含有烷基醚衍生物或其盐的神经损伤后的康复效果促进剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种药物组合物，其特征在于含有通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐(式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤原子、可被取代的C1?6烷基或可被取代的芳基等，R3表示可被保护的羟基等，m和n相同或不同，分别表示1～6的整数)。本发明的药物组合物作为神经损伤后的康复效果促进剂是有用的。
【专利说明】
含有烷基醚衍生物或其盐的神经损伤后的康复效果促进剂
技术领域
[0001] 本发明涉及含有烷基醚衍生物或其盐的优异的神经损伤后的康复效果促进剂。
【背景技术】
[0002] 脑或脊髓等中枢神经组织受到损伤时，受损伤的神经所支配的高阶功能产生障 碍。作为神经损伤的代表例的脑中风的患者数量在日本国内非常多，达约130万人，社会损 失巨大。
[0003] 在产生脑中风或脊髓损伤等神经损伤时，为了从功能障碍中恢复，推荐进行康复。 但是，康复所产生的功能障碍的恢复效果并不充分，报道了很多即使进行了康复也残留障 碍的例子，或不能重返社会的例子。这样，通过以往的康复产生的功能障碍恢复效果有局限 (非专利文献1和2)。
[0004] 迄今为止，专利文献1和2所述的烷基醚衍生物已知有神经保护作用、神经再生作 用、神经突生长促进作用和神经细胞新生诱导作用(专利文献1和2)。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1:国际公开第03/035647号小册子 [0008] 专利文献2:国际公开第2007/125913号小册子 [0009]非专利文献
[0010]非专利文献l:Plos One，第8卷，第 12号，e83468(2013年）
[0011] 非专利文南犬2:Journal of Neuroengineering and rehabilitation，第10卷，第 112-123 页（2013 年）
【发明内容】
[0012] 发明要解决的课题
[0013] 正在寻求显示出促进神经损伤后的康复效果的作用、作为神经损伤后的康复效果 促进剂有用的化合物。
[0014] 解决课题的手段
[0015] 在这样的状况下，本发明人等发现，以下的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐显 示出神经损伤后的康复产生的功能障碍恢复效果的促进作用，因此作为神经损伤后的康复 效果促进剂是有用的，至此完成了本发明。
[0016] [化1]
[0017]
[0018] (式中，R1和R2相同或不同，表示选自氢原子、齒原子、可被取代的Ch烷基、可被取 代的芳基、可被取代的芳基烷基、可被取代的Ch烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代 的&-6烷硫基、可被取代的芳硫基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6烯氧基、可被取代的 Ci-6烷基氨基、可被取代的Ci-6烷基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的氨基甲酰 基、可被取代的杂环基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被保护的羧基、硝基和氧代基 中的一个以上的基团；R 3表示可被取代的(^-6烷基氨基、可被保护的氨基或可被保护的羟 基;m和η相同或不同，表示1~6的整数）。
[0019] 根据本发明，提供以下的发明。
[0020] (1)神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，含有通式[1]表示的烷基醚衍生 物或其盐。
[0021] (2)上述(1)所述的神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，含有R1和R 2相同或 不同，为氢原子、卤原子或烷氧基的烷基醚衍生物或其盐。
[0022] (3)上述(1)或(2)所述的神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，含有m为2、n 为2或3的烷基醚衍生物或其盐。
[0023] (4)上述（1)~(3)任一项所述的神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，含有 R 3为可被保护的羟基的烷基醚衍生物或其盐。
[0024] (5)上述（1)所述的神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，烷基醚衍生物为 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇。
[0025] (6)进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进剂和/或减轻促进剂，其特征 在于，含有通式[1 ]表示的烷基醚衍生物或其盐。
[0026] (7)上述(6)所述的进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进剂和/或减轻 促进剂，其特征在于，含有R 1和R2相同或不同，为氢原子、齒原子或烷氧基的烷基醚衍生 物或其盐。
[0027] (8)上述(6)或(7)所述的进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进剂和/ 或减轻促进剂，其特征在于，含有m为2、n为2或3的烷基醚衍生物或其盐。
[0028] (9)上述(6)~(8)任一项所述的进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进 剂和/或减轻促进剂，其特征在于，含有R 3为可被保护的羟基的烷基醚衍生物或其盐。
[0029] (10)上述(6)所述的进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进剂和/或减 轻促进剂，其特征在于，烷基醚衍生物为1-(3-(2-(1-苯并噻吩5-基）乙氧基)丙基)氮杂环 丁烧 _3_醇。
[0030] 另外，根据本发明，也提供以下的发明。
[0031] (a)脑中风后、脑损伤后或脊髓损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，含有通式 [1]表示的烷基醚衍生物或其盐。
