专利名称：制备烷基醚及芳基醚的方法
技术领域：
本发明涉及一种通过从醇和碱生成醇化物化合物或者使用可买到的醇化物以及它们与合适的芳基卤化物在存在铜盐及合适配体的情况下反应来制备有机化合物的方法(方程式I)。
(方程式I)近年来，在有机金属化学的普遍性热潮进程中铜-促进的偶合反应已经变得越来越重要。这种合成方法特别在制备用于制药及农用化学品工业的化合物方面是至关紧要的，因为由此可组装制药及农用化学品领域所需要的精细化学品的越来越复杂的结构。
在这方面，所述铜-促进C，X-连接反应(X＝杂原子)，例如，例如，碳-氮偶合、碳-氧偶合或者碳-硫偶合，提供一种组装复杂有机结构的非常多用途的合成可能性。
大量偶合反应是已知的，其中大多数连接反应具有以下特征(1)当进行所述反应时，加入与所述铜金属形成配合物的配体。在这种情况下所述配体是芳香族或脂肪族酰胺或醇。
(2)所述反应获得一般为30-80％且主要在50与70％之间的转化率(通过GC或HPLC确定)。因此，相当大量的前体(芳基卤化物)保留在所述反应混合物中，必须通过复杂的后处理方法来除去。
(3)一般的反应时间是24-48h，主要在36与42h之间。
(4)在已经进行所述合成之后，一般将所述反应混合物进行水后处理，在这种情况下所述有机配体常常与所述偶合产物一起存在于有机相中，经常使得精细的处理方法例如，例如，柱色谱，成为必需的。
(5)所述反应在有机溶剂中稀释进行，优选使用溶剂例如2-丙醇、甲苯、乙二醇、甲醇、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺或它们的混合物。
Buchwald等人描述了铜-促进的C，O-连接反应的一个例子(WO02/085 838 A1)。在该方法中，例如，在存在CuI、Cs2CO3及配体的情况下，从3，5-二甲基碘代苯以及正丁醇形成1-丁氧基-3，5-二甲基苯(方程式II)。在这种情况下，一般的配体是2-苯基苯酚、2，6-二甲基苯酚、2-异丙基苯酚、1-萘酚、N，N-二甲基甘氨酸、甲基亚氨基二乙酸及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。在这种情况下所获得的收率为20-81％且在105℃下反应时间为36h。
(方程式II)在这种情况下以2-苯基苯酚(＝2-羟基联苯)获得最好的收率，其是一种归类为非常具环境毒性且可能致癌的化合物(R40)。这代表了该方法的重大缺点，并且使得很难使用该方法来制备制药精细化学品，其超越了与这种CMR物质在制备过程中的工业用途相关的一般性问题。
所述方法的进一步缺点在于，在通过水处理终止所述反应之后，所述有机产物相被所述配体污染。配体经常可溶于常规有机溶剂，这意味着只有通过精细的额外操作才可将它们与所述偶合产物分离。另外，由于所述金属对这些配体的高亲合力，所述产物常常含有铜残余物。从工业制造的角度出发，这同样是不利且不经济的。
在一些情况下，使用大量溶剂混合物，其中一些是配合物，来进行所述方法，但这些对于工业制造而言代表一种相当可观的成本因素。将必须通过精细的、能源密集的蒸镏方法来分离所述溶剂混合物，以致往往不可能经济地将其进行分馏处理。然而，所使用溶剂的重复利用是工业大规模生产的一个不可缺少的先决条件。
所描述的反应一般以大约2-5％的前体浓度进行。就工业而言，这种稀释方法是不经济的，因为当进行制造过程时，这种低的时空收率将导致更高的制造成本。
Buchwald等人所描述的C，O连接一般从芳基碘化合物开始以便能够在所述偶合反应中获得60-80％的转化率，但从成本的角度出发，将优选使用价格更合理的溴化物及氯化物。
为了能够将精细化学品应用于药物领域，它们常常必须满足与化学纯度及异构体含量有关的严格标准。为了实现这一目标，使得可以将所使用的芳基卤化物完全转化为相应C，O-偶合产物成为可能的高效催化剂体系是必需的，因为前体残余物从所述偶合产物中的去除常常可能是不充分的或仅是尽最大努力的。Buchwald所描述的C，O-连接方法提供一般仅是60-80％的收率，这使得很难甚至在一些情况下不可能通过该方法制备高纯度的且不含前体的产物。
