具有药物活性的哌啶酮链接邻氟苯‑钙配合物的制备方法与流程

本发明属于药物化学的合成技术领域，具体涉及一种具有药物活性的哌啶酮链接邻氟苯-钙配合物的制备方法。

背景技术：

含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。近年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明显，大多数杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低，这为新型农药医药的研发提供了极其广阔的应用前景。哌啶衍生物是重要的农药和医药中间体，比如在农药行业中可以合成一种名为哌草丹的稻田除草剂，它是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂，具有很大的发展空间；在医药行业可以用于合成盐酸乙酰罗沙替丁(是一种消化系统药物)，双密达莫心(是一种血管疾病药物)等。因此，探索具有哌啶基团的新型化合物对于合成新的农药及医药等先导化合物具有重要的现实意义。本课题组设计并合成了一系列新型药物活性的哌啶酮链接邻氟苯-钙配合物，并对其进行了相关活性测试。

技术实现要素：

本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖的具有药物活性的哌啶酮链接邻氟苯-钙配合物的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的哌啶酮链接邻氟苯-钙配合物制备方法，其特征在于具体步骤为：

a、n-boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

b、n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

c、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在tea作用下发生取代反应得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

d、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物

e、在强酸条件下，加热脱去酯基和boc基团，得到化合物

f、在三氯氧磷作用下，羟基被氯取代得到化合物

g、在浓盐酸作用下使氯代碳氮双键变为酰胺键得到化合物

h、在碱性条件下，进行boc氨基保护得到化合物

i、在碳酸铯作用下与碘甲烷反应得到化合物

j、在磷酸钾作用下与邻氟苯硼酸反应生成

k、脱去boc基团得到化合物

l、化合物与氯化钙进行配位反应得到

进一步限定，步骤a的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的n-boc-4-哌啶酮加入到10v体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/l的hcl调节反应液ph为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

进一步限定，步骤b的具体过程为：将1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

进一步限定，步骤c的具体过程为：将1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的dcm中，再加入1.05eq的tea，冷却至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，再加入8倍体积的dcm稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

进一步限定，步骤d的具体过程为：把1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的thf中，再分批加入2.0eq的t-buok，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/l的hcl调节反应液ph为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品

进一步限定，步骤e的具体过程为：在10eq6mol/l的hcl溶液中，分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体

进一步限定，步骤f的具体过程为：向5eqpocl3中分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干pocl3得到红色油状产物

进一步限定，步骤g的具体过程为：把加入到4倍体积的1,4-二氧六环中，再加入4倍体积的浓盐酸，加热至100℃，回流反应2天，旋干溶剂后加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固体

进一步限定，步骤h的具体过程为：把1eq的加入到10倍体积的1,4-二氧六环和10倍体积的水中，再分批加入3.0eq的碳酸钠和1.5eq的(boc)2o，室温反应10h后，过滤，再用乙酸乙酯洗涤滤饼后用乙酸乙酯萃取反应液，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，旋反应液得到

进一步限定，步骤i的具体过程为：把1.0eq的加入到10倍体积的dmf中，再加入1.5eq的cs2co3，1.3eq的碘化钾，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，乙酸乙酯萃取反应液，氯化钠溶液洗涤，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体

进一步限定，步骤j的具体过程为：将1.0eq的加入到20倍体积的thf中，再加入3eq的1mol/l的磷酸钾和1.2eq的邻氟苯硼酸，加热至100℃，反应过夜，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干后柱层析分离得到

进一步限定，步骤k的具体过程为：1.0eq的加入到10倍体积的甲醇和10体积的12mol/l的hcl/1,4-二氧六环中，室温反应过夜，旋干，乙醚洗涤，得到

进一步限定，步骤l的具体过程为：步骤i的具体过程为：向安装有搅拌装置的超声波反应容器中通入氮气，然后加入溶有的二氯甲烷溶液，加入氨水后，于25℃向超声波反应容器中滴加溶有氯化亚锡的甲醇溶液，滴加过程中开启搅拌装置和超声波发生装置，超声波发生装置的设定频率为80khz，滴加完后溶液为澄清状态，停止搅拌，保持超声波发生装置继续工作，降温至0℃静置反应液，打开超声波反应容器上的排气孔，保持通入的氮气从排气孔排出，使氮气伴随反应溶剂排出超声波反应容器，有无色晶体析出，5h后析晶完全，抽滤反应液，滤饼用甲醇洗涤多次以洗去多余的氯化亚锡，滤饼在室温下晾干后得到化合物

本发明所述的具有药物活性的哌啶酮链接邻氟苯-钙配合物合成路线为：

本发明通过对哌啶酮分子进行了改造，合成了一种具有药物活性的哌啶酮链接邻氟苯-钙配合物并进行了活性测试，发现该类化合物具有良好的抗血小板聚集效果。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在反应瓶中，把n-boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200ml中，再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇钾22g(0.2mol)，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水100ml淬灭，用1mol/l的hcl调节反应液ph为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮24g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:3.81(s,1h),3.71(d,j＝8.4hz,1h),3.68(d,j＝8.4hz,1h),3.45(s,3h),3.07-3.05(m,2h),2.76-2.73(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):258.3[m+h⁺]。

实施例2

在反应瓶中，将n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300ml中，再加入乙酸铵22g(0.3mol)，反应过夜，tlc监控原料反应完全，旋干甲醇，加入水900ml，用二氯甲烷300ml萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶22g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:8.56(s,2h),3.93(s,2h),3.77(s,3h),3.57-3.55(m,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):257.3[m+h⁺]。

