4－和5－炔基羟吲哚和4－和5－烯基羟吲哚的制作方法

专利名称：4－和5－炔基羟吲哚和4－和5－烯基羟吲哚的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制或调节蛋白激酶，特别是JNK蛋白激酶的新的4-和5-炔基羟吲哚以及4-和5-烯基羟吲哚。这些化合物和其药物可接受的盐，和所述化合物的前药可用作消炎剂，特别是用于治疗风湿性关节炎。本发明也涉及含有这类化合物的药物组合物，并涉及治疗和/或控制炎症，特别是治疗或控制风湿性关节炎的方法。本发明还涉及可用于制备前述化合物的中间体。
蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质。这通过在蛋白底物上特定氨基酸的磷酰化实现，导致底物蛋白的构型改变。构型改变调节底物的活性或其与其它结合伙伴的相互作用能力。蛋白激酶的酶活性指激酶将磷酸基加到底物上的速度。它可以，例如，通过测定作为时间函数的转化为产物的底物量而测量。底物的磷酰化在蛋白激酶的活性位点发生。
JNK(Jun N-端激酶)蛋白激酶(也称为“应激-活化蛋白激酶”或“SAPK”)是促分离原活化蛋白(MAP)激酶的成员。参见，例如，S.Gupta等，EMBO J.，15卷，No.11，(1996)2760-2770页；和yang等，自然，289卷(1997，10月23日)865-870页。至少有十种JNK同种型是当前已知的。参见Gupta的上述文献。如其名称所示，JNK的底物之一是c-Jun。JNK使c-Jun的NH2-端活化区在Ser63和Ser73上磷酰化，使c-Jun转录活性增加。参见Gupta的上述文献。另外，c-Jun是介导立即早期基因表达的AP-1转录因子。参见，例如，A.Minden等，Biochimica et Biophysica Acta1333(1997)F85-F104；和P.Agel等，Biochimica et Biophysica Acta，1072卷(1991)129-157页。
JNK蛋白激酶在对用促炎细胞因子处理细胞响应或者处于环境应激时被明显激活。因此，JNK介导在c-Jun上的细胞外刺激作用。参见Gupta的上述文献。因此，JNK是AP-1转录活性的生理调节剂。JNK活性的抑制将抑制与增生性病症，例如炎症和神经变性疾病，特别是风湿性关节炎有关的炎症和免疫介体的依赖AP-1的转录。参见，例如Swantek等，分子细胞生物学，17卷(1997)，6274-6282页；Maroney等，J.Neuroscience，18卷(1998，1月1日)，104-111页；和Minden的上述文献，F92。
JNK的大鼠同系物也被称为SAPK(应激活化蛋白激酶)。SAPK同种型与相应的JNK同种型共有重要的(＞90％)序列一致性[比较Kyriakis等，自然，369卷(1994，5月12日)，156-160页和Gupta的上述文献]。JNK和SAPK都能够使c-Jun底物磷酰化，因而具有非常相似的酶活性。JNK和SAPK是被各种细胞外刺激激活的蛋白激酶级联的一部分。参见例如Minden的上述文献；和Kyriakis等，BioEssays18卷(1996)，567-577页。JNK和SAPK各自可以通过由双特异性MAP激酶激酶如MKK4，SEK-1，或MKK7在特定的苏氨酸和酪氨酸残基上磷酰化而激活。参见Kyriakis等的上述文献；和Tournier等，Proceedings ofthe National Academy of ScienceUSA94卷(1997年7月)，7337-7342页。双特异性MAP激酶激酶可以通过由MAP激酶激酶如MEKK-1在丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酰化而激活。因此，JNK或SAPK酶活性的测量可以通过由上游或居前激酶的激活而增强。而且，SAPK抑制的测量与JNK抑制密切相关。
蛋白激酶催化活性的抑制剂是本专业已知的。参见WO98/24432(抑制FLK蛋白激酶的二氢吲哚化合物)；WO97/45409(抑制酪氨酸激酶的取代的四氢萘基亚甲基-羟吲哚同系物)。特别是，小分子抑制剂典型地通过与蛋白激酶ATP结合位点(或“活化位点”)牢固地相互作用而阻断底物的结合。参见WO98/24432。需要识别能够容易合成，并能有效抑制蛋白激酶，尤其是JNK蛋白激酶的催化活性的小分子化合物。
被证实可用于经酪氨酸激酶抑制而调节异常细胞增生的二氢吲哚酮(也称为羟吲哚)在例如WO96/40116，WO98/07695，WO95/01349，WO96/32380，WO96/22976 WO96/16964和WO98/50356(作为蛋白激酶活性调节剂的2-二氢吲哚酮衍生物)；Mohammadi等，科学，276卷，1997年5月9日，955-960页中公开。羟吲哚衍生物也已经描述了各种其它治疗用途5206261(改善大脑功能)；WO92/07830(肽拮抗剂)；EP580502 A1(抗氧化剂)。
一直需要容易合成、能有效抑制JNK蛋白激酶并可用于治疗或控制病理增生性疾病(例如炎症和神经变性疾病，尤其是风湿性关节炎)的小分子化合物。本发明的一个目的是提供这类化合物和含有这类化合物的组合物。