[0032] (b)进行康复的脑中风患者用、脑损伤患者用或脊髓损伤患者用的功能障碍恢复 促进剂和/或减轻促进剂，其特征在于，含有通式[1 ]表示的烷基醚衍生物或其盐。
[0033] (c)通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐用于制备神经损伤后的康复效果促进剂 的应用。
[0034] (d)通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐用于制备神经损伤后的康复效果促进剂 显示效果的疾病的处置剂的应用。
[0035] (e)上述(c)或(d)所述的应用，其特征在于，神经损伤为脑中风、脑损伤或脊髓损 伤。
[0036] (f)用于处置神经损伤后的康复效果促进剂显示效果的疾病的方法，包括将处置 上有效量的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐施用给对象(包括人在内的哺乳动物)的步 骤。
[0037] (g)促进神经损伤后的康复效果的方法，包括将通式[1]表示的烷基醚衍生物或其 盐施用给对象(包括人在内的哺乳动物)的步骤。
[0038] (h)上述(f)或(g)所述的方法，其特征在于，神经损伤为脑中风、脑损伤或脊髓损 伤。
[0039]发明效果
[0040] 本发明的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐显示促进神经损伤后的康复效果的 作用，作为神经损伤后的康复效果促进剂是有用的。
【附图说明】
[0041] [图1]是显示神经损伤后的康复效果的比较的图。纵轴表示将运动学习最后一天 的成功率设定为1、冻伤21天后的成功率设定为0时的相对恢复率(用"平均值± SEM"表示）。 横轴从左侧起依次为运动学习最后一天(冻伤前）、冻伤21天后，28天后，35天后，42天后和 49天后。表示与对照组(Λ)相比时存在显著性差异(p〈0.05)。
[0042] [图2]是显示神经损伤后的康复效果的比较的图。纵轴表示将运动学习最后一天 的成功率设定为1、将内囊出血诱发7天后，14天后和21天后的成功率的平均值设定为0时的 相对恢复率（用"平均值土SEM"表示）。横轴从左侧起依次为运动学习最后一天（内囊出血 前）、内囊出血诱发7-21天后，31天后，38天后和45-63天后。表示与对照组（▲)相比时存 在显著性差异(P〈〇.〇5)。
[0043] [图3]是显示作为试验装置使用的具有狭缝的板的图。
[0044][图4]是显示作为试验装置使用的Kluver板的图。上图（圆形）为平面图。下图（长 方形)是从左侧面方向观察的截面图。
[0045][图5]是显示作为试验装置使用的具有孔的板的图。
[0046][图6]是将通过亚克力管(acrylic pipe)粘附于针尖上的7mm见方的苹果水平提 供时的照片。
[0047][图7]是将顶端设置有狭缝的亚克力管朝向面前的照片。
【具体实施方式】
[0048]以下详细说明本发明。
[0049] 本说明书中，只要没有特殊限定，各用语具有以下含义。
[0050] 处置是指预防或治疗。
[0051] 处置剂是指用于预防或治疗的目的的物质。
[0052] 卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0053] &-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等直链 和支链烷基。
[0054] C2-6烯基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等C2-6烯基〇
[0055] 酰基Cm烷基是指例如乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对溴苯 甲酰基甲基、对甲氧基苯甲酰基甲基和1 -苯甲酰基乙基等酰基α-6烷基。
[0056] 酰氧基Q-6烷基是指例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基等酰氧 基Cl-6每基〇
[0057] 芳基硫代&-6烷基是指例如苯基亚磺酰基甲基和2_(对硝基苯基亚磺酰基）乙基等 基团。
[0058] 芳基磺酰基&-6烷基是指例如对甲苯磺酰基乙基等芳基磺酰基&-6烷基。
[0059] 含氮杂环式&-6烷基是指例如邻苯二甲酰亚胺甲基和琥珀酰亚胺甲基等含氮杂环 式&-6烷基。
[0060] c3-8环烷基是指例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等c3-8环烷基。
[0061 ] Ci-6烷基硫代Ci-6烷基是指例如甲硫基甲基、乙硫基甲基和丙硫基甲基等Ci-6烷基 硫代Cl-6烷基。
[0062] &-6烷氧基&-6烷基是指例如甲氧基甲基和1-乙氧基乙基等&-6烷氧基&-6烷基。
[0063] 芳基Ci-6烷氧基&-6烷基是指例如苄氧基甲基和苯乙基氧基甲基等芳基&-6烷氧基 Cl-6每基〇
[0064] Ci-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、 戊氧基和己氧基等直链和支链&-6烷氧基。
[0065] C2-6稀氧基是指乙稀氧基、丙稀氧基、丁稀氧基、戊稀氧基和己稀氧基等C2-6稀氧 基。
[0066] Ci-6烧硫基是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、 戊硫基和己硫基等Cl-6烧硫基。
[0067] 芳基是指苯基、萘基、茚满基或茚基。
[0068] 芳氧基是指苯氧基、奈氧基、印?两基氧基或印基氧基。
[0069] 芳基&-6烷基是指苄基、二苯甲基、三苯甲基和苯乙基等芳基&-6烷基。
[0070] 芳硫基是指苯硫基、奈硫基、印?两基硫基或印基硫基。
[0071] 酰基是指甲酰基、乙酰基、异戊酰基、丙酰基和新戊酰基等C2-6烷酰基、苄基羰基等 芳基烷基羰基、或苯甲酰基和萘酰基等芳酰基。
[0072] &-6烷氧基羰基是指例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙 氧基幾基、2-乙基己氧基幾基、叔丁氧基幾基和叔戊氧基幾基等直链或支链的Ci-6烷氧基幾 基。
[0073] 芳基Ci-6烷氧基幾基是指例如节氧基幾基和苯乙基氧基幾基等芳基Ci-6烷氧基幾 基。
[0074] 芳氧基羰基是指例如苯氧基羰基等基团。
[0075] 杂环氧基羰基是指例如2-糠基氧基羰基和8-喹啉基氧基羰基等基团。
[0076] Ch烷基磺酰基是指例如甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基等(^-6烷基磺酰 基。