实施例3

在反应瓶中，将n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200ml中，再加入tea11g(0.11mol)，冷却至10℃，缓慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol)，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，再加入二氯甲烷200ml稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶23g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:4.71(s,2h),3.93(s,2h),3.79(s,3h),3.57-3.55(m,2h),3.53(s,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h),1.29(s,3h).ms-esi(m/z):371.4[m+h⁺]。

实施例4

在反应瓶中，把n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到thf400ml中，再分批加入t-buok23g(0.2mol)，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水300ml淬灭，用2mol/l的hcl调节反应液ph为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品32g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.51(s,1h),5.35(s,1h),4.71(s,2h),4.33(d,j＝4.0hz,2h),3.66-3.62(m,2h),3.25(d,j＝12.0hz,2h),1.41-1.39(m,9h),1.33-1.32(m,3h)。

实施例5

在反应瓶中，加入在6mol/l的hcl溶液200ml，再分批加入34g(0.1mol)，加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体15g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.47(s,1h),5.95(s,1h),5.41(s,1h),3.86-3.85(m,2h),3.71(d,j＝12.0hz,2h),3.11-3.09(m,2h),1.90(s,1h)。

实施例6

在密闭的反应瓶中，向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入16g(0.1mol)，缓慢加热至100℃，反应过夜，真空旋干三氯氧磷得到红色油状产物16g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.61(s,1h),3.81(s,2h),3.37(d,j＝12.0hz,2h),3.13-3.12(m,2h),1.87(s,1h)。

实施例7

在带有温度计和搅拌的反应瓶中，把20g加入到1,4-二氧六环100ml中，再缓慢加入浓盐酸100ml，加热至100℃，回流反应2天，旋干溶剂后加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固体14g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.17(s,1h),6.62(s,1h),3.35(s,2h),2.96(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h).ms-esi(m/z):185.6[m+h⁺]。

实施例8

在反应瓶中，把18g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环200ml和水200ml中，再分批加入碳酸钠30g(0.3mol)和(boc)2o33g(0.15mol)，室温反应10h后，tlc监控原料反应完全，过滤反应液，再用乙酸乙酯100ml洗涤滤饼后用乙酸乙酯200ml萃取反应液三次，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，旋反应液得到20g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.93(s,2h),3.54(s,3h),3.57(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.39(s,9h)。

实施例9

在反应液中，把28g(0.1mol)加入到dmf300ml中，再加入碳酸铯50g(0.15mol)，碘化钾20g(0.13mol)，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，加入冰水100ml淬灭反应液，乙酸乙酯200ml萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液200ml洗涤反应液，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体26g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.94(s,2h),3.54(s,3h),3.55(d,j＝8.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.38(s,9h).ms-esi(m/z):299.8[m+h⁺]。

实施例10

在反应液中，将30g(0.1mol)加入到无水thf500ml中，再加入1mol/l的磷酸钾70ml(0.3mol)和2-氟苯硼酸17g(0.12mol)，加热至100℃，反应过夜，再用乙酸乙酯300ml萃取反应液两次，合并有机相干燥，旋干有机相后经柱层析分离得到39g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.47-7.41(m,4h),5.71(s,1h),3.96(s,2h),3.57(s,3h),3.51(d,j＝12.0hz,2h),2.11-2.10(m,2h),1.39(s,9h)。

实施例11

在反应瓶中，将36g(0.1mol)加入到甲醇400ml和12mol/l的hcl/1,4-二氧六环400ml中，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，旋干，乙醚洗涤浓缩物，得到22g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.63-7.59(m,2h),7.19-7.17(m,2h),5.71(s,1h),3.93(s,2h),3.55(d,j＝12.0hz,2h),3.54(s,3h),2.95-2.93(m,2h),2.07-2.05(m,2h)。

实施例12

向安装有搅拌装置的超声波反应容器中通入氮气，然后加入溶有化合物26g的二氯甲烷溶液500ml，加入氨水100ml后，于25℃向超声波反应容器中缓慢滴加溶有氯化钙50g的甲醇溶液500ml，滴加过程中开启搅拌装置和超声波发生装置，超声波发生装置的设定频率为80khz，滴加完后溶液为澄清状态，停止搅拌，保持超声波发生装置继续工作，缓慢降温至0℃静置反应液，打开超声波反应容器上的排气孔，保持通入的氮气从排气孔排出，使氮气伴随一定量的反应溶剂排出超声波反应容器，逐渐有无色晶体析出，5h后析晶完全，抽滤反应液，滤饼用甲醇洗涤多次以洗去多余的亚锡盐，滤饼在室温下晾干后得到19g。

实施例13

抗血小板聚集活性测试

选用健康雄性兔子，随机分组。设正常及噻氯匹定对照组，灌胃给药，剂量30mg/kg^-1。正常对照组给予等量质量浓度为0.5％的cmc-na。给药后2h，腹腔注射40mg/kg^-1戊巴比妥钠(1ml/kg^-1)麻醉，采集兔子心脏部位血液，用质量浓度为3.8％的枸橼酸钠抗凝，分别制备富血小板血浆(prp)和贫血小板血浆(ppp)，将二磷酸腺苷(终浓度：1.5μmol/l^-1)加入以诱导血小板聚集，在37℃下检测相对透光率5分钟，观测期间的最大影响被用于计算诱导的血小板最大聚集率和抑制率。抑制率(％)＝(对照组的聚集最大值-测试组的聚集最大值)/对照组的聚集最大值*100％。

由上表可见，我们合成的化合物抗血小板聚集效果与噻氯匹定相当。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。