在一个方案中，本发明涉及下式的4-和5-炔基羟吲哚和4-和5-烯基羟吲哚 及其药物可接受的盐，其中R1是被芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，取代的芳基，取代的芳氧基，取代的杂芳基，和/或取代的杂芳氧基取代的低级烷基，并且其还可以任选被R13，全氟烷基，环烷基(或被低级烷基和/或R13取代的环烷基)，或杂环(或被低级烷基和/或R13取代的杂环)取代，其中在取代的芳基，取代的芳氧基，取代的杂芳基，和取代的杂芳氧基上的取代基是一个或多个下列取代基R13，低级烷基(任选被R13取代)，环烷基(任选被R13取代)，杂环(任选被R13取代)；芳基((任选被下列基团取代R13，全氟烷基，低级烷基，被R13取代的低级烷基，被R13取代的环烷基，杂环(任选被R13取代))；或杂芳基(任选被下列基团取代R13，全氟烷基，低级烷基，被R13取代的低级烷基，环烷基，被R13取代的环烷基，杂环或任选被R13取代的杂环)；R2是氢，-OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，卤素，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8或-NR6R7取代的低级烷基；R3是氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，卤素，-CN，-NR6R7，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8或-NR6R7取代的低级烷基；
R4是氢，低级烷基(任选被(a)，环烷基和/或杂环取代)，环烷基(任选被(a)，环烷基和/或杂环取代)，杂环(任选被(a)，低级烷基和/或环烷基取代)，芳基(任选被(a)，环烷基，杂环和/或卤素取代)，杂芳基(任选被(a)，环烷基，杂环和/或卤素取代)；其中(a)是-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，和/或-SO2NR8R9，R5是氢，-COR8，-CONR8R9或低级烷基(任选被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，-SR9和/或-COOR9取代)；R6和R7各自为氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低级烷基，被(b)取代的低级烷基，环烷基(任选被(b)，低级烷基和/或杂环取代)，杂环，被(b)、低级烷基和/或环烷基取代的杂环，芳基，被(b)、低级烷基、环烷基和/或杂环取代的芳基，杂芳基，被(b)、低级烷基、环烷基和/或杂环取代的杂芳基；或R6和R7各自为环烷基(任选被(b)，低级烷基和/或杂环取代；杂环(任选被(b)，低级烷基和/或环烷基取代)；芳基(任选被(b)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代)；其中(b)是-OR5，NR8R9，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9；另外，-NR6R7可以形成具有3至7个原子的环，所说的环任选包括一个或多个其它杂原子，并且任选被一个或多个低级烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，和-NR5R9取代；R8是氢，或低级烷基(任选被环烷基，杂环，芳基，杂芳基，-OR9，和-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代)；芳基(任选被(c)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代)，杂芳基(任选被(c)，低级烷基，环烷基，和/或杂环取代)，环烷基(任选被(c)，低级烷基和/或杂环取代)，杂环(任选被(c)，低级烷基和/或杂环取代)；其中(c)是-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，-SO2NR10R9；R9和R10各自独立地是氢或低级烷基；R13是卤素，-OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，-NR6R7，-CN，-SO2R4，或-SO2NR6R7；X是＝N-或-CH-；和由Z表示的虚线表示是可有可无的。
在其他方案中，本发明涉及具有下式的4-和5-炔基羟吲哚和4-和5-烯基羟吲哚 和其药物可接受的盐，其中R11是氢，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，环烷基，杂环，芳基和/或杂芳基取代)，环烷基(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基，杂环，芳基和/或杂芳基取代)杂环(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基，环烷基，芳基和/或杂芳基取代)芳基(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基和/或全氟烷基取代)或杂芳基(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基和/或全氟烷基取代)；R12是氢，OