专利名称：：使皮肤除色素的神经酰胺的用途的制作方法使皮肤除色素的神经酰胺的用途本发明涉及特定神经酰胺作为皮肤除色素剂的用途，以及皮肤除色素的方法。人的皮肤颜色与一些不同的因素相关，特别地与一年季节、种族和性别相关；其颜色主要由黑色素细胞产生黑素的性质与浓度决定。这些黑色素细胞是专门化细胞，它们借助特定细胞单元，黑素体，合成出黑素。另外，由于它们的生命期不同，某些人会在皮肤上，更特别地在手上出现更深的和/或有色的斑，使皮肤显得不均匀性。这些斑还是因在位于该皮肤表面角化细胞中高浓度的黑素所致。为了治疗因黑色素细胞活性过强引起的区域性高度色素沉着，例如妊娠期("妊娠期的特征面容，，或黄褐斑)或雌激素-促妊娠避孕时出现的特发性黄褐斑，由活性过强和温和黑色素细胞增生引起的局部高度色素沉着，例如称之光化雀斑的老年色素斑，任选地因光壽丈作用或病变后愈合引起的偶发性高度色素沉着，以及某些白斑病，例如白癜风，使用具有良好效率的无害的局部除色素物质是非常特别地希望的。对于这些后者(这些结瘢可能导致生成疤痕，因此使皮肤为更白外表)，由于不可能使这种受损伤皮肤再着色，使残留的正常皮肤部位除色素，以使所有皮肤达到均匀的白色。皮肤色素沉着生成机制，即黑素生成机制是特别复杂的，用图示意性表示下述主要步骤酪氨酸一>多巴一>多巴醌一〉多巴色素一>黑素酪氨酸酶(单酚二羟基苯基丙氨酸氧的氧化还原酶EC1.14.18.1)是在其一系列反应中涉及的必需的酶。它主要借助其羟基酶活性催化酪氨酸转化成多巴(二-羟基苯基丙氨酸)的反应，借助其氧化酶活性催化多巴转化成多巴醌的反应。这个酪氨酸酶在某些生物学因子作用下处于成熟状态时才起作用。如果一种物质直接对实现黑素生成的除色素黑色素细胞的生命力起作用，和/或如果它干扰生物合成黑素步骤，或者抑制在这种黑素生成中涉及的其中一种酶，或者作为该黑素合成链(即那么可以被阻断，因此保证除色素的链)的其中一种化学化合物的结构类似物插入，这种物质才被承认是除色素的。作为除色素剂使用的最多的物质更特别地是氢醌及其衍生物，尤其是其醚，例如氢醌单-甲醚和单乙醚。尽管这些化合物具有一定的疗效，但它们因其毒性而可惜不是没有副作用，这样可能使其应用变得棘手，甚至危险。这种毒性源于它们参与黑素生成的基本机制，同时杀灭一些这时很可能干扰其生物学环境并因此使其皮肤排出它们还产生毒素的细胞。因此，氩醌是一种对黑色素细胞有细胞毒性的特別刺激性的化合物，许多作者都已期望完全或部分取代它。于是寻找一些物质，它们不涉及黑素生成机制，但是它们在上游对酪氨酸酶起作用，同时阻止其激活，并且因此其毒性^艮小。通常使用曲酸作为酪氨酸酶激活抑制剂，该酸络合在这种酶活性位点中存在的铜。可惜，这种化合物在溶液中是不稳定的，这样使得生产该组合物变得有点棘手。依然需要其作用与已知化合物同样有效但没有缺陷，即它们对皮肤无刺激、无毒和/或不易引起过敏的人皮肤新漂白剂。为此，本申请人惊奇、出乎意外地发现了某些具有良好除色素活性的神经酰胺化合物。更确切地，本发明的目的因此是下式(I)化合物作为使皮肤除色素和/或使皮肤增白，特别地除去色素斑、老年斑和/或作为防晒黑剂的剂的用途Rl-CHOH-CH(NH-COR2)(CH2OH)(I)式中R4代表Cn-C^烷基，R2代表任选地羟基化的直链Cn-d9烃基，而该羟基是在其羰基的oc位，并且可以含有一个或多个烯属不饱和性，特别地一个或两个烯属不饱和性。本发明的另一个目的是使有色素沉着斑的皮肤除色素和/或增白的化妆方法，该方法包括在这种皮肤上涂敷一种组合物，它含有在生理学上可接受的介质中的至少一种如前所述的式(I)化合物。