[0077]芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基等。
[0078] Ch烷基氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨 基、二异丙氨基和二丁氨基等单-或二-Cl-6烷基氨基。
[0079] 杂环基是指吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉、硫代吗啉、四氢 喹啉基、四氢异喹啉、奎宁环基、咪唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉 基、喹嗪基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基、呋喃基、噻 吩基、苯并噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、r恶唑基、异U恶唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪 唑基、苯并?恶唑基、苯并异魂唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、2，3-二氢苯并噻 吩、2,3-二氢苯并吡咯、2，3-4Η-1-硫杂萘基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]二1#烷、咪唑 并[2，3-a]吡啶基、苯并[b ]哌嗪基、色烯、异噻唑基、异p恶唑基、p恶二唑基、哒嗪基、异吲哚 基、异喹啉基、1，3-苯并二卩恶烷基(benzodioxony 1)或1，4-苯并二峨烷基等含有选自氮、氧 或硫原子中的至少1个杂原子的5元或6元环、稠合环或交联环的杂环基。
[0080] 含氧杂环基是指例如2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基等基团。
[0081] 含硫杂环基是指例如四氢噻喃基等基团。
[0082] 取代的甲硅烷基是指例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三丁基甲硅烷基等 基团。
[0083] &-6烷基甲硅烷基&-6烷基是指例如2-(三甲基甲硅烷基）乙基等基团。
[0084] 作为氨基保护基，包括通常的可作为氨基保护基使用的所有的基团，例如可举出 W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，第696~868页，2007 年，John Wi 1 ey&Sons，INC.中记载的基团。具体例如可举出：酰基、&-6烷氧基羰基、芳基&一 6 烷氧基幾基、芳氧基幾基、芳基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、芳基Cl-6烷氧基Cl-6烷基、芳硫 基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和取代的甲硅烷基等。
[0085] 作为羟基保护基，包括通常的可作为羟基保护基使用的所有的基团，例如可举出 W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，第16~299页，2007年， John Wi 1 ey&Sons，INC.中记载的基团。具体例如可举出：酰基、6烷氧基羰基、芳基6烷 氧基幾基、杂环氧基幾基、Cl-6烷基、C2-6烯基、芳基Cl-6烷基、含氧杂环基、含硫杂环基、Cl-6烧 氧基烷基、芳基烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和取代的甲硅烷基等。
[0086] 作为羧基保护基，包括通常的可作为羧基保护基使用的所有的基团，例如可举出 W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，第533~643页，2007 年，John Wi 1 ey&Sons，INC.中记载的基团。具体例如可举出：6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基 烷基、酰基Ch烷基、芳基硫代烷基、芳基磺酰基烷基、含氧杂环基、烷基甲硅 烷基Cl-6烷基、醜氧基Cl-6烷基、含氣杂环式Cl-6烷基、C3-8环烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、芳基 烷氧基烷基、烷基硫代&-6烷基和取代的甲硅烷基等。
[0087] 作为R1和R2中的&-6烷基、芳基、芳基&- 6烷基、&-6烷氧基、芳氧基、&-6烷硫基、芳硫 基、C2-6烯基、C2-6烯氧基、Ci-6烷基氨基、Ci-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基和杂环基 以及R 3中的&-6烷基氨基的取代基，可举出选自卤原子、Ci-6烷基、C3-8环烷基、芳基、Ci-6烷氧 基、芳氧基、Cl-6烧硫基、芳硫基、C2-6烯基、Cl-6烷基横醜基、芳基横醜基、Cl-6烷基氣基、可被 保护的氨基、可被保护的羟基、可被保护的羧基、酰基和杂环基等中的基团。
[0088] 作为通式[1]表示的化合物的盐，可举出通常已知的与氨基等碱性基团或者羟基 或羧基等酸性基团的盐。
[0089] 作为与碱性基团的盐，例如可举出与盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸等无机酸的盐、与 甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸和 三氟乙酸等有机羧酸的盐、以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸和萘磺酸等 磺酸的盐。
[0090] 作为与酸性基团的盐，例如与钠和钾等碱金属的盐;与钙和镁等碱土类金属的盐； 铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N_二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二 乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二节胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯轻甲胺（1-ephenamine)和N, Ν'-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
[0091] 上述的盐中，作为优选的盐，可举出药理学上可接受的盐，作为更优选的盐，可举 出马来酸。
