本发明具体涉及一种达卡他韦的制备方法。
背景技术：
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是由丙肝病毒(hepatitisvirusc，hcv)引起的肝病，hcv是最为常见的感染肝脏的病毒之一。据世界卫生组织统计，全球感染hcv的患者约有1.85亿人，每年新增约300万人，其中70～85％发展为慢性肝炎，进而导致肝硬化和肝细胞癌。
虽然已知丙型肝炎病毒(hcv)是引起慢性肝脏疾病的主要病因，但目前尚无疫苗预防hcv感染。hcv感染护理治疗方案的现有标准涉及单独或与病毒唑联合使用干扰素-α。该治疗较为繁琐，且具有致衰弱或其他严重不良反应，许多患者对治疗不能持续反应。因此，存在明显未被满足的需要开发治疗hcv感染的有效方法。
达卡他韦(daclatasvir)是由百时美施贵宝公司开发的一种小分子的hcv非结构蛋白5a(ns5a)蛋白酶抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎(包括基因型1型、2型、3型和4型)；同时也可以与其他作用机制的药物联用，作为多种hcv治疗方案中的一种基础药物，用于治疗慢性丙型肝炎。2014年7月7日daclatasvir(60mg/天)和asunaprevir(200mg/天)联用在日本上市；同年8月份emea批准daclatasvir(60mg/天)和sofosbuvir(400mg/天)联用在欧盟上市。
达卡他韦，其化学名为((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4’-(4-(2-((2s)-1-((2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1h-咪唑-5基)-4-双苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基叔丁基)氨基甲酸甲酯，其二盐酸盐可用于治疗hcv感染。结构式如下式所示：
现有的达卡他韦的合成路线主要有以下两条：
1、美国专利申请us20100158862a1提供的合成路线：
该路线步骤长，操作繁琐，成本高，且偶联反应条件比较苛刻，总产率低，对环境不友好，经济价值不高，不适合工业化大生产。
2、专利申请wo2009020825a1提供的合成路线：
原料boc-l-脯氨酸价格昂贵(按照本领域常识，boc基团指叔丁氧羰基)，不适合工业化大生产。
综上所述，现有技术中达卡他韦的合成方法，普遍存在成本较高、步骤繁琐、反应条件比较苛刻、生产效率较低、对环境不友好、经济性不高及不适合工业化生产等缺陷。因此，开发成本低、收率高、环境友好、适于工业化生产的达卡他韦的合成方法及方法中的中间体化合物，是本领域亟待解决的问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中达卡他韦的合成方法中成本较高、步骤繁琐、反应条件比较苛刻、生产效率较低、对环境不友好、经济性不高及不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种达卡他韦的制备方法。本发明的达卡他韦中间体的制备方法成本低、收率高、对环境友好、步骤简单、反应条件温和，适于工业化生产。
本发明提供了一种达卡他韦的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式d10所示的化合物和醋酸铵进行如下所示的成环反应，制得如式i所示的达卡他韦；
所述成环反应中，所述醋酸铵和所述如式d10所示的化合物的摩尔比值可为有机合成领域此类反应常规的摩尔比值，优选40-1，进一步优选20-1，特别优选10-1。
所述成环反应中，所述溶剂可为有机合成领域此类反应常规的溶剂，较佳地为芳香烃类溶剂、c1-c4的醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述芳香烃类溶剂优选甲苯、乙苯和二甲苯中的一种或多种。所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的腈类溶剂优选乙腈。
所述成环反应中，所述溶剂与所述如式d10所示的化合物的体积质量比值可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。所述溶剂与所述如式d10所示的化合物的体积质量比值优选4ml/g-20ml/g，进一步优选8ml/g-15ml/g，特别优选10ml/g-10ml/g。
所述成环反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，优选50℃-180℃，进一步优选80℃-150℃，特别优选95℃-105℃。
所述达卡他韦的制备方法中，所述成环反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如tlc、hplc、nmr或gc，优选tlc)进行监测，一般以所述如式d10所示的化合物消失或少于反应前量的5％时为反应终点，所述成环反应的时间优选10小时-20小时，进一步优选14小时-16小时，例如15小时。
所述的成环反应优选在气体保护下进行。所述的气体优选氮气。