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，卤素，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟烷基，低级烷基(任选被-OR4，-NR6R7，环烷基，杂环，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)，环烷基(任选被-OR4，-NR6R7，低级烷基，杂环，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)，或杂环(任选被-OR4，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)，而R3至R7、X和Z如上面式I定义。
本发明还涉及包括有效量的任一种上述化合物和药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明也涉及权利要求1或13化合物或这类化合物的前药和药学活性代谢物在制备用于治疗或控制炎症，尤其是风湿性关节炎的医药中的用途。
本发明也涉及可用于制备上述4-和5-炔基羟吲哚和4-和5-烯基羟吲哚的中间体。
本文所用的术语具有如下定义。
“芳基”指具有5至10个原子并由1或2个环组成的芳香基。
“芳氧基”指包括至少一个氧原子的芳基，并经氧原子与分子的其余部分连接。
“环烷基”指含有3至8个原子的非芳香的，部分或完全饱和的环状脂肪烃。环烷基的例子包括环丙基，环戊基和环己基。
“有效量”指至少一种式I和/或II化合物，或其药物可接受的盐、前药或代谢物的量，能够抑制(1)炎症疾病或反应和/或(2)神经变性疾病或反应(例如并不限于风湿性关节炎)的发展或增生。
“卤素”指氟，氯，溴或碘。
“杂芳基”是具有5至10个原子、1或2个环、并含有一个或多个杂原子的芳香基。杂芳基的例子有2-、3-或4-吡啶基，四唑基，噁二唑基，吡嗪基和喹啉基。
“杂原子”指选自N，O和S的原子。
“杂环”指3-至10-元非芳香的、含有一个或两个环和至少一个杂原子的部分或完全饱和的烃基，如四氢喹啉基，其含有一个或两个环，至少一个杂原子。
“IC50”指抑制50％的cJun磷酰化所需要的具体4-和5-炔基羟吲哚和4-和5-烯基羟吲哚的浓度，它是SAPK活性抑制的衡量标准。IC50尤其可以采用本文实施例102所述检测进行测定。
“低级烷基”指具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。
“药物可接受的盐”指保留了式I或II化合物的生物效力和性质，并由合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的例子包括从无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨磺酸，磷酸和硝酸衍生的盐，和从有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等衍生的盐。碱加成盐的例子包括从钾，钠，铵，和季铵的氢氧化物，例如氢氧化四甲基铵衍生的盐。
“药学上可接受的”，如药学上可接受的载体，赋形剂，前药等，指药理可接受的并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并且有效的式I或II化合物的代谢产物。
“前药”指在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为任何式I或II化合物或转化为式I或II化合物的药物可接受的盐的化合物。当对患者给药时，前药可以是无活性的，但其在体内转化为式I或II的活性化合物。
“取代的”如取代的烷基，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选自具体的选项。
在一个实施方案中，本发明涉及式I和II的化合物，其中R4是氢，低级烷基(任选被(a)，环烷基和/或杂环取代)，环烷基(任选被(a)，低级烷基和/或杂环取代)，或杂环(任选被(a)，低级烷基和/或环烷基取代)，其中(a)是-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，和/或-SO2NR8R9；而R5是氢，-COR8，-CONR8R9或低级烷基(任选被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10和/或-COOR9取代)；并且R1至R10，X和Z如前定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1是被芳基或取代芳基取代的低级烷基，并且其任选被下列基团取代卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的环烷基，和/或被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的杂环；其中在取代的芳基上的取代基选自卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，NR6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，全氟烷基，低级烷基，环烷