由于所陈述的原因，因此将非常合乎需要的是具有一种方法，其通过使用少量无毒或无环境危害的配体使得铜-催化的C，O偶合成为可能，并且具有尽可能定量的转化率，这意味着在所述处理期间所述配体容易从所述有机偶合产物中去除。在这一点上，还将尤其合乎需要的是可获得比迄今为止所描述的体系明显活性更高的铜-配体催化剂体系，从而使得减少目前一般的36-42h反应时间以及用＞10％的前体浓度进行所述反应来显著改善所述时空收率成为可能。更进一步的意图在于这种方法通过所使用的配体是可溶于水的且因此在水处理之后所述金属进入水相而提供不含铜的产物。
本发明实现了所有这些目的并且提供一种极具吸引力的偶合醇化物来制备式(III)化合物的方法，该方法将式(II)的化合物与a)醇化物或b)醇R1-OH和碱
在存在含铜催化剂以及配体的条件下反应，其中所述取代基R1至R6、X1至X5以及Hal具有以下含义R1是选自以下的取代基甲基、伯、仲或叔、环状或非环状C1至C12烷基基团、取代的环状或非环状C1至C12烷基基团或者苯基、取代苯基、杂芳基或取代杂芳基基团。
R2-5是选自以下的取代基氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中一或多个氢原子任选地被氟或氯替换的烷基基团，例如，CF3、取代的环状或非环状烷基基团、烷氧基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基、烷硫基、芳硫基、二芳基膦基、二烷基膦基、烷基芳基膦基、二烷基-、芳基烷基-或二芳基-氨基羰基、单烷基-或单芳基氨基羰基、CO2-、烷基-或芳氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、硝基、氰基基团，或者两个相邻的基团R2-5共同形成芳香族、杂芳香族或脂肪族稠合环；Hal是氯、溴、碘、烷基-磺酸酯或芳基磺酸酯，X1-5相互独立地是碳或氮，或者在每种情况下由形式双键连接的两个相邻的XiRi一起是O(呋喃)、S(噻吩)、NRH或Nri(吡咯)。
在这一点上所述方法的特点在于可以实现定量反应，并且所述反应时间一般减少至8-12h。与C，O偶合的各种常规方案相比较，本新方法进一步显示额外的好处，其一般用作配体的低聚乙二醇及聚乙二醇或聚胺没有任何毒性且一般不归类为危险品。所述方法的进一步优点在于所述配体及铜化合物都可容易地从相应的偶合产物中去除，因为，一方面，它们往往非常容易溶于水，这与所述有机偶合产物相反，以及，另一方面，它们往往具有高沸点，这防止在通过蒸馏处理期间污染所述偶合产物。
所使用的配体是通式(IV)的非环状和/或环状低聚-及聚乙二醇，低聚-及聚酰胺，或者低聚-或聚氨基乙二醇。
在这一点上，式(IV)中的R7-8是选自以下的取代基{氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中一或多个氢原子任选地被氟或氯替换的烷基基团，例如，CF3、取代的环状或非环状烷基基团}。所述基团R7及YR8还可以一起形成环。
k是[CR2]单元的数目以及n是[X[CR2]k]单元的数目，其中k是＞0的整数以及n是＞1的整数。
所述杂原子X及Y相互独立地是氧或氮(NH或NRi)，对于它们，可能同时是氮(NH或NRi)以及同时是氧或者互相分别是氧(NH或NRi)或氮。在式(IV)中的基团R是选自以下的[CR2]单元的取代基{氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中一或多个氢原子任选地被氟或氯替换的烷基基团，例如，CF3、取代的环状或非环状烷基基团}。在这方面，相邻[CR2]单元的取代基R还可以一起形成双键或是芳香环的一部分。
所用作催化剂的物质由铜粉或者氧化态为0、+1或+2的铜化合物组成。