所述达卡他韦的制备方法，在所述成环反应结束后，还可进一步优选包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，本发明优选采用以下后处理步骤：反应结束后，洗涤、分液、浓缩、柱层析纯化，即可。所述洗涤优选分别采用正丁醇、乙酸水溶液依次洗涤。所述乙酸水溶液优选5～10％的乙酸水溶液，百分比为乙酸体积占所述乙酸水溶液体积的百分比。所述洗涤优选先将反应体系降温至75℃左右，然后用正丁醇洗涤，再用10％的乙酸水溶液洗涤，取有机层后，再用5％的乙酸水溶液洗涤两次。所述浓缩优选减压浓缩。所述的洗脱剂可根据本领域常规操作进行选择，通常为二氯甲烷和甲醇，其体积比可根据tlc检测进行选择。所述柱层析纯化中的硅胶优选300目-400目硅胶。
按照上述制备方法制得所述的如式i所示的达卡他韦后，可按照本领域常规的制备方法制得如式i所示的达卡他韦的二盐酸盐。本发明优选采用下列制备方法：有机溶剂中，将如式i所示的达卡他韦和盐酸进行如下所示的成盐反应，即可；
所述的如式i所示的达卡他韦的二盐酸盐的制备方法优选包括下列步骤：将有机溶剂和如式i所示的达卡他韦的混合液，与盐酸的有机溶液混合，即可。
所述的成盐反应中，所述的有机溶剂优选c1-c4的醇类溶剂和/或醚类溶剂。所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。所述的盐酸的有机溶液中的有机溶剂优选c1-c4的醇类溶剂，所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的盐酸的有机溶液的摩尔浓度优选1mol/l-2mol/l。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。所述的如式i所示的达卡他韦与盐酸的用量可为有机合成领域此类反应常规的用量，所述的如式i所示的达卡他韦与盐酸的摩尔比优选1:2-1:5。所述的成盐反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，优选10-50℃，例如20-40℃。所述的成盐反应的时间可为有机合成领域此类反应常规的时间，优选1-20小时。
所述的成盐反应结束后，还进一步包含下列步骤：将所述的成盐反应结束后的反应液，与醚类溶剂混合，于35-45℃搅拌10-15小时，室温下析晶，即得如式i所示的达卡他韦二盐酸盐结晶。所述的析晶结束后，还进一步优选包含过滤，洗涤的操作。所述的过滤和洗涤的操作为本领域常规操作。所述的洗涤时所用的溶剂优选c1-c4的醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。所述的混合溶剂中，所述的c1-c4的醇类溶剂和醚类溶剂的体积比优选1:2。
所述的达卡他韦的制备方法，还可进一步优选包括如下步骤：溶剂中，有机碱作用下，将如式d8所示的化合物和如式b2所示的化合物进行如下所示的成酯反应，制得所述的如式d10所示的化合物；
所述如式d10所示的化合物的制备方法优选包括如下步骤：将所述溶剂、如式d8所示的化合物和如式b2所示的化合物混合，得混合物a，控温20℃以下(例如0-20℃)，将所述混合物a与所述有机碱混合，进行所述成酯反应，制得如式d10所示的化合物。
所述成酯反应中，所述溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，优选为卤代烃类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，进一步优选腈类溶剂。所述卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷。所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述腈类溶剂优选为乙腈。所述酰胺类溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺。
所述成酯反应中，所述溶剂与所述如式b2所示的化合物的体积摩尔比值优选为3000ml/mol-15000ml/mol；进一步优选为8000ml/mol-12000ml/mol；例如10000ml/mol-12000ml/mol。
所述成酯反应中，所述有机碱可为本领域此类反应的常规有机碱，优选:n-乙基二异丙胺(简称dipea)和/或三乙胺(tea)。
所述成酯反应中，所述有机碱和所述如式b2所示的化合物的摩尔比值优选为2-3；进一步优选为2.4-3；例如2.8125。
所述成酯反应的温度优选20℃-60℃；进一步优选25℃-55℃，例如45℃-55℃。
所述如式d10所示的化合物的制备方法中，所述成酯反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如tlc、hplc、nmr或gc)进行监测，一般以所述如式b2所示的化合物消失或少于反应前量的10％时为反应终点，所述成酯反应的时间优选1小时-10小时，进一步优选2小时-5小时，例如2.5、3、3.5或4小时。
所述如式d10所示的化合物的制备方法优选在n2的保护下进行。
所述如式d10所示的化合物的制备方法中，所述成酯反应优选在有机碱和碱金属碘化物的作用下进行。所述的碱金属碘化物优选nai和/或ki。所述的碱金属碘化物与如式b2所示的化合物的摩尔比优选0.1:1-0.2:1。
所述如式d10所示的化合物的制备方法，在所述成酯反应结束后，还可进一步优选包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，洗涤、浓缩、柱层析，即可。所述洗涤优选采用稀食盐水进行洗涤。所述稀食盐水优选为质量分数为5％-20％(例如13％)的nacl水溶液，所述的百分比是指nacl的质量占nacl水溶液总质量的百分比。所述洗涤优选进行三次。所述浓缩优选为减压浓缩。所述柱层析纯化的操作中，所述的洗脱剂可根据本领域常规操作进行选择，通常为二氯甲烷和甲醇，其体积比可根据tlc检测进行选择。所述的柱层析纯化中的硅胶优选为300目-400目硅胶。