该方法特别适合于除去淡褐色的色斑和/或老年斑，和/或适合于增白褐色皮肤。本发明的另一个目的是如前所述的式(I)化合物在制备用于使皮肤除色素和/或使皮肤增白的皮肤病学组合物中的用途。本发明的式(I)化合物能够有效地使人的皮肤除色素和/或增白。它们特别地用于涂敷在有淡褐色色素沉着斑、老年斑的个体皮肤上，或涂敷在希望阻止源于例如因暴露在紫外辐射下黑素生成而出现的淡褐色颜色的个体皮肤上。关于式(I)化合物，优选地Ri代表d3-d9烃基；R2代表任选地羟基化的直链Cn-d9烃基，并且可以含有一个或多个烯属不饱和性。优选地，R4代表d3-Cn烃基；R2代表任选地羟基化的直链d3-C^烃基，并且可以含有一个或多个烯属不饱和性。有利地，Ri代表d3-Cn烃基；R2代表或者直链d3-d9烃基，并且可以含有一个或多个烯属不饱和性，或者羟基化直链饱和Cu-d9烃基，该羟基是在其羰基的a位.作为特别优选的式(I)化合物，可以^吏用N-油酰基二氢鞘氨醇和N-2-羟基棕榈酰基二氢鞘氨醇。从该技术状况中，具体地乂人申请EP-A-500437和EP-A-647617中知道式(I)化合物。Dong-SeokKim等人的文章"神经酰胺延緩ERK激活减少在人的黑素细胞中的黑色素合成",CellularSignaling",14(2002),第779-785页，描述了与没有作用的鞘氨醇-l-磷酸酯相反，N-乙酰基-D-赤式-鞘氨醇对人皮肤黑素细胞的酪氨酸酶活性有作用。COSMOFERM公司以商品名神经酰胺IHA⑧销售了N陽亚油酰基-植物鞘氨醇，人们知道它具有使皮肤除色素的作用。在本发明的范围内，术语烷基表示饱和或不饱和的烃链。在适合实施本发明的烷基基团中，可以特别地列举这些基团。本发明使用的组合物含有在生理学上可接受介质中的至少一种符合如前面定义的式(I)的神经酰胺。特别地，该组合物适合在皮肤上局部涂敷。在生理学上可接受的介质优选地应是在化妆上或皮肤病学上可接受的介质，即没有令人不愉快的气味、颜色或外观，并且它不产生使用者不可接受的刺痒、抽疼或红斑。关于在生理学上可接受的介质，包括与如皮肤、粘膜、指甲、头皮和/或头发之类的人角蛋白物质相容的介质。本发明的组合物可以用于化妆或药物，特别皮肤病学的应用。优选地，本发明的组合物用于化妆应用。式(I)神经酰胺在本发明爿使用的组合物中的含量是以该组合物总重量计0.001-10重量％,优选地0.01-5重量％,特别地0.1-2重量％。该组合物那么可以含有在期望应用中通常使用的所有组分。特别地可以列举7jc、、溶剂、矿物的、动物的和/或纟直物的源的油、蜡、颜料、填料、表面活性剂、化妆或皮肤病学活性剂、UV防晒剂、聚合物、力交凝剂、防腐剂。当然，本
技术领域：
的技术人员应注意选4奪这种或这些任选的补充化合物，和/或它们的量，以便本发明化合物的有利性质不会或基本不会被所期望的添加剂改变。本发明使用的组合物可以是在化妆与皮肤病学领域中通常使用的任何盖仑医学剂型；它特别地可以是任选地月交凝的水或水-醇溶液、任选地双相洗剂类型的分散体、水包油或油包水或多相乳液、含水凝胶、借助小球油在含水相中的分散体的形式，这些小球可以是聚合物纳米微粒，例如纳米球和纳米胶嚢，或更好地，离子和/或非离子类型的脂类泡。该组合物是乳液时，其脂肪相的比例可以是以该组合物总重量计5-80重量％，优选地5-50重量％。在该乳液剂型组合物中使用的油、乳化剂与任选助乳化剂选自在所考虑领域中通常使用的那些。该乳化剂与助乳^f匕剂在该组合物中的比例可以是以该组合物总重量计0.3-30重量%,优选地0.5-20重量％。这种组合物可以是或多或少流体并有白色或着色的乳油、软膏、乳、洗剂、浆液、膏、泡沫外观。