[0092] 通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐中，在存在异构体(例如光学异构体、几何异 构体和互变异构体等）的情况下，本发明包括全部这些的异构体，另外，包括水合物、溶剂合 物和全部的结晶形式。
[0093] 作为本发明中使用的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐，优选可举出以下的化 合物。
[0094] 优选R1为氢原子、卤原子或Ci-6烷氧基的化合物，更优选R1为氢原子的化合物。
[0095] 优选R2为氢原子、卤原子或Ci-6烷氧基的化合物，更优选R2为氢原子的化合物。
[0096] 优选R3为可被保护的羟基的化合物，更优选R3为羟基的化合物。
[0097] 优选m为2、n为2或3的化合物，更优选m为2、n为3的化合物。
[0098]通式[1]表示的烷基醚衍生物特别优选为1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基)丙 基)氮杂环丁烷-3-醇。
[0099] 本发明的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐具有促进神经损伤后的康复效果的 作用，特征在于含有通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐的药物组合物对神经损伤后的康 复效果促进剂显示效果的疾病的处置是有用的。
[0100] 施用本发明的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐的方法作为本发明的神经损伤 后的康复效果促进剂显示效果的疾病的处置方法是有用的。
[0101] 神经损伤后的康复是指以神经损伤后的住院期间的缩短、自我护理的早期自立和 Q0L(生活质量)提高为目的，为了更快地恢复因神经损伤产生的功能障碍和/或减轻功能障 碍(例如，恢复到与神经损伤前的功能水平近似水平的功能)所进行的训练过程。
[0102] 神经损伤后的康复例如根据神经损伤后的时期和患者的状态，在急性期、恢复期 和/或维持期进行。具体可举出：肌力增强、手指和膝等关节可移动区域训练以及步行等动 作训练等运动功能障碍恢复训练、语言功能障碍恢复训练和/或认知功能障碍恢复训练等， 优选可举出运动功能障碍恢复训练。
[0103] 康复效果是指进行康复而获得的功能障碍的恢复和/或减轻。
[0104] 作为通过康复而恢复和/或减轻的功能障碍，是指由神经损伤引起的功能障碍，具 体可举出运动功能障碍、感觉功能障碍和语言功能障碍等，优选可举出运动功能障碍和语 言功能障碍，更优选可举出运动功能障碍。进一步优选可举出四肢的运动功能障碍。但是， 不包括抑郁症等精神功能障碍和痴呆等认知功能障碍。
[0105] 康复效果促进是指与只进行康复的情况相比，以更短的期间促进功能的恢复和/ 或促进功能障碍的减轻。
[0106] 作为神经损伤，例如可举出脑中风、脑损伤、脊髓损伤、神经变性疾病和脱髓鞘病 等，优选可举出脑中风，脑损伤和脊髓损伤。
[0107] 作为脑中风，例如可举出脑梗塞、脑血栓症、脑栓塞症、动脉粥样血栓形成性脑梗 塞、·?ι、源性脑检塞症、脑出血和蛛网I旲下fe出血。
[0108] 脑损伤是指不论原因，脑的一部分受到损伤的状态。作为脑损伤，例如可举出外伤 性脑损伤、头部外伤、脑挫伤、后天性脑损伤、脑肿瘤、脑肿瘤摘除和脑炎等。
[0109] 脊髓损伤是指不论原因，脊髓的一部分受到损伤的状态。作为脊髓损伤的原因，例 如可举出交通事故、从高处坠落、跌倒、挫伤、被压在重物下和运动等。
[0110] 神经变性疾病，例如可举出脊髓小脑共济失调、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、 亨廷顿病、进行性核上性麻痹，多系统萎缩症。
[0111]脱髓鞘病，例如可举出多发性硬化症、格林-巴利综合征和慢性炎性脱髓鞘性多发 性神经病等。
[0112] 运动功能障碍是指随意运动困难、不能进行或不能顺利进行的状态，是指运动麻 痹和运动失调。具体例如可举出：敏捷运动障碍、巴彬斯基征、痉挛性麻痹、痉挛(慢性期）、 深部腱反射亢进(慢性期）、肌僵直、动作缓慢、不随意运动(例如，震颤、舞蹈病、手足徐动症 和肌张力障碍等）、运动失调（四肢?躯干）、和由这些引起的步行功能障碍和上肢功能障 碍、以及语言障碍和摄食/吞咽障碍，优选可举出步行功能障碍和上肢功能障碍。
[0113] 感觉功能障碍是指由于脑的障碍，触觉、压觉和温度觉等浅表感觉、位置感觉和振 动觉等深部感觉、以及两点辨别觉和皮肤书写觉等复合感觉等感觉不能被正常识别的状 态。具体可举出：感觉消失(脱失）、感觉迟钝(减退）、感觉过敏和感觉异常(感觉错乱)等。另 外，也包括半身感觉障碍、浅表感觉障碍和整体感觉障碍等感觉障碍的产生部位引起的感 觉障碍。
[0114]语言功能障碍是指由于控制语言功能的区域的损伤，呈现语言的听、读、说和写等 语言方面的能力下降的失语症；由于唇、舌和声带等发声和发语器官的麻痹以及运动的调 节障碍(失调)而呈现无法发声或发音等症状的运动障碍性构音障碍，优选是指运动障碍性 构音障碍。
[0115] 作为神经损伤后的康复效果促进剂显示效果的疾病，例如可举出脑中风，脑损伤、 脊髓损伤、神经变性疾病和脱髓鞘病等，优选可举出脑中风，脑损伤和脊髓损伤。
[0116] 本发明中使用的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐可通过本身公知的方法或将 这些方法适宜组合，另外，可通过专利文献1所述的方法来制造。
[0117] 本发明中使用的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐可以配合赋形剂、粘合剂、崩 解剂、崩解抑制剂、抗结块/抗粘结剂、润滑剂、吸收/吸附载体、溶剂、增量剂、等渗剂、助溶 剂、乳化剂、助悬剂、增粘剂、包衣剂、吸收促进剂、凝胶化/凝固促进剂、光稳定剂、防腐剂、 防湿剂、乳化?悬浮?分散稳定剂、抗着色剂、脱氧剂/抗氧剂、矫味/矫臭剂、着色剂、起泡 剂、消泡剂、无痛化剂、抗静电剂、缓冲剂/pH调节剂等各种药品添加剂，制成口服制剂（片 剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等）、注射剂、滴眼剂 等药品制剂。
[0118] 上述各种药剂采用通常的方法制剂化。