所述如式d10所示的化合物的制备方法，还可进一步优选包括如下步骤：水和有机溶剂的混合溶剂中，碱性条件下，将如式d3所示的化合物进行如下所示的水解反应，制得所述如式d8所示的化合物；
所述水解反应中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述混合溶剂中，所述水和有机溶剂的体积比值为0.05-0.2；例如0.1。
所述水解反应中，所述混合溶剂与所述如式d3所示的化合物的体积质量比值优选为5ml/g-20ml/g；例如11.46ml/g。
所述水解反应中，所述碱性条件优选为在无机碱的作用下。所述无机碱优选为碱金属氢氧化物。所述碱金属氢氧化物优选为氢氧化锂，例如lioh·h2o。所述无机碱与所述如式d3所示的化合物的摩尔比值优选为1.5-3。
所述水解反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，优选为10℃-50℃；例如室温(10℃-30℃)。
所述如式d8所示的化合物的制备方法中，所述水解反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如tlc、hplc、nmr或gc)进行监测，一般以所述如式d3所示的化合物消失或少于反应前量的5％时为反应终点，所述水解反应的时间优选5小时-24小时，例如12小时-15小时。
所述如式d8所示的化合物的制备方法，在所述水解反应结束后，还可进一步优选包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，优选采用以下后处理步骤：萃取、洗涤、干燥、浓缩。所述萃取优选采用常规萃取用有机溶剂(例如酯类溶剂或卤代烃类溶剂，优选乙酸乙酯或二氯甲烷)和水的混合液进行萃取。所述洗涤优选依次采用稀盐酸水溶液、水和稀食盐水进行洗涤。所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸钠。所述浓缩优选为减压浓缩。
所述如式d8所示的化合物的制备方法，还可进一步优选包括如下步骤：溶剂中，碱性条件下，缩合剂作用下，将如式d1所示的化合物和如式d2所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得所述如式d3所示的化合物；
所述如式d3所示的化合物的制备方法优选包括如下步骤：先将所述如式d2所示的化合物、所述缩合剂和所述溶剂混合，得混合物b；然后将所述混合物b和所述如式d1所示的化合物在冰浴及碱性条件下混合，进行所述缩合反应。
所述缩合反应中，所述溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂；优选为腈类溶剂、卤代烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述腈类溶剂优选为乙腈。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺。
所述缩合反应中，所述溶剂与所述如式d2所示的化合物的体积质量比值优选为1-20，进一步优选4-20；例如9.88。
所述碱性条件优选为在有机碱的作用下。所述有机碱优选为叔胺类有机碱。所述叔胺类有机碱优选为三乙胺。所述有机碱与所述如式d2所示的化合物的摩尔比值优选为1.5-3，进一步优选2-3；例如2.5。
所述缩合反应中，所述缩合剂可为本领域此类反应的常规缩合剂，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称edc.hcl)、1-羟基苯并三唑(简称hobt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(简称hoat)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(简称hatu)和o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(简称hbtu)中的一种或多种。
所述缩合反应中，所述缩合剂的摩尔量(若所述缩合剂为大于一个的组分，则表示各组分摩尔量之和)与所述如式d2所示的化合物的摩尔量的比值优选为2-3；例如2.4。
所述缩合反应的温度可为本领域此类反应的常规温度；优选为0℃-30℃。
所述如式d3所示的化合物的制备方法中，所述缩合反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如tlc、hplc、nmr或gc)进行监测，一般以所述如式d2所示的化合物消失或少于反应前量的5％时为反应终点，所述缩合反应的时间优选12小时-24小时，例如18小时。
所述如式d3所示的化合物的制备方法，在所述缩合反应结束后，还可进一步优选包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，优选采用以下后处理步骤：盐析、萃取、洗涤、干燥、浓缩、柱层析。所述盐析有限采用质量浓度为5％-20％的食盐水，在30℃-60℃(例如50℃)条件下进行盐析。所述萃取优选采用水和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)的混合溶剂进行萃取。所述洗涤优选依次采用碳酸氢钠水溶液、水和稀食盐水进行洗涤。所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸钠。所述浓缩优选为减压浓缩。所述柱层析纯化的操作中，所述的洗脱剂可根据本领域常规操作进行选择，通常为石油醚和乙酸乙酯，其体积比可根据tlc检测进行选择。所述的柱层析纯化中的硅胶优选300目-400目硅胶。
