本发明涉及抗癌药物的合成，具体涉及制备niraparib的合成方法。
背景技术：
：：niraparib化学名称为2-[4-((3s)-3-哌啶基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺，是一种口服的聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂，能抑制细胞对dna损伤的修复。对于带有brca基因突变的癌细胞来说，倘若parp活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量dna损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有brca存在，没有parp仍然能修复dna，只是效果差一些，但能够存活。这就是parp抑制剂作为靶向药物，选择性杀死brca突变癌细胞的原因。niraparib适用于brca1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司tesaro研发。现已完成一项名为nova的iii期临床试验，niraparib展现了极为良好的疗效。在生殖细胞带有brca突变的组里，经过niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。目前，现有技术中对于niraparib的合成方法有关的专利文献包括preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3s)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2h-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(adp-ribose)polymerase(parp)，preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(adp-ribose)polymeraseinhibitors等，公开了一条药物化学合成路线并对niraparib的发现过程进行了详细的论述。该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物a，a在过氧苯甲酰与nbs的ccl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物b。b与乙腈及n-甲基吗啉-n-氧化物水溶液氧化得到化合物c。化合物c与叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中搅拌回流得到化合物d。化合物d与叠氮化钠与dmf混合物反应，环合形成中间体e..化合物e在甲醇溶液中通入nh360℃加热酰化得中间体f.化合物f在乙酸乙酯与二噁烷溶液中加入盐酸，脱去boc基团得到中间体g，经chiralpakas-h正相手性色谱柱拆分得到目标化合物s型构象异构体niraparib。该合成路线较长，使用chiralpakas-h正相手性色谱柱拆分得niraparib不易实现大规模的工业生产，且反应中使用了叠氮化钠等不稳定且难后处理的原料，限制了工业化安全生产。技术实现要素：为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提高一种制备parp抑制剂niraparib的合成方法,路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。为了实现上述目的，本发明的实现过程如下：一种制备niraparib的合成方法，其特征在于，其合成路线如下所示：其中化合物(i)为niraparib；以下具体描述合成步骤：1)中间体(1)的结构如下：合成步骤包括起始原料与甲醇在浓硫酸的催化作用下加热，发生酯化反应形成中间体(1)；2)中间体(2)的结构如下：合成步骤包括：中间体(1)在65％硝酸的酸性条件下，由活性二氧化锰(amd)选择性将苯甲基氧化为醛基；3)中间体(3)的结构如下：合成步骤包括：中间体(2)与化合物以甲醇做溶剂，加入碳酸氢钠反应形成中间体(3)；4)中间体(4)的结构如下：合成步骤包括：中间体(3)与亚磷酸三乙酯在92℃的条件下加热回流24小时环合形成吲唑环中间体(4)；5)中间体(5)的结构如下合成步骤包括：中间体(4)在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨化形成酰胺。6)中间体(6)的结构如下合成步骤包括：中间体(5)在二氯甲烷(dcm)中，与三氟乙酸反应脱boc基；7)拆分niraparib消旋中间体6得到化合物(i)niraparib的方法，化合物(i)niraparib结构为：拆分步骤包括：将niraparib消旋中间体6溶于有机溶剂中回流溶解，加入n-乙酰基-l-亮氨酸，降温析晶，分离固体结晶，得到niraparib.n-乙酰基-l-亮氨酸盐,将其溶解于水中，加氢氧化钠溶液碱化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥即得化合物(i)niraparib。