其作为用于使皮肤、 体毛、睫毛或头发、及还有嘴唇和/或指甲（且优选皮肤）变白和/或脱色素，特别用于消 除色素沉着斑或老年斑的试剂，和/或作为抗晒黑（anti-tanning)剂。
[0022] 在式（I)的化合物中，一些从现有技术中已道。
[0023] 文南犬"Separationof口，0-anomersofC-邑Iycosidesbymedium-pressure liquidC虹omatography";Sepu1988, 6 巧），第 301-3 页描述了 化合物 2-脱 氧-2-(2-(4-甲氧基苯基）乙基）-D-葡萄糖（CAS121285-89-0)和2-脱氧-2-(2-(4-甲 氧基苯基）乙基）A-葡萄糖（CAS121285-90-3)。
[0024] 文献"Reactionofunsubstitutedaldoseswithp-methoxybenzoylmethylene 地OS地orane";Zhu;rnalObshcheiKhimii1968, 38 巧），第 1046-8 页描述了化合物 2-脱 氧-2-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基）乙基）A-岩藻糖（CAS20880-40-4)、2-脱氧-2-(2-氧 代-2- (4-甲氧基苯基）乙基）-D-木糖（CAS20869-22-1)和2-脱氧-2- (2-氧代-2- (4-甲 氧基苯基）乙基）A-木糖（CAS20869-24-3)。
[0025] 文南犬"Interactionofpartiallyscreenedaldoseswithp-methoxybenzoylm ethylene地OS地orane";Zhu;rnalObshche化himii1969, 39(1),第 119-22 页描述了化合 物2-脱氧-2-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基）乙基）-D-麦芽糖（CAS24461-52-7)和2-脱 氧-2-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基）乙基）A-麦芽糖（CAS24461-51-6)。
[0026] 本发明的主题因此还是下式（II)至（V)的化合物： 式（II)的化合物
其中： -式（II)的化合物是木糖衍生物 -Y表示杂环，其任选被1至5个基团（OR。）取代 -X= -OR' ；（ = 0) ;NRbRc;NH0Rd -R'表不： *氨原子， *饱和的直链C1-C18控基， *不饱和的直链C2-C18控基， *饱和或不饱和的支链C3-C18控基， *饱和或不饱和的环状巧或C6基团， *直链或支链的饱和或不饱和C2-C18酷基、或饱和或不饱和的环状巧或C6酷基。
[0027] I?a表示： -氨原子 -直链或支链C1-C4烷基、或直链或支链的不饱和C3-C4基于控的基团 -直链或支链C2-C18酷基或直链或支链C2-C18締基幾基， Rb表示： -氨原子 -直链C2-C18或支链C3-C18烷基、或直链或支链不饱和的C3-C4基于控的基团或基 团-CH化)-CO2Z2其中 Zi表示氨原子或直链或支链C1-C6烷基、或饱和或不饱和的环状C3-C6控基，所述基团 任选被至少一个选自W下的基团取代：=畑、-畑2、-NO%、= 0、-0H、-0T、-SH、-ST、-COzT、 苯基、被-OH或-OT取代的苯基、
和/或被基团-NH-、-N-(COT)-或-S-中断，其中T表示直链或支链C1-C6或环状C3-C6烷基。
[0028] 及Zz表示氨原子或直链或支链C1-C6烷基 Rc表不： -氨原子 -直链C1-C4或支链C3-C4烷基、或直链或支链的不饱和C3-C4基于控的基团，所述基 团任选被苯基取代。
[0029] Rd表示： -氨原子 -直链C1-C18或支链C3-C18烷基、或直链或支链的不饱和C3-C18基于控的基团，所述 基团任选被苯基取代， W及它们的化妆品可接受的盐、它们的溶剂化物例如水合物、及它们的立体异构体。
[0030] 就本发明而言，术语"杂环"表示饱和或不饱和的5-至10-元环状基于控的基团， 包括芳基，其包含至少一个选自0、S和N的杂原子。优选地，杂环表示化晚、喀晚或吗I噪基 团，且更优选化晚或吗I噪。
[00引]新颖的式（III)化合物：
其中： -式（III)的化合物是木糖衍生物 -Y表示苯基，且任选被1至5个基团（OR。）取代 -X= -OR" ;NRbRc;NH0Rd -R'表示： *氨原子， *直链或支链的饱和或不饱和C1-C18控基、或饱和或不饱和的环状巧或C6控基 *直链或支链的饱和或不饱和C1-C18酷基、或饱和或不饱和的环状巧或C6酷基。 [0032] -R"表示： *直链或支链的饱和或不饱和C1-C18控基、或饱和或不饱和的环状巧或C6控基 *直链或支链的饱和或不饱和C1-C18酷基、或饱和或不饱和的环状巧或C6酷基。 [003引 I?。表示： -氨原子 -直链或支链C1-C4烷基、或直链或支链的不饱和C3-C4基于控的基团 -直链或支链C1-C18酷基或直链或支链C2-C18締基幾基 当Y表示被2至5个基团（OR。）取代的苯基时，两个相邻的基团(?。可一起形成二价基 团-0_CH厂0, Rb表示： -氨原子 -直链C2-C18或支链C3-C18烷基、或直链或支链的不饱和C3-C4基于控的基团或基 团-CH化)-CO2Z2其中 Zi表示氨原子或直链或支链C1-C6烷基、或饱和或不饱和的环状C3-C6控基，所述基团 任选被至少一个选自W下的基团取代：=畑、-畑2、-NO%、= 0、-0H、-0T、-SH、-ST、-COzT、 苯基、被-OH或-OT取代的苯基、
和/或被基团-NH-、-N- (COT)-或-S-中断，其中T表示直链或支链C1-C6或环状C3-C6烷基。
[0034] 及Zz表示氨原子或直链或支链C1-C6烷基 R。表示： -氨原子 -直链C1-C4或支链C3-C4烷基、或直链或支链的不饱和C3-C4基于控的基团，所述基 团任选被苯基取代。
[0035] Rd表示： -氨原子 -直链C1-C18或支链C3-C18烷基、或直链或支链的不饱和C3-C18基于控的基团，所述 基团任选被苯