所述如式d3所示的化合物的制备方法，还可进一步优选包括如下步骤：脱水试剂作用下，将l-脯氨酸和甲醇进行如下所示的酯化反应，制得所述如式d1所示的化合物；
所述如式d1所示的化合物的制备方法优选包括如下步骤：将所述l-脯氨酸和甲醇混合后，控温0℃以下(例如-5℃-0℃)，再与所述脱水试剂混合，进行所述酯化反应。
所述酯化反应中，所述脱水试剂可为本领域此类反应的常规脱水试剂，优选为氯化亚砜。
所述酯化反应中，所述脱水试剂与所述l-脯氨酸的摩尔比值优选为1-1.5，例如1.24。
所述l-脯氨酸和甲醇的质量体积比值优选为0.05g/ml-0.2g/ml；例如0.1g/ml。
所述酯化反应的温度可为本领域此类反应的常规温度；优选为0℃-40℃；例如10-35℃。
所述如式d1所示的化合物的制备方法中，所述酯化反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如tlc、hplc、nmr或gc)进行监测，一般以所述l-脯氨酸消失或少于反应前量的5％时为反应终点，所述酯化反应的时间优选12小时-24小时，例如12小时-15小时。
所述如式d1所示的化合物的制备方法，在所述酯化反应结束后，还可进一步优选包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，优选采用以下后处理步骤：浓缩，即可。所述浓缩优选为减压浓缩。
本发明中，所述室温指环境温度为10～35℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的达卡他韦中间体的制备方法成本低、收率高、对环境友好、步骤简单、反应条件温和，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，0℃以下一般是指-10-0℃。20℃以下一般是指0-20℃。稀食盐水一般是指质量分数为13％的nacl水溶液。室温是指10-35℃。过夜是指12-15小时。
实施例1
取l-脯氨酸(2g，0.017mol)于单口瓶中，加入20ml甲醇，控温0℃以下，缓慢加入socl2(2.48g，0.021mol)，逐渐恢复至室温反应过夜，tlc检测反应完全。减压浓缩，得油状物，得化合物d1，直接投下一步反应。
实施例2
取moc-l-缬氨酸(3.04g，17.4mmol)，edc.hcl(4.01g，20.9mmol)，hobt(3.19g，20.9mmol)和乙腈(30ml)于反应瓶中，搅拌1h。加入实施例1制得的化合物d1，冰浴下缓慢滴加三乙胺(4.39g，43.4mmol)，反应18h，tlc检测反应完全。加入食盐水(3ml)，50℃下搅拌5h，冷却至室温，用ea和水萃取，有机层依次用稀nahco3溶液、水和稀食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过柱纯化，得化合物d34.803g，两步收率96.5％。
实施例3
取实施例2制得的化合物d34.8g于500ml茄形瓶中，加入50mlthf，5ml水溶解产物，加入1.27glioh·h2o。室温反应过夜，tlc检测反应完全。ea和水萃取，有机层依次用稀hcl溶液、水和稀食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，即得化合物d8，投下步反应。
实施例4
取实施例3制得的化合物d8、二溴乙酰基联苯(3.35g，8mmol)和乙腈(60ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(2.28g，22.5mmol)和0.31gki，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌2h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(250ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d104.5g。两步收率69.2％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.10(d,j＝8.5hz,4h),7.96(d,j＝8.5hz,4h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),5.64(d,j＝17.0hz,2h),5.50(d,j＝17.0hz,2h),4.54(dd,j＝8.6,4.7hz,2h),4.05(t,j＝8.5hz,2h),3.83(dd,j＝16.7,7.2hz,2h),3.66(dd,j＝11.2,4.6hz,2h),3.54(s,6h),2.34–2.25(m,2h),2.17(dd,j＝11.9,5.7hz,2h),2.04–1.92(m,6h),0.91(dd,j＝10.9,6.7hz,12h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ192.85(s),171.80(s),171.10(s),157.22(s),144.13(s),133.86(s),129.10(s),127.97(s),67.14(s),58.75(s),58.27(s),55.36(s),51.91(s),47.37(s),30.29(s),29.28(s),24.99(s),19.08(d,j＝16.4hz).