它可以任选地以气雾剂型涂敷在皮肤上。它还可以呈固体状，例如杆状。在本发明的有利方面，这些使用组合物还可以至少一种脱屑剂，和/或至少一种镇静剂，和/或至少一种有机光保护剂和/或至少一种无机光保护剂。"脱屑剂"应该理解是任何化合物，其-或者通过有利于脱落直接对脱屑起作用，例如P-羟基酸，尤其是水杨酸及其衍生物(其中包括n-辛酰基5-水杨酸)；a-羟基酸，例如乙醇酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或扁桃酸；尿素；龙胆酸；寡岩藻糖；肉桂酸；Saphomjaponica提取物；白藜,醇；-或者对在脱屑或角膜桥粒退化中涉及的酶起作用，糖甘酶、角质层chymotropic酶(SCCE),甚至其它蛋白酶(胰蛋白酶、<象胰凝乳蛋白酶)。可以列举无机盐螯合剂EDTA;N-酰基-N,N',N'-乙二胺三乙酸；氨基磺酸化合物，特别是(N-2-羟基乙基哌。秦->^-2-乙烷)磺酸(HEPES)(还以名称4-(2-羟基乙基)哌溱-l-乙烷磺酸为人们所知)；2-氧代噻唑烷-4-羧酸衍生物(丙环司坦)；氨基乙酸类a氨基酸衍生物(例如EP-0852949中描述的，以及BASF以商品名TRILONM销售氨基乙酸二乙酸曱酯钠)；蜂蜜；蔗糖衍生物，例如0-辛酰基-6-D-麦芽糖和N-乙酰基葡糖胺。在本发明使用的组合物中脱屑剂的含量可以是以该组合物总重量计0.1-10重量％,优选地0.1-5重量％，优选地0.5-2重量o/q。前面提到的水杨酸衍生物可以选自下式(II)化合物-R基代表有2-22个碳原子的直链、支链或环状的饱和脂族链；含有一个或多个可以共轭的双键的有2-22个碳原子不饱和链；直接与羰基连接的或借助有2-7个碳原子的饱和或不饱和脂族链连接的芳族环；所述这些基团可以被一个或多个相同或不同取代基取代，该取代基选自(a)囟素原子，(b)三氟曱基基团，(c)呈游离形式的或被l-6个碳原子酸酯化的形式的羟基基团或(d)呈游离形式的或被1-6个碳原子低级醇酯化的形式的羧基基团；-R'是羟基基团；-以及它们的无才几或有才几碱的盐。优选地，R基代表有3-11个碳原子的直链、支链或环状饱和脂族链；有3-17个;友原子并含有一个或多个共轭或未共扼双4建的不々包和4连；所述这些烃链可以被一个或多个相同或不同取代基取代，该取代基选自(a)式中:卣素原子，(b)三氟曱基基团，(C)呈游离形式的或被l-6个碳原子酸酯化的形式的羟基基团或(d)呈游离形式的或被1-6个碳原子低级醇酯化的形式的羧基基团；-以及用无才几或有积^成通过成盐作用得到它们的盐。更特别优选的化合物是下述化合物，其中R基是CVCu烷基基团。在这些特别优选的式(I)化合物中，可以列举n-辛酰基-5-水杨酸(或辛酰基水杨酸)；n-癸酰基-5-水杨酸；n-十二碳酰基-5-水杨酸；n-庚氧基-5-水杨酸及其相应的盐。更特别地应^f吏用n-辛酰基-5-水杨酸。用无机或有机碱通过成盐作用可以得到式(II)化合物的盐。作为有机石咸的实例，可以列举石咸金属或石咸土金属氳氧4b物，如氬氧4t钠、氢氧4t钾或氨水。在这些有机碱中，可以列举胺与链烷醇胺。这些季铵盐，如专利FR2607498描述的季铵盐，是特别有用的。专利US6159479牙口US5558871,FR2581542、FR2607498、US4767750、EP378936、US5267407、US5667789、US5580549、EP-A-570230描述了本发明可使用的式(II)化合物。根据本发明的一种优选方式，本发明使用的组合物含有式(I)神经酰胺和式(II)化合物。