优选使用的醇化物是其中R1是烷基基团例如甲基、乙基、2-丙基或叔丁基的那些。这些醇化物R1-O-任选地是购买的，如果市场上买得到的话，或在先前步骤中生成的或在所述反应期间由于碱的存在而在所述反应混合物中(随后)形成的。在后者的情况下，将所述合适的醇R1-OH与市场上可买到的碱反应，例如与碳酸盐、氢化物、氢氧化物或者磷酸盐反应。
优选的可通过本发明的方法而被反应的式(II)卤代芳香族化合物是，例如，苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、任何N-取代的吡咯或萘。合适的例子是2-、3-和4-溴代三氟甲苯，2-、3-和4-碘代三氟甲苯，2-、3-溴代噻吩，2-、3-、4-溴代吡啶，3，5-二甲基溴代苯，3，5-二甲基氯代苯，3，5-二甲基碘代苯。
合适溶剂的例子是四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二正丁基醚、二异丙基醚或醇例如甲醇、乙醇、2-丙醇或正丁醇。优选使用甲醇、乙醇和2-丙醇。
所优选的反应温度在+25℃与+200℃之间，以及特别优选在60与120℃之间的温度。
所使用的化合物优选为这些，例如氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、乙酰丙酮铜(II)、溴化铜(II)、碘化铜(II)，特别优选氯化铜(I)及溴化铜(I)。在大多数情况下可使用非常少量的铜催化剂，一般使用的铜的量一般在20与0.01mol％之间，特别典型的量在5与0.05mol％之间。
根据式(IV)的配体的典型例子是例如十六烷氧基丙醇、十八烷氧基乙醇、十六烷氧基丙基甲基醚、十八烷氧基乙基甲基醚、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000、聚乙二醇二甲醚250、聚乙二醇二甲醚500、聚乙二醇二甲醚2000、1，4，10-三氧杂-7，1 3-二氮杂环十五烷、2-(2-氨基乙氧基)乙醇、四亚乙基五胺、以及冠醚例如12-冠-4、18-冠-6、苯并-15-冠-5、苯并-18-冠-6、癸基-18-冠-6、二苯并-18-冠-6、N-苯基氮杂-15-冠-6的化合物，可能使用一种化合物或一起使用多种化合物。在大多数情况下可使用非常少量的配体，一般使用的配体的量在40与0.02mol％之间，特别典型的量在10与0.1mol％之间。
通常使用水处理，以将水或含水无机酸计量加入反应混合物或者将反应混合物计量加入水或含水无机酸的方式进行。在此通过调节将在每种情况下被分离的所述产物的pH值来实现最好的收率，即，通常是渐渐酸性pH值，以及在杂环的情况下是弱碱性pH值。在加入水之后通常过滤所述反应混合物，以便去除不溶的铜化合物。例如通过萃取以及浓缩所述有机相来分离所述反应产物。可选地，可通过蒸馏从所述水解混合物中去除所述有机溶剂以及可通过过滤分离随后沉淀的产物。
从本发明方法得到产物的纯度通常是高的，但对于特殊应用(制药前体)，还可进行进一步的纯化步骤，例如通过重结晶或最终的蒸馏。反应产物的收率为60-99％，以及典型的收率尤其是85-99％。
本发明的方法开拓了一种将芳香族卤化物及磺酸酯转化为相应的烷氧基-或芳氧基-取代的化合物的非常经济的方法。
本发明的方法将通过以下实施例进行说明，但不限制本发明于此实施例1从2-溴代噻吩制备2-甲氧基噻吩 将300g 2-溴代噻吩(1.84mol)引入2.64g溴化铜(I)(CuBr，1mol％)、18.4g聚乙二醇二甲醚(PEG DME)500(2mol％)及660g甲醇钠的甲醇溶液(30％强度)的混合物(前体浓度30.6％)中并加热至90℃。在通过GC确定转化率之后，其是＞98％(总计8h)，将所述反应混合物加至500g水中。然后将其经Decalite过滤，并萃取所述混合物两次，每次用150g MTBE。将所合并的有机相真空分馏得到182g 2-甲氧基噻吩(1.59mo l，86.4％)，GC纯度＞99％a/a。