基，杂环，被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低级烷基，被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的环烷基，或被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的杂环；被杂芳基或取代杂芳基取代的低级烷基，并且其任选被下列基团取代卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，环烷基，杂环，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7和/或-NR6R7取代的环烷基；或被-OR5、-COOR4，-CONR6R4和/或-NR6R7取代的杂环；其中在取代的杂芳基上的取代基选自卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-NR6R4，-SO2R4，-SO2NR6R4，-NO2，-CN，-CONR6R4，低级烷基，环烷基，杂环，被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低级烷基，被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的环烷基，和/或被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的杂环；芳基(任选被下列基团取代卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基，环烷基，杂环，被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低级烷基，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的环烷基，和/或被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的杂环)，或杂芳基(任选被下列基团取代卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基，环烷基，杂环，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的低级烷基，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的环烷基，和/或被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的杂环)。
在另一优选方案中本发明涉及式I和II的化合物，其中X是CH，而R3是低级烷氧基；而且，其中R1是被苯基取代的低级烷基，其中苯基被一至三个选自羟基，低级烷氧基，二-(低级烷基)-氨基，二-(低级烷基)氨基-低级烷氧基，吗啉代-低级烷基，羧基-低级烷氧基和低级烷酰基氨基的取代基取代；R1是如前取代的，并被羟基取代的低级烷基；或其中R1是被吡啶基、吡咯基、N-低级烷基-吡咯基、噻吩基、低级烷氧基取代的噻吩基、呋喃基、1，3-苯并二氧戊环基、或低级烷氧基取代的1，3-苯并二氧戊环基取代的低级烷基；或其中R1是如前取代的，并被羟基取代的低级烷基；或其中R1是吡啶基。
还优选的是其中任选键Z可有可无的式I化合物。
优选的式II化合物是R3为氢，-OR4，-NR6R7，和/或低级烷基(任选被-OR8和/或-NR6R7取代)；R4是氢，低级烷基(任选被一个或多个-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9取代)，环烷基(任选被一个或多个-OR5，-COOR8，-COR8和-CONR8R9取代)，或杂环(任选被一个或多个-OR5，-COOR8，-COR8和-CONR8R9取代)；R5是氢，-COR8，-CONR8R9，或低级烷基；R6和R7各自独立地是氢，-COR8，-CONR8R9，或低级烷基(任选被一个或多个-OR9，-NR8R9-COOR8和-CONR8R9取代)，或-NR6R7任选形成具有3至7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个额外的杂原子，并任选被一个或多个低级烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，-CONR8R9和-NR5R9取代；R8是氢或低级烷基(任选被一个或多个芳基，杂芳基，-OR9，-COOR9，-CONR9R10，和-NR9R10取代)；R11是芳基(任选被-OR5和/或-NR6R7取代)；R12是氢，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基(任选被一个或多个-OR4，-NR6R7，环烷基，杂环，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)，环烷基(任选被一个或多个-OR4，-NR6R7，低级烷基，杂环，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)，或杂环(任选被一个或多个-OR4，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)；并且任选键Z是可有可无的。
