硝羟喹啉碱加成盐及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及新型硝径哇嘟碱加成盐，与硝径哇嘟或硝径哇嘟的其他盐类相比，其 在水溶液中具有改善的溶解度和稳定性。本发明还设及包含硝径哇嘟碱加成盐的药物组合 物，和使用运些药物组合物治疗或预防疾病、障碍和病况的方法。
【背景技术】
[0002] 硝径哇嘟（nitroxoline)作为一种已上市销售的抗菌药，长时间被用于治疗尿路 感染。最近的发现表明，硝径哇嘟对抑制血管生成[1]W及抑制癌症的生长和入侵也非常 有效巧，3]。
[0003] 硝径哇嘟是口服使用给患者。人体药代动力学研究表明，硝径哇嘟能够迅速被吸 收进入血液循环[4]。由于硝径哇嘟在人体内的半衰期（ti/2)非常短，ti/2= 2. 63小时，因 此其很快被代谢并主要通过尿液排泄。因此，为了维持连续的药物暴露量，硝径哇嘟药品一 般处方要求每天服用=次（TID)或四次（QID)。
[0004] 由于硝径哇嘟水溶性很低，因此通常将它制成速释制剂，使硝径哇嘟在胃部的胃 液中释放，随后被肠道吸收。尽管化tsenko等人已经报道了硝径哇嘟盐酸（肥1)加成盐的 晶体结构[5]，但是还没有公开披露任何硝径哇嘟盐类的溶解度数据，包括硝径哇嘟盐酸盐 的溶解度数据。由于硝径哇嘟的水溶性低，因此目前还没有硝径哇嘟的控释制剂或注射制 剂被报道或开发应用于人体使用。
[0005] 具有改善水溶性的新型硝径哇嘟盐将用于优化的硝径哇嘟药物制剂的开发，运将 降低患者服用运类硝径哇嘟药物制剂的频率，从而改善用药的依从性。药物剂量的依从性 是保证患者体内药物的充分暴露和生物利用度，和由此产生的疾病治疗效果的关键。通过 优化配方来使血液中递送的药物浓度更稳定，也可W降低不良反应。硝径哇嘟盐类水溶性 的改善将进一步使其能够制备成为液体组合物。
[0006] 具有改善稳定性的新型硝径哇嘟盐也将用于优化的硝径哇嘟药物制剂的开发和 改进生产工艺。硝径哇嘟在高溫下会升华[6]，运在生产过程中会引起多个问题。例如，在 干燥过程中升华的硝径哇嘟会积累在生产地面和设备表面而造成污染。因此，例如将硝径 哇嘟制成片剂时，其可能会渗透涂层膜和污染容器。
[0007] 因此，本技术领域中需要开发新型硝径哇嘟盐，其相比于硝径哇嘟具有改善的水 溶性和改善的稳定性。
【发明内容】
[0008] 本发明通过提供新型硝径哇嘟碱加成盐来满足运些需求。根据本发明的硝径哇嘟 碱加成盐与硝径哇嘟相比，其在水和其它水性介质中具有改善的溶解度，和改善的稳定性， 因而可W配制成改进的药物组合物。
[0009] -个总的方面，本发明提供了硝径哇嘟碱加成盐。所述碱加成盐优选是碱金属盐、 胺盐或者锭盐。
[0010] 另一个总的方面，本发明提供了一种制备硝径哇嘟碱加成盐的方法，其包括在溶 剂中混合硝径哇嘟和碱W得到硝径哇嘟碱加成盐，和从溶剂中回收硝径哇嘟碱加成盐。
[0011] 另一个总的方面，本发明提供了硝径哇嘟胆碱盐晶体，其中在其粉末X射线衍 射图谱中，所述晶体在衍射角（2 0 ):9.96、12.12、17.72和2〇.〇8处具有峰，且精确度为 ±0. 2 0。
[0012] 另一个总的方面，本发明设及药物组合物，其包含治疗有效量的硝径哇嘟碱加成 盐和药学上可接受的载体。
[0013] 本发明的其它方面包括在需要其的受试者中治疗或预防疾病、障碍或病况的方 法，其包括向所述受试者施用含有治疗有效量的根据本发明的硝径哇嘟碱加成盐的组合 物。运些需要治疗或预防的疾病、障碍和病况是已知硝径哇嘟能够有效对抗的疾病、障碍和 病况，如尿路感染；与血管生成相关的疾病，如肿瘤或癌症；和痴呆或阿尔茨海默病。
[0014] 通过如下披露，包括本发明的详细说明、优选实施方案和随附的权利要求，本发明 的其它方面、特点和优势将变得明显。
【附图说明】
[0015] 本发明中的上述总结和W下详细描述，当与附图一起阅读时，可W更好被理解。为 了阐述本发明，附图方案中显示的是目前优选的方案。但是，应当理解本发明不应局限于所 示的严格的安排和工具。在附图中：