实施例2从3-溴代噻吩制备3-甲氧基噻吩 将185g 3-溴代噻吩(1.13mol)引入3.24g溴化铜(I)(CuBr，2mol％)、14.1g PEG DME 250(5mol％)及407g甲醇钠的甲醇溶液(30％强度)的混合物(前体浓度30.4％)中并加热至90℃。在通过GC确定转化率之后，其是＞98％(总计10h)，将所述反应混合物加至300g水中。随后将其经decalite过滤，并萃取所述混合物两次，每次用120gMTBE。将所合并的有机相真空分馏得到117.4g 3-甲氧基噻吩(1.03mol，91％)，GC纯度＞99％a/a。
实施例3从1-溴代-3，5-双(三氟甲基)苯制备3，5-双(三氟甲基)苯甲醚 将25g 1-溴代-3，5-双(三氟甲基)苯(85mmol)引入366mg溴化铜(I)(CuBr，3mol％)、1.57g 18-冠-6(7mol％)及92.3g甲醇钠的甲醇溶液(30％强度)的混合物(前体浓度21％)中并加热至105℃。在通过GC确定转化率之后，其是＞97％(总计22h)，将所述反应混合物加至175g水中。通过计量加入盐酸而将所述混合物调节至pH值5-6，然后将其经decalite过滤。萃取所述混合物两次，每次用150g二氯甲烷。将所合并的有机相真空分馏得到16.5g 3，5-双(三氟甲基)苯甲醚(6 8mmol，79.4％)，GC纯度＞98.5％a/a。
实施例4从2-溴代-3-(三氟甲基)吡啶制备2-乙氧基-3-(三氟甲基)吡啶 将45g 2-溴代-3-(三氟甲基)吡啶(0.2mol)引入574mg溴化铜(I)(CuBr，2mol％)、2g(4mol％)聚乙二醇二甲醚250及136g乙醇钠的乙醇溶液(20％强度)的混合物(前体浓度24.5％)中并加热至100℃。在通过GC确定转化率之后，其是＞99％(总计9h)，将所述反应混合物加至125g水中。通过计量加入盐酸而将所述混合物调节至pH值9，然后将其经decalite过滤。萃取所述混合物两次，每次用135g甲苯。将所合并的有机相真空分馏得到32.1g 2-乙氧基-3-(三氟甲基)吡啶(0.17mmol，84％)，Gc纯度＞99％a/a。
实施例5从2-溴代-5-甲基吡啶制备2-甲氧基-5-甲基吡啶 将250g 2-溴代-5-甲基吡啶(1.45mol)引入2.1g溴化铜(I)(CuBr，1mol％)、14.5g(2mol％)聚乙二醇二甲醚500及457g甲醇钠的甲醇溶液(30％强度)的混合物中(前体浓度34.5％)并加热至90℃。在通过GC确定转化率之后，其是＞98.5％(总计17h)，将所述反应混合物加至750g水中。通过计量加入盐酸而将所述混合物调节至pH值9，然后将其经decalite过滤。萃取所述混合物两次，每次用350g MTBE。将所合并的有机相真空分馏得到162.8g 2-甲氧基-5-甲基吡啶(1.32mol，91％)，GC纯度＞98％a/a。
实施例6从2-溴代-3-甲基噻吩制备2-乙氧基-3-甲基噻吩 将45g 2-溴代-3-甲基噻吩(0.25mol)引入1.79g溴化铜(I)(CuBr，5mol％)、7.5g(12mol％)聚乙二醇二甲醚250及255g乙醇钠的乙醇溶液(20％强度)的混合物(前体浓度14.5％)中并加热至110℃。在通过GC确定转化率之后，其是＞98.5％(总计17h)，将所述反应混合物加至600g水中。然后将其经decalite过滤，并萃取所述混合物两次，每次用350g MTBE(甲基叔丁基醚)。将所合并的有机相真空分馏得到31.3g 2-甲氧基-3-甲基-吡啶(0.22mol，87％)，GC纯度＞99％a/a。
权利要求