实施例5
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮气保护，于25℃左右，搅拌5h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d100.894g，收率63.6％。
实施例6
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮气保护，加热至35℃左右，搅拌3h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d100.972g，收率69.5％。
实施例7
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌2h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d101.118g，收率79.9％。
实施例8
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮气保护，加热至55℃左右，搅拌2h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d101.117g，收率79.8％。
实施例9
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱dipea(0.558g,4.32mmol)，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌4h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d101.12g，收率80.0％。
实施例10
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌5h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d101.09g，收率77.9％。
实施例11
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌2h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d101.118g，收率79.9％。
实施例12
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和二氯甲烷(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌2h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d100.632g，收率45.2％。
实施例13
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和乙酸乙酯(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌2h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d100.54g，收率38.6％。
实施例14
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌2h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d101.118g，收率79.9％。
实施例15
取实施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基联苯(0.66g，1.8mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮气保护，温热至45℃左右，搅拌2h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(50ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d100.592g，收率42.3％。
实施例16
取实施例4制得的化合物d104.5g，醋酸铵(4.45g，0.057mol)和甲苯(50ml)于反应瓶中，氮气保护，升温到100℃左右，搅拌反应15h，tlc检测反应完全。降温至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗涤；取有机层，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗涤两次，分液，取有机层，减压浓缩，得油状物过柱纯化得游离碱3.1g，即达卡他韦化合物i，收率72.6％。
实施例17(化合物i晶种的制备)
取0.9g游离碱达卡他韦化合物i，控温20℃，溶解于异丙醇(30ml)中，加入1.25m/lhcl/乙醇溶液(2.1ml)，搅拌下加入甲叔醚(30ml)，升温至40℃，反应过夜，降温至0℃-10℃析出，过滤，用含有6ml异丙醇的甲基叔丁基醚洗涤(其中异丙醇和甲基叔丁基醚的体积比为1:2)，干燥，得0.5g白色晶体，为daclatasvirdihydrochloride的晶种。
实施例18
取l-脯氨酸(2g，0.017mol)于单口瓶中，加入10ml甲醇，控温-5℃，缓慢加入socl2(2.07g，0.017mol)，逐渐恢复至室温10℃反应过夜，tlc检测反应完全。减压浓缩，得油状物，得化合物d1，直接投下一步反应。
实施例19
取moc-l-缬氨酸(3.04g，17.4mmol)，edc.hcl(3.34g，17.4mmol)，hobt(2.65g，17.4mmol)和乙腈(15ml)于反应瓶中，搅拌1h。加入实施例18制得的化合物d1，冰浴下缓慢滴加三乙胺(3.52g，34.8mmol)，0℃反应12h，tlc检测反应完全。加入食盐水(15ml)，50℃下搅拌5h，冷却至室温，用ea和水萃取，有机层依次用稀nahco3溶液、水和稀食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过柱纯化，得化合物d34.487g，两步收率93.4％。
实施例20
取实施例19制得的化合物d34.8g于500ml茄形瓶中，加入25mlthf，2.5ml水溶解产物，加入1.06glioh·h2o。室温10℃反应过夜，tlc检测反应完全。ea和水萃取，有机层依次用稀hcl溶液、水和稀食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，即得化合物d8，投下步反应。
实施例21