有利地使用含有N-油酰基二氢鞘氨醇和n-辛酰基-5-水杨酸的组合物。这样一种组合物具有良好的皮肤除色素性能，如下面描述的对比实施例4所表明的。还可以使用含有N-2-羟基棕榈酰基二氢鞘氨醇和n-辛酰基-5-水杨酸的组合物。前面提到的氨基石黄酸化合物可以选自下述式(III)化合物式中:-R代表氢原子或-OH基团，曙X代表画CH2-CH2-OH基团，陽n等于0或1。作为式(III)化合物，可以列举(N-2-羟基乙基哌口秦-^[-2-乙烷)磺酸(HEPES);4-(2-羟基乙基)哌n秦-l-0羟基丙烷磺酸)；4-(2-鞋基乙基)哌溱-1-丙烷磺酸。特别地使用(N-2-羟基乙基哌。秦-^2-乙烷)磺酸(HEPES)。根据本发明的一种优选方式，本发明使用的组合物含有式(I)神经酰胺和式(m)化合物。有利地使用含有N-油酰基二氢鞘氨醇和(N-2-羟基乙基哌。秦-^2-乙烷)磺酸(HEPES)的组合物。还可以使用含有N-2-羟基棕榈酰基二氢鞘氨醇和(N-2-羟基乙基哌^-N-2-乙烷)磺酸(HEPES)的组合物。作为在本发明使用的组合物中可使用镇静剂，可以列举五环状三辟烯与植物提取物(例如glabra甘草)，其中含有如|3-甘草次酸及其盐和/或衍生物(甘草次酸单葡糖苷酸、硬脂酰基甘草次酸酯、3-硬脂酰氧基甘草次酸)、熊果酸及其盐、齐墩果酸及其盐、桦木酸及其盐、牡丹和/或芍药提取物、水杨酸盐，特别地水杨酸锌、phycosaccharidesdelasoci6t6Codif、糖海带提取物、菜油、甜没药醇和春白菊提取物、5-脲基乙内酰脲、Seppic的S6pivitalEPC(维生素E和C的二酯磷酸)、co3-不饱和油，例如rosiermusca、茶薦果、ecchium、鱼的油，浮游生物提取物、辛酰基氨基乙酸、Seppic的SeppicalmVG(棕榈酰基脯氨酸钠和alba睡莲)、臀果木提取物、Boswelliaserrata提取物、Centipedacunnighami提取物、向曰葵提取物、亚麻提取物、生育三烯酚、Colanitida提取物、胡椒醛、丁香提取物、EpilobiumAngustifolium提取物、,苍、Bacopamoniera提取物、植物笛醇、皮质酮、氪化可的松、消炎痛和倍他米松。这些有机光保护剂特别地选自氨茴酸酯、肉桂酸衍生物、二苯曱酰基曱烷衍生物、水杨酸衍生物、樟脑衍生物；三。秦衍生物，例如在专利申请US4367390、EP863145、EP517104、EP570838、EP796851、EP775698、EP878469、EP933376、EP507691、EP507692、EP790243、EP944624中描述的三。秦衍生物；苯酮衍生物；|3,|3-二苯基丙烯酸酯衍生物；苯并三唑书t生物；苯亚曱基丙二酸纟汙生物；苯并咪唑衍生物；咪唑啉；双-苯并氮杂茂书f生物，例如EP669323和US2463264描述的；p-氨基苯曱酸衍生物(PABA);亚曱基双-(羟基苯基苯并三唑)衍生物，例如申请US5237071、US5166355、GB2303549、DE19726184和EP893119描述的以及防晒聚合物和防晒珪酮，特别地例如申请WO-93/04665所描述的；由a-烷基苯乙烯衍生的二聚物，例如专利申请DE19855649所描述的。这些无机光保护剂选自涂布或未涂布金属氧化物颜料或纳米颜料(原微粒平均尺寸一般地5nm-100nm，优选地10nm-50nm),例如像二氧化钛纳米颜料(无定形或以金红石和/或锐钛矿结晶的)、铁、锌、锆或铈氧化物纳米颜料，它们都是本身熟知的UV光保护剂。