更进一步详细叙述：1)中间体(1)(3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备)的制备：可以用浓硫酸催化下加热回流反应，或将羧酸生成酰氯再与醇反应，还可以在氯化亚砜的作用下酯化，这里优选用浓硫酸催化加热回流酯化，所述酯化反应的温度为58℃左右；2)在40℃的条件下，将65％的硝酸加入到中间体(1)中，由amd(活性二氧化锰)催化氧化中间体(1)形成中间体(2)，amd氧化性能温和，可以选择性的氧化苯甲基为醛基，而对其他官能团不产生影响，实现了一步将甲基氧化为醛基；3)中间体(2)与含boc基的化合物以甲醇做溶剂，加入nahco3反应2小时，即可形成niraparib中间体(3)，还可以用四乙酰基钛，或四异丙基钛酸酯做溶剂，考虑到溶剂成本和脱去的难易程度，优选甲醇做溶剂；4)将亚磷酸三乙酯加入到中间体(3)中，92℃下加热回流24h即可环合成中间体(4)吲唑环；5)中间体(4)在甲醇钠、甲酰胺的作用下氨解后形成niraparib中间体(5)中的酰胺结构；6)中间体(5)脱boc保护基得到中间体(6)；以dcm(二氯甲烷)作溶剂，物质的摩尔比为中间体：dcm：三氟醋酸＝1:5:1，室温搅拌约3小时反应完全，蒸干即得niraparib消旋中间体(6)；7)niraparib消旋中间体(6)经化学拆分得化合物(i)niraparib：将消旋中间体(6)溶于有机溶剂中回流溶解，加入n-乙酰基-l-亮氨酸，降温析晶，分离固体结晶，得到niraparib.n-乙酰基-l-亮氨酸盐，将其溶解于水中，加氢氧化钠溶液碱化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥即得化合物(i)niraparib。所述的消旋中间体(6)拆分步骤所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或其混合物，有机溶剂与中间体(6)的质量比为8～18:1。所述的消旋中间体(6)拆分步骤所述的n-乙酰基-l-亮氨酸与中间体(6)的质量比为0.6～6:1。本发明的有益效果是：1)本发明采用的起始原料3-甲基-2硝基苯甲酸为有机药物合成领域普遍采用的原料，价格便宜而且容易得到；2)本发明合成步骤简单，操作条件易控制；3)本发明在各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产；4)本发明路线新颖，在合成过程中所使用的溶剂和催化剂的性质稳定，易于与产物分离，操作简便，效率高，易于实现工业化大生产。附图说明图1为niraparibhplc色谱图。具体实施方式以下结合实施例对本发明进一步叙述，但本发明不局限于以下实施例。实施例1niraparib中间体1的合成niraparib中间体1的合成分两步进行，第一步(酯化反应)：将3-甲基-2-硝基苯甲酸与甲醇按n(3-甲基-2-硝基苯甲酸):n(甲醇)＝1：5的比例，即取182g3-甲基-2-硝基苯甲酸，160.2g的甲醇置于具有回流装置的三角瓶中，缓慢加热，待3-甲基-2-硝基苯甲酸完全溶于甲醇后，加入6ml的浓硫酸，升高温度至58℃进行反应，产物为3-甲基-2-硝基本甲酸甲酯(niraparib中间体1)和水。生成的niraparib中间体1进行第二步(精制提取)：酯化反应完毕后，待反应液的温度降至室温后，用碳酸氢钠调溶液的ph至中性，在萃取瓶中分离油相层，用0.1kg/l的碳酸氢钠溶液反复洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥得niraparib中间体1为160.04g,产率为82.2％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.86(1h,d,j＝7.5hz),7.53-7.42(2h,m),3.89(3h,s),2.36(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):164.2,150.6,137.1,134.8,132.1,124.6,117.9,51.3,18.7；ms(esi)for(m+h)+:196.1.niraparib中间体2的合成取niraparib中间体1(0.88mol)160g于具有回流和搅拌装置的三角瓶中，加入230g(2.64mol)amd(活性二氧化锰)，搅拌下加入55ml65％的硝酸(0.6mol)缓慢加热至40℃，回流5-7h.趁热过滤，静置后分离油相层，用0.1kg/l的碳酸氢钠溶液反复洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥备用，得niraparib中间体2为130.98g，产率为66.4％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.96(1h,s),8.26(1h,d,j＝7.9hz),8.18(1h,d,j＝7.9hz),7.77(1h,t,j＝7.9hz),3.93(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):188.3,164.7,150.9,135.0,133.3,131.5,118.6,51.3；ms(esi)for(m+h)+:210.0.niraparib中间体3的合成取niraparib中间体2(0.4mol)89.6g,加入100ml甲醇溶液中，充分混合，然后加入116.5g(0.4mol)叔丁基-3-(4-氨基)苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯,半滴醋酸做催化剂，18g(0.2mol)碳酸氢钠，加热至40℃回流2h，冷却至室温待晶体析出后抽滤，用乙醇洗涤两次后用无水硫酸镁干燥得169g(0.34mol)niraparib中间体3，产率为85％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.67(1h,s),8.27(1h,d,j＝7.9hz),8.17(1h,d,j＝7.9hz),7.78(1h,t,j＝7.9hz),7.32-7.23(4h,m),3.93(3h,s),3.73-3.45(2h,m),3.33-3.30(2h,m),2.79(1h,m),1.93-1.66(2h,m),1.52-1.41(2h,m),1.48(9,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):164.5,160.1,153.5,150.4,149.5,137.8,134.6,129.6,128.6,122.3,118.0,80.0,57.2,51.3,49.1,40.3,30.7,28.2,22.5；ms(esi)for(m+h)+:468.2.niraparib中间体4的合成。