[0016] 图1提供了硝径哇嘟胆碱盐的Ih-NMR谱；
[0017] 图2提供了硝径哇嘟胆碱盐的质谱；
[0018] 图3提供了硝径哇嘟胆碱盐的差示扫描量热法值SC);
[001引图4提供了硝径哇嘟胆碱盐的粉末X射线衍射（pXRD);
[0020] 图5提供了重结晶的硝径哇嘟胆碱盐的Ih-NMR谱；
[0021] 图6提供了重结晶的硝径哇嘟胆碱盐的质谱；
[0022] 图7提供了重结晶的硝径哇嘟胆碱盐的DSC ;和 [002引图8提供了重结晶的硝径哇嘟胆碱盐的pX畑。
【具体实施方式】
【背景技术】 [0024] 在和说明书全文中引用或描述了各种出版物、文章和专利，在此将每篇 内容全部并入本文作为参考。本说明中包含的文件、行为、材料、设备、文章或者类似的物品 的讨论，是为本发明提供说明。运些讨论都不意味着运些内容任何部分或整体构成相对于 任何公开的或要求保护的发明的部分现有技术。
[0025]除另有规定外，本文所使用的所有技术和科学术语与本本发明所属领域技术人员 常规理解的那些具有相同含义。另外，本文使用的某些术语具有如说明书定义的含义。本文 引用的所有的专利、公开的专利申请和出版物全部并入本文作为参考。必须指出，在本文和 随附权利要求中，除非上下文明确规定，否则单数形式的词"一种（a)"、"一种（an)"和"该 (the)"都包括复数含义。
[0026] 本文所用的术语"脂肪族"或"脂肪基"是指饱和或不饱和的链状（即直链）或支 链控基，和非芳香环（即脂环族）。脂肪族可W是饱和脂肪族或不饱和脂肪族，饱和脂肪族 是指碳原子通过单键连接在一起（烧控或环烧控），不饱和脂肪族是指碳原子通过双键连 接在一起（締控或环締控）或通过皇键连接在一起（烘控或环烘控）。脂肪族基包括烷基、 締基、烘基和脂环基。
[0027] 除非另有说明，本文所用的术语"烷基"是指饱和的、无支链或有支链的、含有至少 一个碳原子的控链。烷基的示例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、下基、戊基、己基、庚基、辛 基、壬基、异丙基、异下基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2, 2,-二甲基下基、2, 3,-二甲基下基、 2-甲基己基、2, 3-二甲基己基、2, 2,-二甲基己基和3, 3-二甲基己基等。烷基可W是未取 代的或被一个或多个合适的取代基取代。
[002引除非另有说明，本文所用的术语"締基"是指不饱和的、无支链或有支链的、含有一 个或多个碳碳双键的控链。締基的示例包括，但不限于乙締基、丙締基、下締基、戊締基、己 締基、2-甲基-2-戊締基和2-乙基-2-己締基。締基可W是未取代的或被一个或多个合适 的取代基取代。
[0029] 除非另有说明，本文所用的术语"烘基"是指不饱和的、无支链或有支链的、含有一 个或多个碳碳皇键的控链。締基的示例包括，但不限于乙烘基、丙烘基、下烘基、戊烘基、己 烘基和3-甲基-1-下烘基。
[0030] 除非另有说明，术语"烷氧基"表示具有通式-OR的有机单元，其中R是脂肪族（即 烷基、締基、烘基、脂环基）。例如烷氧基可W是甲氧基和乙氧基。其它烷氧基的示例包括但 不限于丙氧基、异丙氧基、异下氧基和叔下氧基。
[0031] 除非另有说明，术语"脂环族"是指含有至少3个碳原子的非芳香环控。脂环基优 选环结构中含有3至12个碳原子，更优选环结构中含有3至8个碳原子，最优选环结构中 含有5至6个碳原子。脂环基可W是饱和脂环基（如环烧控）或不饱和脂环基，不饱和脂 环基是指至少两个碳原子通过双键（如环締控）或皇键（如环烘控）连接在一起。脂环基 可W是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
[0032] 本文所用的术语"杂环的"或"杂环"是指脂环基，即饱和或不饱的、含有至少3个 碳原子的环控环，其中环控环中的一个或多个碳原子被杂原子，例如氧原子、氮原子、硫原 子取代。杂环优选环位置中含有3至12个碳原子且至少一个碳原子被杂原子取代，更优选 含有5至6个碳原子且环中一个或两个碳原子被杂原子取代。杂环可W是未取代的或被一 个或多个合适的取代基取代。
