专利名称：佐芬普利口服药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备工艺简单、溶出良好的含有佐芬普利的药用组合物，该组合物可进一步用于制备成各种口服固体制剂，如普通片、颗粒剂、分散片、胶囊等，用于高血压的治疗。
背景技术：
佐芬普利(zofenopril)，化学名称[1(R*)，2α，4α]-1-[3-(苯甲酰巯基)-2甲基-1-氧代丙基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。本品用于轻至中度原发性高血压治疗，以及用于急性心肌梗死24小时内有或无症状、血流动力学稳定并未接受溶栓治疗的患者。本品为首个含有巯基的长效ACE抑制剂，由于本品含有巯基，因此使之具有亲脂性和抗氧化特性，本品可水解为活性物佐芬普利拉。
佐芬普利是难溶性药物，几乎不溶于水，故将其制备成口服制剂时采用必要的方法增加药物的溶出，提高生物利用度是药剂学上必须解决的一个重要问题。然而在药剂学领域中，主要是通过β-环糊精包合、固体分散技术等手段来达到增加药物溶出的效果。然而采用β-环糊精包合以及固体分散技术来增溶时，条件不易控制，且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射、差示热分析(DSC)等，过程繁杂。在组合物中加入表面活性剂的方法如十二烷基硫酸钠、吐温、胆酸盐、磷脂等，在药物制剂中加入这些表面活性剂，虽然可以达到提高药物溶出的目的，但它们也会在体内造成一定的刺激而不利于在临床上使用或者对主药的测定产生干扰或本身的不稳定造成放置过程中的降解；然而一些其它的技术如自乳化技术及固体纳米粒技术尚处于研究阶段，技术难度较大，过程不易控制等缺点。
中国专利CN03113470中提出了一种难溶性药物片剂及其制备方法，发明中采用亲水性辅料乳糖为稀释剂，微晶纤维素与羧甲基淀粉钠为崩解剂兼稀释剂，制备工艺为难溶性药物粉碎时先加入乳糖混合粉碎，过60-100目筛。本研究试着采用此专利中所提到的方法加乳糖与原料佐芬普利共混过筛，微晶纤维素与羧甲基淀粉钠为崩解剂兼稀释剂，以PVP溶液为粘合剂制粒，但是发现所制备的颗粒流动性差，所压制的片剂溶出不好。说明采用文献的方法与工艺不适合本研究中难溶性药物佐芬普利的制备。因此，需要获得一种能有效提高佐芬普利活性物质的溶出，且能提高制剂稳定性及生物利用度的产品是必须的。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备工艺简单、溶出良好的含有佐芬普利的药用组合物，该组合物可进一步用于制备成各种口服固体制剂，如普通片、颗粒剂、分散片、胶囊等，用于高血压的治疗。
本发明的药物组合物，含有选自乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或其混合物的亲水性药用辅料，并具有良好的溶出度和生物利用度。
本发明的药物组合物，以乳糖作为亲水性药用辅料，其含量为10-90重量％，优选20-80重量％，最优选48.6％。
本发明的药物组合物，还含有常用的稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂和助流剂等药用辅料。优选加入预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮等。在固体药物组合物中其用量为2-70重量％，优选5-50重量％。
本发明的药物组合物，含有2～10％佐芬普利，最优选为6.1％；10～50％淀粉，最优选为32.4％；5～15％预胶化淀粉，最优选为12.1％；0.5～1％的硬脂酸镁，最优选为0.8％。
为实施本发明，可以水或乙醇作润湿剂，优选用水作为湿润，获得具有良好流动性的颗粒形式的药物组合物。
本发明的药物组合物，为单剂量形式的如胶囊、片剂和颗粒剂等口服药物形式。
本发明的药物组合物，出乎意料的具有优越的稳定性、溶出性能和良好的生物利用度。
图1佐芬普利血药浓度-时间曲线
具体实施例方式
以结合实施例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。
本发明药物组合物可通过以下方法制备将佐芬普利与水溶性辅料共粉碎过筛组合物与其它辅料混合均匀，通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入润滑剂混合均匀，即可。
实施例1
制备工艺佐芬普利与乳糖共粉碎，过100目筛、淀粉、预胶化淀粉分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用。称取处方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、预胶化淀粉，按等量递加原则，混合均匀，得固体混合物。将固体混合物用水润湿，制软材，过24目筛制粒，湿颗粒在40～50℃干燥2～4小时，用24目筛整粒。外加处方量的硬脂酸镁，混匀。测定颗粒中主药含量，确定片重。用7mm浅凹冲压片。
实施例2
制备工艺佐芬普利与乳糖共粉碎，过100目筛，淀粉、预胶化淀粉分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用。称取处方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、预胶化淀粉，按等量递加原则，混合均匀，得固体混合物。将固体混合物用乙醇润湿，制软材，过24目筛制粒，湿颗粒在40～50℃干燥2～4小时，用24目筛整粒。外加处方量的硬脂酸镁，混匀。测定颗粒中主药含量，确定片重。用7mm浅凹冲压片。