另外，通常的涂布剂是氧4l:铝和/或硬脂酸铝。特别地在专利申请EP518772和EP518773中描述了这样一些涂布或未涂布的金属氧化物納米颜料。这些光保护剂在本发明组合物中的比例一般是以该组合物总重量计0.1-20重量％,优选地以该组合物总重量计0.2-15重量％。下述实施例说明本发明。实施例1:证明对黑素生成的活性。生物学试验证明2个下述化合物的除色素活性N-油酰基二氢鞘氨醇和N-2-羟基棕榈酰基二氢鞘氨醇。根据专利FR-A画2734825以及R.Schmidt,P.Krien和M.Rignier的文章《Anal.Bichem.》，235(2),113-18,1996中描述的方法，测定了这些化合物对黑素生成的调节作用。这个试-验是使用角化细胞和黑色素细胞共培养物进行的。通过估计以100%对照(该对照相应于无试验化合物进4亍的试-验)力口入硫脲嘧啶与加入亮氨酸的比例，确定该试^睑化合物对黑素合成的抑制活性。测定了IC50(抑制50%黑素合成的浓度)值。还使用人们已知的除色素化合物熊果苷和lucinol(2-丁基苯1,3-二醇)进行了这个试^r。这些结果汇集在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2种本发明试验化合物对抑制黑素生成非常有效。实施例2:制备除色素组合物，它含有下述组分三乙醇胺0.5g硬脂酸蔗糖(Goldschmidt的TegosoftPSE141G)3g肉豆蔻酸0.03gN-2-羟基棕榈酰基二氢鞘氨醇1g棕榈酸0.44g硬脂酸0.53g杏仁油20g倍半硬脂酸曱基葡萄糖(Noveon的GlucateSS)1g防腐剂适量卡波姆0.5g水适量至100g涂敷在有色素沉着斑的皮肤上的组合物在涂敷多次后能使这些斑点变淡。实施例3:制备含有下述组分的除色素组合物-水适量至100g-甘油3g-防腐剂适量-乙二胺四乙酸二钠盐0.1g-黄原胶0.2g画聚二甲基硅氧烷(DOWCORNING的FluidDC20010)3g-防腐剂0.05g陽氬4匕isoparrafine(NOFCorporation6勺Parleam)3g-白凡士林1g國单硬脂酸甘油酯和硬脂酸聚乙二醇酯混合物(IOOOE)(SEPPIC公司的Simulsol165)1.4g-鯨蜡醇1g-N-油酰基二氢鞘氨醇0.01g-辛基十二碳醇1g誦在水中的1%多糖(SOLABIA公司的FUCOGEL1000)1g-丙烯酰胺/丙烯酰胺基2-曱基丙烷磺酸钠共聚物，在异构烷烃/水中40。/。反相乳液(SEPPIC的S6pigel305)2.4g-透明质酸钠0.01g-水7g涂敷在有色素沉着斑的皮肤上的组合物在涂敷多次后能使这些斑点变淡。对比实施例4:制备含有N-油酰基二氢鞘氨醇与n-辛酰基5-水杨酸组合的本发明组合物4a,含有N-油酰基二氬鞘氨醇的本发明组合物4b以及不是本发明一部分的含有n-辛酰基5-水杨酸的组合物4c。这些组合物含有下述组分(以重量Q/。表示的含量)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由18位有亚洲人皮肤的人员的专门小组评价这些组合物除色素性能。以已知方式确定每位的最低红渗剂量(DEM)。测定人的每个前臂2个大小为2.25cm2(1.5cmx1.5cm)区域。使用相应于不同皮肤颜色的52种色调颜色卡，并且定量分析了在CIE1976比色空间中它的每个明度参数Cf和色调角参数h,确定每个前臂区域颜色接近的颜色卡色调。那么记下如此评价颜色的明度C*。然后，使用Oriel的SolarSimulator灯以UV/SSR辐射照射每个区域。