[0119] 片剂、散剂、颗粒剂等口服固体制剂可使用以下添加剂来根据常规方法调制：例 如，乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、部分预 胶化淀粉、玉米淀粉和海藻酸等赋形剂，单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、聚乙烯 醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、 阿拉伯胶、轻丙甲基纤维素、轻丙基纤维素、水和乙醇等粘合剂，干淀粉、海藻酸、琼脂粉末、 淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和淀粉羟乙酸钠等崩解 剂，硬脂醇、硬脂酸、可可脂和氢化油等崩解抑制剂，娃酸铝、磷酸氢钙、氧化镁、滑石粉和无 水硅酸等抗结块/抗粘结剂，巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸镁、氢化油、氢化植物 油衍生物、芝麻油、白蜂蜡、氧化钛、无水氢氧化铝凝胶、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石 粉、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇等润滑剂，季铵盐、月桂基硫酸钠、脲和酶等吸收 促进剂，淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、无水硅酸、含水二氧化硅、硅酸铝镁和胶态硅酸吸收/ 吸附载体等固体制剂化用药用添加剂。
[0120] 进而，片剂可根据需要制成施加有普通包衣的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、胃 溶性包衣片、肠溶性包衣片和水溶性薄膜衣片。
[0121] 胶囊剂可与上述例示的各种药品混合，填充到硬胶囊和软胶囊等中来调制。
[0122] 另外，也可以使用溶剂、增量剂、等渗剂、助溶剂、乳化剂、助悬剂、增粘剂等上述各 种液体制剂化用添加剂，根据常规方法来调制，制成水性或油性的混悬液、溶液、糖浆和酏 剂。
[0123] 注射剂可使用以下添加剂来根据常规方法调制：例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二 醇、梓檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、硫酸和氢氧化钠等稀释剂;梓檬酸钠、乙酸钠和磷酸 钠等pH调整剂和缓冲剂;焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、巯基乙酸和硫代乳酸等稳定剂;盐、葡 萄糖、甘露醇或甘油等等渗剂;羧甲基纤维素钠、丙二醇、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、尿烷、乙醇 胺、甘油等助溶剂;葡糖酸钙、氯丁醇、葡萄糖、苄醇等无痛化剂；以及局部麻醉剂等液体制 剂化用的药品添加剂。
[0124] 滴眼剂可适宜配合以下添加剂来根据常规方法调制：例如，氯丁醇、脱氢乙酸钠、 苯扎氯铵、西吡氯铵、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯和苄索氯铵等防腐剂，硼砂、硼酸和磷酸二 氢钾等缓冲剂，甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、羧 甲基纤维素钠和硫酸软骨素等增粘剂;聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油60等助溶剂;依 地酸钠和亚硫酸氢钠等稳定剂；以及氯化钠、氯化钾和甘油等等渗剂。
[0125] 上述制剂的施用方法没有特殊限定，可根据制剂的形式、患者的年龄、性别以及其 他条件、患者症状的程度来适宜确定。
[0126] 上述制剂的有效成分的施用量可根据用法、患者的年龄、性别、疾病的形式、及其 他条件等来适宜选择，对普通的成人来说，将1天0.1~lOOOmg分成1次至数次施用即可，优 选将1天40~500mg分成1次至数次施用即可。
[0127] 接着，通过试验例和制剂例说明本发明，但本发明并不限定于此。
[0128] 作为试验化合物，使用1-(3_( 2_ (1_苯并噻吩_5_基）乙氧基)丙基)氣杂环丁烧_3_ 醇的马来酸盐（以下，称为化合物A)。
[0129] 试验例1确认对由冻伤引起的脑损伤后丧失的前肢功能的训练所产生的促进恢复 效果的作用。
[0130] 参考Journal of neuroscience Methods，第193卷，第1 号，第82-85页（2010年）和 Nature，第462卷，第7275号，第915-919页（2009年）中所述的方法，通过以下的方法实施试 验。
[0131] 在试验中，使用6周龄的雄性C57BL/6J小鼠（日本Charles River公司）。小鼠在可 自由摄取饲料和水、12小时的明暗循环（明期:7:00-19:00，暗期：19:00-7:00)的环境下饲 养。
[0132] 通过表1所示的组构成进行试验。分组随机进行。
[0133] [表 1]
[0134]
[0135] 使用4面中的仅前面透明、其余3面为黑色的丙烯酸类制的方形围栏(长X宽X高： 15X8.5X20cm)。在朝向前面的右侧施加宽0.5cmX高13cm的狭缝。饲料台使用宽8.5cm X 高1.25cm的透明的丙稀酸类制板。用于评价的饲料使用杏仁小切块(K ' s Factory，Co .， Ltd·制）。
[0136] 为了在试验环境中驯化，在驯化操作前将小鼠在行动实验箱中静置1小时左右。另 外，为了减小小鼠对试验装置的戒备心，在试验装置内铺撒一撮来自主笼的床垫。
[0137] 为了在试验装置中驯化小鼠，进行4天的驯化操作。具体地说，第1天将小鼠装入试 验装置内，让其自由探索10分钟。第1天的驯化操作后，使用将杏仁小切块与粉碎的普通饲 料混合而成的饲料，对小鼠施加限饲（1.5g/只）。然后，直到驯化操作结束为止，对小鼠施加 限饲。第2天在试验装置内的有狭缝的位置放置一撮(少量)杏仁小切块，将小鼠装入试验装 置内，让其自由探索10分钟。第3天除了在与第2天相同的位置，也在置于试验装置外的饲料 台的狭缝的位置放置一撮杏仁小切块，将小鼠装入试验装置内，让其自由探索10分钟。第4 天仅在置于试验装置外的饲料台的狭缝的位置放置一撮杏仁小切块，将小鼠装入试验装置 内，让其自由探索10分钟。
[0138] 为了学习用左前肢从置于试验装置外的饲料台获得杏仁小切块，进行4天的运动 学习操作。从学习开始前一天起与驯化操作同样地对小鼠施加限饲。另外，为了在与驯化操 作同样的试验环境中驯化，在学习操作前，将小鼠在行动实验箱中静置1小时左右。进而，为 了减少小鼠对试验装置的戒备心，在试验装置内铺撒一撮来自主笼的床垫。