本发明还涉及可用于制备式I化合物的新中间体1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，
(Z)-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮。
本文所公开并被上式覆盖的化合物可以存在互变异构或结构异构。本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构形式，或这类形式的混合物，并不限于在上面得到的式子范围内所应用的任何一种互变异构或结构异构形式。
一般合成途径式I和II的化合物可以通过本领域已知的方法制备。用于合成这些化合物的合适的方法在下面实施例中提供。一般说来，这些化合物可以根据如下合成途径制备。式1化合物途径1一般步骤1 一般步骤2b
化合物1和2都可以购买或者通过本专业已知的方法合成。化合物1和2在哌啶中反应产生化合物3。当被合成化合物的R1不是Ar时，则化合物3再与化合物4(要么购买，要么通过本专业已知的方法合成)反应，产生化合物I。参见一般步骤2a。当被合成产物的R1是Ar时，则其中R1是三甲基硅烷基的化合物I再与AgNO3和KCN根据一般步骤2b反应产生化合物5。根据一般步骤2c，化合物5再与化合物6(要么购买，要么通过本专业已知的方法合成)反应，产生化合物7。式II化合物途径II 式8和9的化合物是购买的。这些化合物在哌啶中在适当的溶剂中反应，产生式10的化合物。式10的化合物再与购买到的化合物11反应，产生式II化合物。
在另一可选的方案中，本发明涉及包含至少一种式I或II化合物或其前药或式I或II化合物的药用盐或这类化合物的前药的药物组合物。
这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖丸，硬或软胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式给药。它们也可以直肠给药，例如以栓剂形式给药，或者肠胃外给药，例如以注射溶液形式给药。
包含式I或II化合物、这类化合物的前药，或其盐的本发明药物组合物可以用本专业已知的方法生产，例如通过常规混合，制胶囊，溶解，制粒，乳化，捕集，制糖丸，或冻干法制备。这些药物制剂可以用治疗惰性的无机或有机载体配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的载体。软胶囊的合适载体有植物油，蜡，脂肪，半固体或液体poll。根据活性物质的性质，在软胶囊的情况下一般不用载体。生产溶液或糖浆所用的载体是水，多醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水，醇，多醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化的油，蜡，脂肪和半固体多醇。
药物制剂也可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质，包括式I或II化合物之外的其它活性成分。
如上所述，式I或II化合物、其前药、其盐和含有这些化合物的组合物可用于治疗或控制炎症和神经变性(neuro-degenerative)疾病，尤其是治疗或控制风湿性关节炎。
本发明化合物的治疗有效量指能够有效预防、减缓或改善被治疗患者疾病症状的量。治疗有效量的确定在本专业的知识范围内。
式I化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的限制内变化，并可以在各种具体情况下根据个体需要进行调节。一般说来，在对体重约70kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10000mg，优选约200mg至约1000mg将是合适的，当指明时，上限可以被超过。日剂量可以分单剂量或多剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以连续灌注。
本发明化合物可以根据已知技术，如上面提供的一般途径I合成。下列实施例举例说明用于合成本发明化合物和制剂的优选方法。实施例1一般合成法和起始原料一般方法A经醛的Grignard加成制备1-烷基或1-芳基-2-丙炔-1-醇
在氩气中用冰浴将适当醛(4.0mmol)在30mL干燥四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。滴加氯化乙炔基镁(5mmol，0.5M THF溶液)，并将溶液在0℃或室温搅拌1至3小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应，真空蒸发四氢呋喃。然后将残余物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到所需的炔丙基醇，不经进一步纯化用于偶合反应中。方法B经醛的Grignard加成制备1-烷基或1-芳基-2-丙炔-1-醇 在氩气中用冰浴将适当醛(4.0mmol)在30mL干燥四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。