首先接受相应于2个最小红渗剂量(DEM)的UV辐射，然后等待2天，根据辐照皮肤区域的颜色，再接受相应于1.75-2.5DEM的辐射。2天后再重复进行这种操作。进行最后UV辐照后7天，该皮肤的这些区域有色素沉着，并使用颜色卡再测定每个区域的颜色(因此在TO进行这种测定)，还测定相应的明度cT(To)值。这时开始使用待试验组合物处理这些前臂区域，评价它们的除色素作用。在所有4个区域中的3个区域上，涂敷量为9fig的组合物4a、4b、4c(因此在一个区域涂敷单个组合物)，第四个区域没有进4亍处理。于是，在6个星期内每天涂敷这些组合物2次(早上和晚上)。在处理6星期(T6)后，使用颜色卡再测定每个区域的颜色。于是测定出相应的明度Cf值(T6),并且与在涂敷产品前在To测定的明度C、直(To)进行比较。计算出处理前后所得到这些值的平均值，并且将它们与Anova统计试-验进行比4支。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>得到的结果是非常显著的，因为pO.OOl。这些得到的结果表明，含有N-油酰基二氢鞘氨醇与n-辛酰基5-水杨酸组合的组合物4a能够得到使皮肤变淡的结果，比含有N-油酰基二氢鞘氨醇的组合物4b与含有n-辛酰基5-水杨酸的组合物4c得到的结果要明显。使用组合物4b得到使皮肤变淡的结果也好于使用组合物4c得到的结果。N-油酰基二氲鞘氨醇与n-辛酰基5-水杨酸组合因此具有更好的除色素活性。实施例5:制备具有下述组成的皮肤除色素组合物(以重量。/。含量表示)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>涂敷在有色素沉着斑的皮肤上的这种组合物在多次涂敷后能够使这些斑点变淡。权利要求1.下式(I)化合物作为使皮肤除色素和/或使皮肤增白，特别地除去色素斑、老年斑和/或作为防晒黑剂的剂的用途R1-CHOH-CH(NH-COR2)(CH2OH)(I)式中R1代表C11-C21烷基，R2代表任选地羟基化的直链C11-C19烃基，而该羟基是在其羰基的α位，并且可以含有一个或多个烯属不饱和性，特别地一个或两个烯属不饱和性。2.根据上述权利要求所述的用途，其特征在于Ri代表d3-d9烃基；R2代表任选地羟基化的直链Cn-d9烃基，它任选地含有一个或多个烯属不饱和性。3.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的用途，其特征在于Ri代表d3-Cn烃基；R2代表任选地羟基化的直链d3-d9烃基，它任选地含有一个或多个烯属不饱和性。4.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的用途，其特征在于Ri代表d3-Cn烃基；R2或者代表直链C!3-d9烃基，它任选地含有一个或多个烯属不饱和性，或者代表羟基化直链饱和C13-C19烃基，该羟基是在羰基的a位。5.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的用途，其特征在于式(I)化合物是N-油酰基二氢鞘氨醇。6.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的用途，其特征在于式(I)化合物是N-2-羟基棕榈酰基二氢鞘氨醇。7.使有色素沉着斑的皮肤除色素和/或增白的化妆方法，该方法包括在该皮肤上涂敷含有在生理学上可接受介质中的根据权利要求1-6中任一项权利要求所述至少一种式(I)化合物的组合物。8.