取实施例20制得的化合物d8、二溴乙酰基联苯(3.35g，8mmol)和乙腈(24ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(1.95g，19.2mmol)和0.133gki(0.8mmol)，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌2.5h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(250ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d104.38g。两步收率67.3％。
实施例22
取实施例20制得的化合物d8、二溴乙酰基联苯(3.35g，8mmol)和乙腈(60ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(2.28g，22.5mmol)和0.2gki，氮气保护，加热至45℃左右，搅拌2h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(250ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d104.53g。两步收率69.6％。
实施例23
取实施例20制得的化合物d8、二溴乙酰基联苯(3.35g，8mmol)和乙腈(120ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(2.44g，24mmol)和0.26gki(1.6mmol)，氮气保护，加热至50℃左右，搅拌3.5h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(250ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d104.41g。两步收率67.8％。
实施例24
取l-脯氨酸(2g，0.017mol)于单口瓶中，加入40ml甲醇，控温0℃，缓慢加入socl2(3.1g，0.0255mol)，逐渐恢复至室温30℃反应过夜，tlc检测反应完全。减压浓缩，得油状物，得化合物d1，直接投下一步反应。
实施例25
取moc-l-缬氨酸(3.04g，17.4mmol)，edc.hcl(5g，26.1mmol)，hobt(3.98g，26.1mmol)和乙腈(60ml)于反应瓶中，搅拌1h。加入实施例24制得的化合物d1，冰浴下缓慢滴加三乙胺(5.28g，52.2mmol)，30℃反应24h，tlc检测反应完全。加入食盐水(15ml)，50℃下搅拌5h，冷却至室温，用ea和水萃取，有机层依次用稀nahco3溶液、水和稀食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过柱纯化，得化合物d34.573g，两步收率95.2％。
实施例26
取实施例25制得的化合物d34.8g于500ml茄形瓶中，加入100mlthf，10ml水溶解产物，加入2.12glioh·h2o。室温30℃反应过夜，tlc检测反应完全。ea和水萃取，有机层依次用稀hcl溶液、水和稀食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，即得化合物d8，投下步反应。
实施例27
取实施例26制得的化合物d8、二溴乙酰基联苯(3.35g，8mmol)和乙腈(120ml)于单口瓶中，控温20℃以下，加入有机碱tea(2.44g，24mmol)和0.24gnai(1.6mmol)，氮气保护，加热至55℃左右，搅拌4h，tlc检测反应完全。反应液用13％的稀食盐水(250ml)洗涤三次，减压浓缩，得棕色油状物。过柱纯化得化合物d104.28g。两步收率65.8％。
实施例28
取实施例21制得的化合物d104.5g，醋酸铵(4.45g，0.057mol)和甲苯(25ml)于反应瓶中，氮气保护，升温到80℃左右，搅拌反应10h，tlc检测反应完全。降温至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗涤；取有机层，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗涤两次，分液，取有机层，减压浓缩，得油状物过柱纯化得游离碱2.23g，即达卡他韦化合物i，收率52.2％。
实施例29
取实施例22制得的化合物d104.5g，醋酸铵(8.9g，0.114mol)和乙苯(75ml)于反应瓶中，氮气保护，升温到90℃左右，搅拌反应20h，tlc检测反应完全。降温至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗涤；取有机层，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗涤两次，分液，取有机层，减压浓缩，得油状物过柱纯化得游离碱2.88g，即达卡他韦化合物i，收率67.4％。
实施例30
取实施例23制得的化合物d104.5g，醋酸铵(2.225g，0.0285mol)和二甲苯(50ml)于反应瓶中，氮气保护，升温到110℃左右，搅拌反应12h，tlc检测反应完全。降温至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗涤；取有机层，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗涤两次，分液，取有机层，减压浓缩，得油状物过柱纯化得游离碱2.01g，即达卡他韦化合物i，收率47.1％。
实施例31
取实施例4制得的化合物d104.5g，醋酸铵(6.68g，0.085mol)和甲苯(50ml)于反应瓶中，氮气保护，升温到150℃左右，搅拌反应15h，tlc检测反应完全。降温至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗涤；取有机层，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗涤两次，分液，取有机层，减压浓缩，得油状物过柱纯化得游离碱2.6g，即达卡他韦化合物i，收率60.9％。
对比实施例1
wo2014082380a1第[00360]段公开了化合物3-8的制备方法，具体如下：
将化合物3-7(4.5g,10.64mmol)和醋酸铵(16.4g,212.73mmol)的甲苯(50ml)悬浮物在110℃下搅拌5小时。反应完全后，将混合物冷却至室温，用水(50ml)淬灭。水层用etoac(100ml×3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥并加压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(pe/etoac(v/v)＝8/1)得少量化合物3-8(2.14g,50％)。