滴加氯化乙炔基镁(10mmol，0.5M THF溶液)，并将溶液在0℃或室温搅拌1至3小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应，真空蒸发四氢呋喃。然后将残余物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到所需的炔丙基醇，不经进一步纯化用于偶合反应中。方法C经钯(0)-介导的偶合制备4-炔基羟吲哚 将适当的4-碘羟吲哚(4mmol)，和适当的炔(4.4mmol)在3mL二甲基甲酰胺和3mL三乙胺中的溶液通过向溶液通氩气15分钟而脱气。此时加入碘化铜(I)(16mg，0.1mmol)和钯(0)催化剂(参见实施例)(0.04mmol)，并使反应在氩气中，于60至90℃加热6至96小时。冷却后，加入水(20mL)，滤出沉淀并干燥。产物经快速柱层析(flash column chromatograph)(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶剂)纯化。方法D经钯(0)-介导的偶合制备4-炔基羟吲哚 将适当的4-溴羟吲哚(4mmol)，和适当的炔(4.4mmol)在3mL二甲基甲酰胺和3mL三乙胺中的溶液通过向溶液通氩气15分钟而脱气。此时加入碘化铜(I)(16mg，0.1mmol)和钯(0)催化剂(参见实施例)(0.04mmol)，并使反应在氩气中，于60至90℃加热6至96小时。冷却后，加入水(20ml)，滤出沉淀并干燥。产物经快速柱层析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶剂)纯化。方法E从羧酸制备甲基酯往适当羧酸(15.3mmol)的乙醚(30mL)溶液中加入重氮甲烷溶液(20mmol，0.47M乙醚溶液)。反应在室温下搅拌1小时，此时加入几滴醋酸。溶液用饱和碳酸氢钠(3×25mL)洗涤，蒸发溶剂，得到所需的甲基酯，其不经进一步纯化就可以使用。方法F从甲基酯制备羧酸
将适当的甲基酯(0.14mmol)溶于2mL四氢呋喃和2mL水的混合物中。加入氢氧化锂(2.8mmol，20当量)，反应在室温搅拌1至96小时。然后蒸发四氢呋喃，并加入10mL水。然后将水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，再将水层用1N盐酸酸化至pH＝2。水层再用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发乙酸乙酯，产物用乙醇重结晶。方法HN-(2-羟乙基)吗啉与苯酚的Mitsunobu偶合 在氩气中，往适当的酚(3.3mmol)，N-(2-羟乙基)吗啉(4.9mmol)，和三苯膦(5.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中经加料漏斗加入偶氮二羧酸二乙酯(5.0mmol，0.863g)在15mL四氢呋喃中的溶液。反应在室温搅拌14小时，此时加入水(15mL)，蒸发四氢呋喃。水层用乙酸乙酯(4×30mL)萃取，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发溶剂。产物经快速柱层析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷作为溶剂纯化。方法J经钯(0)-介导的偶合制备4-炔基羟吲哚 将适当的4-乙炔基羟吲哚(4mmol)，和适当的芳基卤化物(4.4mmol)在3mL二甲基甲酰胺和3mL三乙胺中的溶液通过向溶液通氩气15分钟而脱气。此时加入碘化铜(I)(16mg，0.1mmol)和钯(0)催化剂(0.04mmol)，并使反应在氩气中，于60至90℃加热12至96小时。冷却后，加入水(20ml)，滤出沉淀并干燥。产物经快速硅胶柱层析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶剂)纯化。方法K三甲基硅烷基炔水解为炔 往适当的三甲基硅烷基炔(4mmol)的乙醇(80mL)溶液(如果需要，加入THF直至完全溶解)滴加AgNO3(1.46g，8.59mmol)的乙醇(5mL)和水(15mL)溶液。混合物在室温搅拌1小时，然后用KCN(2.71g，41.6mmol)的水(10mL)溶液处理。再搅拌20分钟后，反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的乙酸乙酯层被干燥(硫酸镁)并减压浓缩至干燥，得到上述产物。方法L 往硝基化合物的10％水/甲醇的溶液中加入Zn粉和NH4Cl。混合物被加热回流6小时，然后滤过Celite(Fisher Scientific)。将滤液真空浓缩，产物经快速柱层析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶剂)纯化。方法M 往氨基化合物的THF溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中滴加酰氯的THF溶液。将混合物在室温搅拌3小时至10天，然后用乙酸乙酯稀释。分开两相，有机溶液用水洗涤，然后干燥(硫酸镁)。产物经快速柱层析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶剂)纯化。