根据上述权利要求所述的方法，其特征在于它用于除去淡褐色色斑和/或老年斑，和/或用于使褐色皮肤增白。9.根据权利要求7或8中任一项权利要求所述的方法，其特征在于式(I)化合物的量是以该组合物总重量计0.001-10重量％,优选地0.01-5重量％。10.根据权利要求7-9中任一项权利要求所述的方法，其特征在于该组合物含有至少一种选自脱屑剂、镇静剂、有机光保护剂、无机光保护剂的组分。11.根据权利要求7-10中任一项权利要求所述的方法，其特征在于该组合物含有脱屑剂。12.根据权利要求7-10中任一项权利要求所述的方法，其特征在于该组合物含有选自水杨酸及其书f生物的脱屑剂。13.根据上述权利要求所述的方法，其特征在于水杨酸衍生物选自选自下式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>-R基代表有2-22个碳原子的直链、支链或环状的饱和脂族链；含有一个或多个可以共轭的双键的有2-22个碳原子不饱和链；直接与羰基连接的或借助有2-7个碳原子的饱和或不饱和脂族链连接的芳族环；所述这些基团可以被一个或多个相同或不同取代基取代，该取代基选自(a)卣素原子，(b)三氟甲基基团，(c)呈游离形式的或被l-6个碳原子酸酯化的形式的羟基基团或(d)呈游离形式的或被1-6个碳原子低级醇酯化的形式的羧基基团；-R'是羟基基团；-以及它们的无才几或有才几》咸的盐。14.根据上述权利要求所述的方法，其特征在于R基代表有3-11个碳原子的直链、支链或环状饱和脂族链；有3-17个碳原子并含有一个或多个共轭或未共辄双4建的不々包和链；所述这些烃链可以^皮一个或多个相同或不同取代基取代，该取代基选自(a)面素原子，(b)三氟曱基基团，(c)呈游离形式的或被1-6个碳原子酸酯化的形式的羟基基团或(d)呈游离形式的或被1-6个碳原子低级醇酯化的形式的羧基基团。式中:15.根据权利要求13或14中任一项权利要求所述的方法，其特征在于R基是CrCn烷基基团。16.根据权利要求13-15中任一项权利要求所述的方法，其特征在于式(I)化合物选自n-辛酰基-5-水杨酸(或辛酰基水杨酸)、n-癸酰基-5-水杨酸、n-十二碳酰基-5-水杨酸、n-庚氧基-5-水杨酸及其相应的盐。17.根据权利要求7-16中任一项权利要求所述的方法，其特征在于该组合物含有n-辛酰基5-水杨酸。18.根据权利要求7-11中任一项权利要求所述的方法，其特征在于该组合物含有选自选自下式(m)氨基磺酸化合物的脱屑剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中-R代表氢原子或-OH基团，画X代表-CH2-CH2曙OH基团，-n等于0或1。19.根据权利要求7-11中任一项权利要求所述的方法，其特征在于该组合物含有4-(2-羟基乙基)哌溱-l-乙烷磺酸)(HEPES)。20.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于使皮肤除色素和/或使皮肤增白的皮肤病学组合物中的用途。21.根据上述权利要求所述的用途，其特征在于该组合物含有脱屑剂。22.根据上述权利要求所述的用途，其特征在于该脱屑剂选自水杨酸及其衍生物。23.根据上述权利要求所述的用途，其特征在于水杨酸衍生物选自选自下式(II)化合物式中-R基代表有2-22个碳原子的直链、支链或环状的饱和脂族链；含有一个或多个可以共轭的双键的有2-22个碳原子不饱和链；直接与羰基连接的或借助有2-7个碳原子的饱和或不饱和脂族链连接的芳族环；所述这些基团可以被一个或多个相同或不同取代基取代，该取代基选自(a)卣素原子，(b)三氟甲基基团，(c)呈游离形式的或被l-6个碳原子酸酯化的形式的羟基基团或(d)呈游离形式的或被1-6个碳原子低级醇酯化的形式的羧基基团；-R'是羟基基团；-以及它们的无机或有机碱的盐。