[0139] 运动学习是通过在狭缝左端的延长线上放置1粒杏仁小切块，评价该饲料的获得 方法来进行。该饲料的位置为小鼠用右前肢触摸不到饲料的位置。将1天的试行次数设定为 30次。另外，试验时间设定为最多20分钟，在试行次数小于30次的情况下，在从试验开始起 经过20分钟的时间点结束当天的试行。
[0140] 将小鼠从狭缝伸出左前肢，不使杏仁小切块掉落地运送至口中的情况评价为成 功。将小鼠弹开杏仁小切块的情况、杏仁小切块运送至口中之前掉落的情况、从狭缝伸出前 肢而没有触摸到杏仁小切块的情况、或用舌头获得杏仁小切块的情况评价为失败。计算出 成功试行次数相对于总试行次数的比例作为成功率，仅将第4天的成功率超过25%的个体 用于以下的试验。
[0141]作为给大脑皮质施加损伤的装置，使用眼科用冷冻手术单元(Keeler Cryomatic: M-4000;Kee1er&Y·Na，Ltd·制）。
[0142] 仅对运动学习最后一天的成功率超过25 %的个体施加损伤。
[0143] 小鼠的全身麻醉使用异氟醚。将施加麻醉的小鼠固定在脑定位固定装置上，沿正 中方向切开头皮，露出顶骨。从前囱朝头右侧方向在1.0mm的位置用皮肤标志物引出一条与 正中线平行的线。接着，从前囱朝头后方向在1.0mm的位置用皮肤标志物引出一条与正中线 垂直的线。在接触该2条线的位置用电动环锯(直径2.0_)圆形地除去顶骨。除去顶骨后，将 冷却的视网膜剥离用探针(直径2.5_)直接施用于脑表面2次，每次30秒，以施加冻伤。冻伤 结束后，缝合头皮，使小鼠从麻醉中恢复。恢复后，拿住小鼠的尾巴将其向上提，确认左前肢 的麻痹和身体的弯曲，从而确认是否诱发脑损伤。
[0144] 从冻伤第2天起至49天后，1天2次、间隔6小时以上，经口施用试验化合物。分组随 机进行。作为施用液，调制溶解于蒸留水中的化合物A溶液(3mg/mL)。化合物A溶液的施用量 为10mL/kg。给对照组施用蒸留水。
[0145] 作为训练，在与驯化操作第4天相同的条件下，在置于试验装置外的饲料台的狭缝 的位置，放置一撮杏仁小切块，将小鼠装入试验装置内，让其自由探索30分钟。训练是从冻 伤后22天至48天的期间，除了进行前肢功能评价的天数以外，每天实施。
[0146] 前肢功能评价是在冻伤21天后，28天后，35天后，42天后和49天后实施。在评价实 施的前一天，对小鼠施加限饲(1.5g/只）。另外，为了使小鼠在试验环境中驯化，在试验实施 1小时前，将小鼠静置在行动实验箱中。另外，为了减少小鼠对试验装置的戒备心，在试验装 置内铺撒一撮来自主笼的床垫。采用与运动学习相同的方法计算出成功率。将运动学习最 后一天(冻伤前）的成功率设定为1，将冻伤21天后的成功率设定为0,求出相对恢复率。结果 示于图1。
[0147] 化合物A施用和训练组（·）与其他组（Λ、〇、Α)相比，显示出短时期显著高的相 对恢复率(图1)。
[0148] 试验例2使用小鼠内囊出血模型，确认对因内囊出血引起的脑损伤后丧失的前肢 功能的训练所产生的促进恢复效果的作用。
[0149] 参考Pl〇s One，第8卷，e67691(2013年），以及Behav Brain Res.，第20卷，第225 号，第126-34页(2011年），用以下的方法实施试验。
[0150] 试验中，使用6周龄的雄性C57BL/6J小鼠（日本Charles River公司）。小鼠在可自 由摄取饲料和水、12小时的明暗循环（明期:7:00-19:00，暗期：19:00-7:00)的环境下饲养。 [0151 ]以表2所示的组构成进行试验。分组随机进行。
[0152][表 2]
[0153]
[0154] 使用4面中的仅前面透明、其余3面为黑色的丙烯酸类制的方形围栏(长X宽X高： 15X8.5X20cm)。在朝向前面的右侧施加宽0.5cmX高13cm的狭缝。饲料台使用宽8.5cm X 高1.25cm的透明的丙稀酸类制板。用于评价的饲料使用杏仁小切块(K ' s Factory，Co .， Ltd·制）。
[0155] 为了在试验环境中驯化，在驯化操作前将小鼠在行动实验箱中静置1小时左右。另 外，为了减小小鼠对试验装置的戒备心，在试验装置内铺撒一撮来自主笼的床垫。
[0156] 为了在试验装置中驯化小鼠，进行4天的驯化操作。具体地说，第1天将小鼠装入试 验装置内，让其自由探索10分钟。第1天的驯化操作后，使用将杏仁小切块与粉碎的普通饲 料混合而成的饲料，对小鼠施加限饲（1.5g/只）。然后，直到驯化操作结束为止，对小鼠施加 限饲。第2天在试验装置内的有狭缝的位置放置一撮(少量)杏仁小切块，将小鼠装入试验装 置内，让其自由探索10分钟。第3天除了在与第2天相同的位置，也在置于试验装置外的饲料 台的狭缝的位置放置一撮杏仁小切块，将小鼠装入试验装置内，让其自由探索10分钟。第4 天仅在置于试验装置外的饲料台的狭缝的位置放置一撮杏仁小切块，将小鼠装入试验装置 内，让其自由探索10分钟。
[0157] 为了学习用左前肢从置于试验装置外的饲料台获得杏仁小切块，进行4天的运动 学习操作。从学习开始前一天起与驯化操作同样地对小鼠施加限饲。另外，为了在与驯化操 作同样的试验环境中驯化，在学习操作前，将小鼠在行动实验箱中静置1小时左右。进而，为 了减少小鼠对试验装置的戒备心，在试验装置内铺撒一撮来自主笼的床垫。
[0158] 运动学习是通过在狭缝左端的延长线上放置1粒杏仁小切块，评价该饲料的获得 方法来进行。该饲料的位置为小鼠用右前肢触摸不到饲料的位置。将1天的试行次数设定为 30次。另外，试验时间设定为最多20分钟，在试行次数小于30次的情况下，在从试验开始起 经过20分钟的时间点结束当天的试行。
[0159] 将小鼠从狭缝伸出左前肢，不使杏仁小切块掉落地运送至口中的情况评价为成 功。将小鼠弹开杏仁小切块的情况、杏仁小切块运送至口中之前掉落的情况、从狭缝伸出前 肢而没有触摸到杏仁小切块的情况、或用舌头获得杏仁小切块的情况评价为失败。计算出 成功试行次数相对于总试行次数的比例作为成功率，仅将第4天的成功率超过25%的个体 用于以下的试验。
[0160] 为了诱发从内囊的出血，使用胶原酶（Collagenase IV_S，Sigma Aldrich， C5138)〇
[0161] 仅对运动学习最后一天的成功率超过25 %的个体施加损伤。
[0162] 小鼠的全身麻醉使用异氟醚。将施加麻醉的小鼠固定在脑定位固定装置上，沿正 中方向切开头皮，露出顶骨。从前囱朝头右侧方向在2.2_的位置、朝头后方向在1.0mm的位 置用皮肤标志物标记。以标记的部位为中心将顶骨用电动环锯(直径2.3_)圆形地除去。在 顶骨除去部位中心，刺入微量注射器(35gage)至深3.5mm，静置5分钟后，将用生理盐水溶解 而稀释至〇 · 〇3mg/mL浓度的胶原酶（Collagenase IV-S，Sigma Aldrich，C5138)以每分钟 O.lyL的流速进行注射，合计0.5yL。注射后静置7分钟，然后拔出微量注射器。拔针后，缝合 头皮，使小鼠从麻醉中恢复。对刚诱发出内囊出血的个体，为了使其摄食和摄水方便，立即 将含水的柔软的饲料放置于动物身旁。