[0033] 本文所用的"芳基"是指环位置中含有至少五个碳原子的芳香单环控或多环控。芳 基的示例包括，但不限于苯和糞。芳基可W是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代， 环上的任何位置都可进行所述取代。
[0034] 本文所用的"杂芳基"和"杂芳环"是指环位置中含有至少5个碳原子的单环或多 环芳香环系统，其中一个或多个碳原子被杂原子，例如氮原子、氧原子、硫原子取代。杂芳环 优选环位置中含有5至12个碳原子且至少一个碳原子被杂原子取代，更优选含有5至6个 碳原子且环中1至3个，更优选1至2个碳原子被杂原子取代。杂芳环可W是未取代的或 被一个或多个合适的取代基取代。杂芳环的示例包括，但不限于咪挫基，喀晚基，四挫基，嚷 吩基，化晚基，化咯基，化挫基，嗯挫基，=挫基和苯并巧喃基。
[0035] 本文所用的"胺"具有本领域普通技术人员已知的常规含义，广泛地是指包含氮原 子（有孤对电子）的化合物。术语"胺"旨在涵盖脂肪胺（包括烷基胺、締基胺、烘基胺和脂 环胺）、杂环胺、芳香胺、杂芳香胺，多胺，碱性氨基酸和氨基糖。优选的脂肪胺包括烷基胺。 胺可W被一个或多个合适的取代基取代。
[0036] 本文所用的术语"烷基胺"是指胺，其中氮原子被一个或多个烷基，例如甲基或乙 基取代。烷基胺可W是伯胺，即胺被一个烷基取代；仲胺，即胺被两个烷基取代；或者叔胺， 即胺被=个烷基取代。仲胺或叔胺的烷基可W相同，也可W不同。作为说明性和非限制性 示例，烷基胺可W是二甲胺（氮原子被两个甲基取代的仲胺）、甲乙胺（氮原子被甲基和乙 基取代的仲胺）或=乙胺（氮原子被=个乙基取代的叔胺）。
[0037] 烷基胺可W是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。取代的烷基胺是指烧 基胺中的一个或多个烷基被一个或多个合适的取代基取代。
[003引本文所用的术语"締基胺"是指胺，其中氮原子被一个或多个締基，例如乙締基或 丙締基取代。締基胺可W是伯胺、仲胺或叔胺。仲締基胺或叔締基胺的締基可W相同，也可 W不同。締基胺可W是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。作为说明性和非限制 性示例，締基胺可W是二締丙基甲胺。
[0039] 本文所用的术语"烘基胺"是指胺，其中氮原子被一个或多个烘基，例如乙烘基或 丙烘基取代。烘基胺可W是伯胺、仲胺或叔胺。仲烘基胺或叔烘基胺的烘基可W相同，也可 W不同。烘基胺可W是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。作为说明性和非限制 性示例，烘基胺可W是N-甲基-二（2-丙烘基）胺或2-丙烘基-1-胺。
[0040] 本文所用的术语"杂环胺"是指杂环，其中控环中至少有一个碳原子被氮原子取 代。杂环胺优选控环中1至2个碳原子被氮原子取代。杂环胺可W是未取代的或在包含一 个或多个氮原子的杂环中的任何位置被一个或多个合适的取代基取代。除了控环中的至少 一个碳原子被氮原子取代，杂环胺也可W有一个或多个碳原子被其它杂原子，如氧原子和 硫原子取代。杂环胺的示例包括，但不限于赃嗦、化咯烧和吗嘟。
[0041] 本文所用的"芳香胺"是指胺，其中氮原子被一个或多个芳基，例如苯基取代。芳 香胺的氮原子可W被一个、两个或=个芳基取代。术语芳香胺旨在涵盖胺，其中氮原子被至 少一个芳基取代，任选被一个或多个脂肪基，例如烷基取代。芳香胺可W是未取代的或被一 个或多个合适的取代基取代。取代的芳香胺是指芳香胺中的一个或多个芳基被一个或多个 合适的取代基取代，在某些实施方案中可W是一个或多个脂环族，即烷基。作为说明性和非 限制性示例，芳香胺可W是苯胺、N-甲基苯胺、4-甲基苯胺和4-径胺。
[0042] 本文所用的"杂芳香胺"是指杂芳环，其中芳香环系统中至少一个碳原子被氮原子 取代。杂芳香胺优选芳香环中的1至3个碳原子被氮原子