24.根据上述权利要求所述的用途，其特征在于R基代表有3-11个碳原子的直链、支链或环状饱和脂族链；有3-17个碳原子并含有一个或多个共轭或未共轭双键的不饱和链；所述这些烃链可以;故一个或多个相同或不同取代基取代，该取代基选自(a)卣素原子，(b)三氟曱基基团，(c)呈游离形式的或被1-6个碳原子酸酯化的形式的羟基基团或(d)呈游离形式的或被1-6个碳原子低级醇酯化的形式的羧基基团。25.根据权利要求23或24中任一项权利要求所述的用途，其特征在于R基是C3-C烷基基团。26.根据权利要求23-25中任一项权利要求所述的方法，其特征在于式(I)化合物选自n-辛酰基-5-水杨酸(或辛酰基水杨酸)、n-癸酰基-5-水杨酸、n-十二碳酰基-5-水杨酸、n-庚氧基-5-水杨酸及其相应的盐。27.根据权利要求20-26中任一项权利要求所述的方法，其特征在于该组合物含有n-辛酰基5-水杨酸。28.根据权利要求20-21中任一项权利要求所述的方法，其特征在于该组合物含有选自选自下式(III)氨基磺酸化合物的脱屑剂式中-R代表氲原子或-OH基团，-X代表-CH2-CH2-OH基团，-n等于0或1。29.根据权利要求20或21中任一项权利要求所述的方法，其特征在于该组合物含有4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-乙烷磺酸)(HEPES)。30.化妆或皮肤病学组合物，它含有在生理学可接受的介质中的根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式(I)神经酰胺和根据权利要求23-30中任一项权利要求所述的脱屑剂。31.根据上述权利要求所述的组合物，其特征在于它含有N-油酰基二氢鞘氨醇和n-辛酰基-5-水杨酸。32.根据权利要求30所述的组合物，其特征在于它含有N-2-羟基棕榈酰基二氢鞘氨醇和n-辛酰基-5-水杨酸。33.根据权利要求30所述的组合物，其特征在于它含有N-油酰基二氢鞘氨醇和(N-2-羟基乙基哌嗪-N-2-乙烷)磺酸(HEPES)。34.根据权利要求30所述的组合物，其特征在于它含有N-2-羟基棕榈酰基二氲鞘氨醇和(N-2-羟基乙基哌溱-N-2-乙烷)磺酸(HEPES)。全文摘要本发明涉及下式(I)化合物作为使皮肤除色素和/或使皮肤增白的剂的用途，特别地作为除去色斑、老年斑剂和/或作为防晒剂的用途R<sub>1</sub>-CHOH-CH(NH-COR<sub>2</sub>)(CH<sub>2</sub>OH)(I)，式中R<sub>1</sub>代表C<sub>11</sub>-C<sub>21</sub>烷基，R<sub>2</sub>代表任选地羟基化的直链C<sub>11</sub>-C<sub>19</sub>烃基，该羟基是在该羰基的α位，并且可以含有一个或多个烯属不饱和性，特别地一个或两个烯属不饱和性。本发明另一个目的是使有色斑的皮肤除色素和/或增白的化妆方法，该方法包括在这种皮肤上涂敷含有在生理学上可接受介质中的式(I)化合物的组合物。文档编号A61Q17/04GK101355924SQ200680047291公开日2009年1月28日申请日期2006年12月15日优先权日2005年12月16日发明者C·马里昂,P·佩莱蒂尔申请人:莱雅公司