取niraparib中间体3(0.2mol)100g于圆底烧瓶中，将0.04(mol)6.65g亚磷酸三乙酯加入niraparib中间体3中，加热至92℃回流24h，趁热过滤，冷却析晶，40℃真空干燥4h,得到86.7gniraparib中间体4，产率为90％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:8.51(1h,s),8.13(1h,d,j＝7.1hz),7.95(1h,d,j＝8.3hz),7.91(2h,d,j＝8.4hz),7.39(2h,d,j＝8.4hz),7.18(1h,t,j＝7.2hz),4.30-4.10(2h,m),4.00(3h,s),2.85-2.70(3h,m),2.11-2.03(1h,m),1.83-1.75(1h,m),1.73-1.53(2h,m),1.48(9h,s).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):167.3,153.4,145.3,136.8,128.4,126.7,125.1,124.1,120.8,112.0,80.0,57.0,51.3,49.0,40.3,30.5,28.1,22.8；ms(esi)for(m+h)+:436.2.niraparib中间体5的合成。在0℃将17.2g(41mmol)niraparib中间体4溶于100ml无水dmf中，向此溶液中加入13ml(328mmol)甲酰胺、3.3g(62mmol)甲醇钠，升温至40℃反应3.5h。将反应液冷却至室温，倾入400ml水中，搅拌1h，抽滤，干燥，得niraparib中间体5粗品17.23g(理论产量为13.78g)，收率为87％。室温下将niraparib中间体5粗品10.0g加入到80ml二氧六环-水(体积比8∶1)的混合溶剂中，升温至101℃，固体全溶后加入0.2g(质量分数2％)活性炭，继续回流0.5h，趁热抽滤，滤液冷却至0℃，静置2h(析出白色针状晶体)，抽滤，干燥，析出晶体(niraparib中间体5)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:9.04(1h,br.s),8.51(1h,s),8.31(1h,d,j＝6.8hz),7.91(1h,d,j＝8.3hz),7.84(2h,d,j＝8.2hz),7.42(2h,d,j＝8.2hz),7.31-7.22(1h,m),5.95(1h,br,s),4.40-4.05(2h,m),2.90-2.70(3h,m),2.15-2.00(1h,m),1.85-1.75(1h,m),1.75-1.50(2h,moverlappedtoh2osignal),1.48(9h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,153.4,143.6,136.8,128.9,126.5,125.1,124.3,120.8,115.1,80.0,57.0,49.3,40.5,30.7,28.4,22.5；ms(esi)for(m+h)+:421.2niraparib中间体6的合成把18gniraparib中间体5(42mmol)加入到180ml二氯甲烷中，充分混合后，逐次滴加三氟乙酸溶液45ml，搅拌20h,加入70ml氢氧化钠水溶液，静置分层，分离有机相，无水硫酸钠干燥后得11.2gniraparib中间体6，摩尔收率为83.33％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2.niraparib合成将100gniraparib中间体6加入到1000ml甲醇中，加入330gn-乙酰基-l-亮氨酸加热至70℃回流反应1h，然后将体系降温至-10～0℃析晶，过滤得到固体；将固体用200ml纯水精制，得到niraparib的n-乙酰基-l-亮氨酸盐62.19g，摩尔收率42.3％。将niraparib的n-乙酰基-l-亮氨酸盐4.5g加至22.5ml纯水中，然后常温水浴条件下加入氢氧化钠溶液1.3g，然后加入乙酸乙酯45.0ml，室温搅拌至澄清。分液，水相再用45.0ml乙酸乙酯萃取，合并有机相；依次用水15ml和饱和氯化钠溶液15ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，将固体取出鼓风干燥后得niraparib2.81g,该步反应收率为91.2％，反应总收率为11.68％。经hplc测定niraparib纯度为91.81％(色谱图如下图1所示)，使用大赛璐公司的ad-3150mm×2.1mm手性柱测得ee值为99.5％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2。当前第1页12当前第1页12