实施例3
制备工艺佐芬普利与山梨醇共粉碎，过100目筛，淀粉、预胶化淀粉分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用。称取处方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、预胶化淀粉，按等量递加原则，混合均匀，得固体混合物。将固体混合物用水润湿，制软材，过24目筛制粒，湿颗粒在40～50℃干燥2～4小时，用24目筛整粒。外加处方量的硬脂酸镁，混匀。测定颗粒中主药含量，确定片重。用7mm浅凹冲压片。
实施例4
制备工艺佐芬普利与蔗糖共粉碎，过100目筛，淀粉、预胶化淀粉分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用。称取处方量的佐芬普利、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，按等量递加原则，混合均匀，得固体混合物。将固体混合物用水润湿，制软材，过24目筛制粒，湿颗粒在40～50℃干燥2～4小时，用24目筛整粒。外加处方量的硬脂酸镁，混匀。测定颗粒中主药含量，确定片重。用7mm浅凹冲压片。
实施例5
制备工艺佐芬普利与乳糖共粉碎，过100目筛，淀粉、预胶化淀粉分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用。称取处方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、羧甲淀粉钠，按等量递加原则，混合均匀，得固体混合物。将固体混合物用水润湿，制软材，过24目筛制粒，湿颗粒在40～50℃干燥2～4小时，用24目筛整粒。外加处方量的硬脂酸镁，混匀。测定颗粒中主药含量，确定片重。用7mm浅凹冲压片。
实施例6
制备工艺佐芬普利与乳糖共粉碎，过100目筛，微晶纤维素、羧甲淀粉钠分别过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用。称取处方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、预胶化淀粉，按等量递加原则，混合均匀，得固体混合物。将固体混合物用10％PVP溶液润湿，制软材，过24目筛制粒，湿颗粒在40～50℃干燥2～4小时，用24目筛整粒。外加处方量的硬脂酸镁，混匀。测定颗粒中主药含量，确定片重。用7mm浅凹冲压片。
溶出度试验按溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以水500ml为溶出介质，转速为50转/分。照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在247nm波长处测定溶出度。结果见表1。
表1佐芬普利片溶出度试验结果
将上述实施例1所制备的样品在加速条件(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)下放置6个月，以及在长期试验条件(25℃±2℃、相对湿度RH60％±10％)下放置18个月后进行检测，样品的各项考察指标结果见表2表2实施例1稳定性试验考察结果
从上表数据可看出，根据实施例1处方制备的样品含量、溶出度、崩解时限及有关物质检查结果均无明显变化。
生物利用度测定雄性家兔5只，禁食24h。每只试验前称重，口服给药，每次1片。给药后按20min，40min，1h，1.5h，2h，2.5h，3h，3.5h，4.5h，5h采血，试验前同样要取1份血样作空白对照用。结果见图1。
权利要求
1.一种含有佐芬普利药物组合物，其特征在于含有亲水性药用辅料，并具有良好的溶出度和生物利用度。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述亲水性辅料选自乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述亲水性辅料为乳糖，其含量为10-90重量％，优选20-80重量％，最优选48.6％。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于含有稀释剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于含有10～50％淀粉，5～15％预胶化淀粉和0.5～1％的硬脂酸镁。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于采用水为润湿剂进行制粒。
7.如权利要求6所述的单剂量形式的口服药用组合物，其特征在于为胶囊、片剂和颗粒剂的形式。
全文摘要
本发明涉及一种制备工艺简单、溶出良好的含有佐芬普利的药用组合物，该组合物可进一步用于制备成各种口服固体制剂，如普通片、颗粒剂、分散片、胶囊等，用于高血压的治疗。
文档编号A61P9/00GK101053563SQ20061007307
公开日2007年10月17日 申请日期2006年4月12日 优先权日2006年4月12日
发明者宁美英 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司