[0163] 在内囊出血诱发7天后，14天后和21天后，采用与运动学习同样的方法，评价前肢 运动功能，将成功率的平均值作为内囊出血后的运动功能的成绩。
[0164] 自内囊出血诱发21天后的评价结束后起，将试验化合物1天1次经口施用。分组随 机进行。作为施用液，调制溶解于蒸留水中的化合物A溶液(2mg/mL)。化合物A溶液的施用量 为10mL/kg。给对照组施用蒸留水。
[0165] 训练在初次施用试验化合物3天后连续每天进行。作为训练，在置于试验装置外的 饲料台的狭缝的位置放置一撮杏仁小切块，让其自由探索30分钟。训练在试验化合物施用1 小时后进行。
[0166] 内囊出血诱发31天后，38天后，45天后，52天后，59天后和63天后，采用与运动学习 同样的评价方法，评价前肢运动功能，计算成功率。将运动学习最后一天（内囊出血前)的成 功率设定为1，将内囊出血诱发7天后，14天后和21天后(7-21天后）的成功率的平均值设定 为0,由此计算出相对恢复率。45-63天后的成功率使用45天后，52天后，59天后和63天后的 平均值。结果如图2所示。
[0167] 化合物A施用和训练组（·）与对照组（▲)相比，显示出显著高的相对恢复率（图 2) 〇
[0168] 试验例3使用食蟹猴内囊出血模型，确认对脑损伤后丧失的上肢功能的康复型训 练所产生的促进恢复效果的作用。
[0169] 试验使用2只雄性食蟹猴(医药基盘研究所，灵长类医科学研究中心）。食蟹猴在可 自由摄取饲料和水、12小时的明暗循环（明期:7:00-19:00，暗期：19:00-7:00)下、旧大陆猴 用饲养笼(长X宽X高：79X47 X 80cm)中饲养。
[0170] 通过使食蟹猴摄取提供于饲养笼前面的饲料，进行运动学习和上肢功能评价。用 于评价的饲料使用3.5或7mm见方的苹果。
[0171] 为了在试验装置中驯化和确定每只猴的惯用手，将附着于针尖的7mm见方的苹果 提供于笼子前面中央处，观察食蟹猴摄取饲料的行动。将总计150次试行(每天30次，5天）中 较多使用的一侧作为惯用手。
[0172]为了学习用惯用手获得所提供的饲料，进行每周5天、4周（合计20天）的运动学习 操作。使用用于上肢功能评价和康复型训练的以下6种课题，进行运动学习。学习当天禁食 而实施课题。
[0173] 课题A:在饲养笼前面设置图3的装置，在装置的狭缝正前面设置图4的Kluver板。 在Kluver板上提供的饲料的位置为与狭缝最近的位置。观察食蟹猴从狭缝伸出手，从开设 在Kluver板上的孔摄取饲料的行动。用于评价的饲料使用3.5_见方的苹果。试行以在没有 孔的位置（图4中的"X"标记)实施20次、在大孔的位置实施20次、在小孔的位置实施20次的 顺序来进行。
[0174] 课题B:在饲养笼前面设置图3的试验装置(图3中是左手用的），观察食蟹猴从装置 的狭缝伸出手，获取位于图3的a、b和c的位置的饲料的行动。用于评价的饲料使用7mm见方 的苹果。试行为每个位置实施20次，合计实施60次。
[0175] 课题C:在饲养笼前面设置图5的装置，从装置上开设的孔，水平地提供附着于针尖 上的7mm见方的苹果。使用6个孔，在惯用手为右手的情况，使用图5中实线圆所示的孔，在惯 用手为左手的情况，使用图5中虚线圆所示的孔。用于评价的饲料使用7_见方的苹果。观察 食蟹猴从孔中获得饲料的行动。试行为每孔实施10次，合计实施60次。
[0176] 课题D:将附着于针尖上的7mm见方的苹果水平地提供于饲养笼前面。观察食蟹猴 获取饲料的行动。进行合计30次的试行。
[0177] 课题E1:如图6所示，通过亚克力管，水平地提供附着于针尖上的7mm见方的苹果。 观察食蟹猴从亚克力管获取饲料的行动。进行合计30次的试行。
[0178] 课题E2:如图7所示，在与E1同类型的亚克力管的顶端设置狭缝，与课题E1同样地 提供附着于针尖上的7mm见方的苹果。观察食蟹猴从亚克力管的狭缝获取饲料的行动。进行 合计30次的试行。
[0179] 将在单次试行中食蟹猴使用惯用手将饲料引入笼子内而不产生掉落的情况评价 为成功。将使用非惯用手的情况或提供10秒后仍然未能获取到饲料的情况评价为失败。在 饲料提供后经过10秒仍然不能获取的情况下，在进行下一次试行前，将该饲料更换为新鲜 的饲料。将最后2天的成功率(成功试行次数相对于总试行次数的比例）的平均值作为运动 学习的成绩。
[0180] 对结束了运动学习的个体施加由内囊出血诱发的脑损伤。
[0181] 在制作内囊出血模型的前一天，拍摄MRI图像。MRI图像的拍摄通过如下方式进行： 通过盐酸氯胺酮和硫酸阿托品的肌内注射，使食蟹猴镇静，然后进行气管插管，在异氟醚吸 入麻醉下，一边观察生命体征(血压、氧饱和度和脉搏)一边用立体声装置固定头部。
[0182] 为了诱发从内囊的出血，使用胶原酶（Collagenase IV-S，Sigma Aldrich， C5138)〇
[0183] 拍摄导航(Navigation)用的MRI图像，参照T1强调图像，鉴定惯用手的对侧的内囊 的后脚。在头顶进行直径3cm左右的皮肤切开。在从开颅起至鉴定硬脑膜的期间，经颈静脉 施用甘露醇。将微量注射器刺入部的头骨用钻头切削，除去前后1〇_、宽5mm左右的头骨。结 束甘露醇的施用，从露出的硬脑膜上一边用导航系统(Navigation system)确认位置和深 度一边刺入微量注射器以注入200U/L胶原酶3yL。将中心界定为距中央沟顶端的后方3mm、 且壳内侧上部正上方，在相对于中心的前后和垂直方向的9个点上注入。注入后，在硬脑膜 上散布Francetin(商品名），缝合筋膜和皮肤。
[0184] 内囊出血诱发1天后、3-5天后、7天后和14天后拍摄MRI图像，估算因内囊出血而产 生的脑的损伤体积，确认损伤体积并无显著差异。
[0185] 观察从内囊出血诱发1-14天后直至使用麻痹侧上肢的期间，一边观察食蟹猴在笼 内的自由行动，一边分别实施15分钟被动的弯曲伸展和把握动作，以预防麻痹侧上肢的废 用。
[0186] 对施加了损伤的2只雄性食蟹猴中的1只，实施化合物A给药和康复型训练，另一只 不进行化合物A给药，观察内囊出血诱发后的自然恢复经过和由康复样训练产生的恢复。
[0187] 以表3所示的组构成进行试验。
[0188] [表 3]
[0189]
[0190] 在笼子前面提供附着于针尖上的7mm见方的苹果，观察食蟹猴是否能够随意接触 到苹果。从观察到食蟹猴用麻痹侧上肢随意接触到苹果的第2天起，在Kluver板（图4)上的 没有孔的位置提供饲料，观察是否能够使用麻痹侧上肢随意接触到饲料。将观察到使用麻 痹侧上肢随意接触到Kluver板的那一天设定为麻痹侧上肢使用第0天，从第2天(麻痹侧上 肢使用1天后)起，实施上肢运动功能评价、化合物A施用和康复型训练。