1.一种制备式(III)的化合物的方法，该方法将式(II)的化合物与a)醇化物或b)醇R1-OH和碱 在存在含铜催化剂以及配体的情况下反应，其中所述取代基R1至R6、X1至X5以及Hal具有以下含义R1是选自以下的取代基甲基、伯、仲或叔、环状或非环状C1至C12烷基基团、取代的环状或非环状C1至C12烷基基团或者苯基、取代苯基、杂芳基或取代杂芳基基团；R2-5是选自以下的取代基氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中一或多个氢原子任选地被氟或氯替换的烷基基团，例如，CF3、取代的环状或非环状烷基基团、烷氧基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基、烷硫基、芳硫基、二芳基膦基、二烷基膦基、烷基芳基膦基、二烷基-、芳基烷基-或二芳基-氨基羰基、单烷基-或单芳基氨基羰基、CO2-、烷基-或芳氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、硝基、氰基基团，或者两个相邻的基团R2-5共同形成芳香族、杂芳香族或脂肪族稠合环；Hal是氯、溴、碘、烷基-磺酸酯或芳基磺酸酯，X1-5相互独立地是碳或氮，或者在每种情况下由形式双键连接的两个相邻的XiRi一起是O、S、NRH或NRi。
2.权利要求1的方法，其中所使用的配体是通式(IV)的非环状和/或环状低聚-及聚乙二醇，低聚-及聚酰胺或者低聚-及聚氨基乙二醇 其中R7-8是选自以下的取代基氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中一或多个氢原子任选地被氟或氯替换的烷基基团、取代的环状或非环状烷基基团或者所述基团R7及YR8一起形成环；k是＞0的整数以及n是＞1的整数；X及Y相互独立地是0、NH或NRi，R是选自以下的取代基氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中一或多个氢原子任选地被氟或氯替换的烷基基团、或取代的环状或非环状烷基基团或者相邻[CR2]单元的取代基R一起形成双键以及是烯基基团或是芳香环的一部分。
3.权利要求1和/或2的方法，其中使用一种或多种以下化合物作为配体十六烷氧基丙醇、十八烷氧基乙醇、十六烷氧基丙基甲基醚、十八烷氧基乙基甲基醚、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000、聚乙二醇二甲醚250、聚乙二醇二甲醚500、聚乙二醇二甲醚2000、1，4，10-三氧杂-7，13-二氮杂环十五烷、2-(2-氨基乙氧基)乙醇、四亚乙基五胺、冠醚。
4.前述权利要求至少一项的方法，其中所述催化剂包含氧化态为0、+1或+2的铜。
5.权利要求4的方法，其中所述催化剂包括氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、乙酰丙酮铜(II)、溴化铜(II)、碘化铜(II)或铜粉。
6.前述权利要求至少一项的方法，其中所述催化剂包含范围为20至0.01mol％的铜。
7.前述权利要求至少一项的方法，其中所述配体以40至0.02mol的量使用。
8.前述权利要求至少一项的方法，其中所使用的式(I I)起始化合物是苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩或任选取代的吡咯或萘类化合物。
9.前述权利要求至少一项的方法，其中所述方法在选自以下的溶剂中进行四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二正丁基醚、二异丙基醚、甲醇、乙醇、2-丙醇或正丁醇。
10.前述权利要求至少一项的方法，其中所述方法在范围为+25℃到+200℃的温度下进行。
全文摘要
制备式(III)的化合物的方法，该方法将式(II)的化合物与a)醇化物或b)醇R1－OH和碱在存在含铜催化剂以及配体的情况下反应，其中X
文档编号B01J31/30GK101085710SQ20071010657
公开日2007年12月12日 申请日期2007年6月6日 优先权日2006年6月7日
发明者A·穆特, B·J·劳施 申请人:齐明药化