[0191] 麻痹侧上肢使用1天后至每天上午，作为上肢功能评价，实施与前述的运动学习相 同的课题。使用数码摄像机对用于评价各试行是否成功的影像进行摄像。
[0192] 化合物A是从麻痹侧上肢使用1天后至试验结束为止，每天下午，1天1次，肌内施 用，在上肢运动功能评价后施用。将溶解于大塚葡萄糖注射液5 %的化合物A溶液(15mg/mL) 作为施用液，施用量为〇.2mL/kg。
[0193] 康复型训练是从可随意接触到课题装置的第2天起至对与前述的运动学习相同的 课题评价结束为止，每天实施。对施用化合物A的个体，在施用后2小时内实施康复型训练。
[0194] 基于记录的视频，详细观察手抓取饲料的动作，由此评价每次试行是否成功。
[0195] 脑损伤后，在施用化合物A和实施康复型训练的个体中，发现显著的恢复倾向。另 外，在该个体中，在康复型训练开始后，观察到与脑损伤前同样的精确的把握。在没有施用 化合物A的个体中，即使开始康复型训练，障碍后的恢复有限，也未发现精确的把握。
[0196] 制剂例1
[0197] 混合化合物A 50mg、乳糖60mg、Ce〇lllS?PH302(旭化成化学公司制）60mg、 K〇llid〇n?CL(BASF公司制）4mg和硬脂酸镁lmg的混合物，压片成每片重量175mg、直径 7mm的圆形片，得到含有50mg化合物A的片剂。
[0198] 制剂例2
[0199] 混合化合物4 5〇11^、〇-甘露醇6〇11^、31&1：(：}1?1500(预胶化淀粉）（(>)1〇1'〇〇11公司 制）39mg和硬脂酸镁lmg的混合物，以每个胶囊150mg的量填充到4号明胶胶囊中，得到胶囊 剂。
【主权项】
1. 神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，含有通式[1]表示的烷基醚衍生物或其 盐，式中，R1和R2相同或不同，表示选自氢原子、齒原子、可被取代的烷基、可被取代的芳 基、可被取代的芳基Ci-6烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的Cm烷 硫基、可被取代的芳硫基、可被取代的C 2-6烯基、可被取代的C2-6烯氧基、可被取代的Cm烷基 氨基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取 代的杂环基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被保护的羧基、硝基和氧代基中的一个 以上基团，R 3表示可被取代的(^-6烷基氨基、可被保护的氨基或可被保护的羟基，m和η相同 或不同，分别表示1~6的整数。2. 权利要求1所述的神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，含有R1和R2相同或不 同，为氢原子、卤原子或烷氧基的烷基醚衍生物或其盐。3. 权利要求1或2所述的神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，含有m为2、n为2或 3的烷基醚衍生物或其盐。4. 权利要求1~3任一项所述的神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，含有R3为可 被保护的羟基的烷基醚衍生物或其盐。5. 权利要求1所述的神经损伤后的康复效果促进剂，其特征在于，烷基醚衍生物为1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇。6. 进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进剂和/或减轻促进剂，其特征在于， 含有通式[1 ]表示的烷基醚衍生物或其盐，式中，R1和R2相同或不同，表示选自氢原子、齒原子、可被取代的烷基、可被取代的芳 基、可被取代的芳基烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的Cm烷 硫基、可被取代的芳硫基、可被取代的C2- 6烯基、可被取代的C2-6烯氧基、可被取代的Cm烷基 氨基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取 代的杂环基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被保护的羧基、硝基和氧代基中的一个 以上基团；R 3表示可被取代的(^-6烷基氨基、可被保护的氨基或可被保护的羟基，m和η相同 或不同，分别表示1~6的整数。7. 权利要求6所述的进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进剂和/或减轻促 进剂，其特征在于，含有R1和R 2相同或不同，为氢原子、卤原子或Ci-6烷氧基的烷基醚衍生物 或其盐。8. 权利要求6或7所述的进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进剂和/或减轻 促进剂，其特征在于，含有m为2、n为2或3的烷基醚衍生物或其盐。9. 权利要求6~8任一项所述的进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进剂和/ 或减轻促进剂，其特征在于，含有R3为可被保护的羟基的烷基醚衍生物或其盐。10. 权利要求6所述的进行康复的神经损伤患者用的功能障碍恢复促进剂和/或减轻促 进剂，其中所述烷基醚衍生物为1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇。
【文档编号】A61P25/28GK106061478SQ201580011450
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年1月30日 公开号201580011450.3, CN 106061478 A, CN 106061478A, CN 201580011450, CN-A-106061478, CN106061478 A, CN106061478A, CN201580011450, CN201580011450.3, PCT/2015/52617, PCT/JP/15/052617, PCT/JP/15/52617, PCT/JP/2015/052617, PCT/JP/2015/52617, PCT/JP15/052617, PCT/JP15/52617, PCT/JP15052617, PCT/JP1552617, PCT/JP2015/052617, PCT/JP2015/52617, PCT/JP2015052617, PCT/JP201552617
【发明人】高桥琢哉, 奥田智博
【申请人】富山化学工业株式会社