方法N经与醛偶合制备3-芳基亚甲基取代的羟吲哚 将适当的羟吲哚(1mmol)，和过量的醛(1至2mmol)在2mL1％哌啶/2-丙醇的溶液或混悬液中于60-90℃加热1至48小时。加入热水(2mL)。冷却下，滤出结晶的产物，用含水的2-丙醇洗涤，干燥。起始原料1(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 将4-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.47mmol)(根据T.Kosuge等，Chem.Pharm.Bull.33(4)1414-1418(1985)制备)，和过量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(70.8mg，0.57mmol)(根据F.Bellamy，J.Chem.Research(S)(1979)18-19；J.Chem.Research(M)(1979)0106-0116制备)在1％哌啶/2-丙醇(1mL)中的混合物在85℃加热2小时。加入热水(1mL)。冷却下，滤出结晶的产物，用含水的2-丙醇洗涤，干燥。(产率0.13g，83％)起始原料2(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 将1，3-二氢-4-碘-2H-吲哚-2-酮(根据T.Fukuyama等，J.A.Chem.Soc.1187426-7427(1996)制备)(0.51g，1.97mmol)，和过量的3-甲氧基-2-吡咯醛(0.30g，2.36mmol)(参见Bellamy的上述文献)在1％哌啶2-丙醇(10mL)中的混合物在85℃加热4小时。加入热水(10mL)。冷却下，滤出结晶的产物，用含水的2-丙醇洗涤，干燥。(产率0.46g，64％)起始原料3(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 将4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(下面实施例4获得)(0.113g，0.44mmol)，和过量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(66.3mg，0.53mmol)(参见Bellamy的上述文献)在1％哌啶/2-丙醇(2mL)中的混合物在85℃加热3小时。加入热水(2mL)。冷却下，滤出结晶的产物，用含水的2-丙醇洗涤，干燥。(产率0.136g，85％)起始原料4(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(2-三甲基硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮 三甲基硅烷基乙炔(0.94g，9.63mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(2.05g，6.42mmol)(起始原料1)用(Ph3P)2PdCl2(0.23g)(Aldrich)和CuI(61mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(15mL)和Et3N(15mL)作溶剂，于80℃根据上述方法D偶合2天。(产率1.3g，60％)。起始原料5(Z)-1，3-二氢-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 (Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4(2-三甲基硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮(1.3g，3.86mmol)(起始原料4)的乙醇(80mL)溶液用AgNO3(1.46g，8.59mmol)乙醇(5mL)和水(15mL)溶液在室温处理1小时，接着用KCN(2.71g，41.6mmol)水(10mL)溶液根据上述方法K处理。(产率1.02g，100％)。起始原料65-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(5.25g，39.43mmol)(Aldrich)用1∶1冰醋酸和蒸馏水溶液(246mL)处理。产生的反应混合物被冷却至0℃，然后慢慢地用N-溴代琥珀酰亚胺(14.03g，78.85mmol)(J.T.Baker)处理。加完N-溴代琥珀酰亚胺后，移走冷却浴，反应混合物在23℃搅拌1小时。在于23℃搅拌时，反应混合物变得粘稠并沉淀出白色固体。将反应混合物倒入500mL蒸馏水中，过滤产生粗的白色固体。用甲醇重结晶得到纯的5-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮浅粉红色固体。(产率5.28g，63％；mp219-220℃)。起始原料7(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 将5-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.10g，14.62mmol)(起始原料6)和吡咯-2-醛(1.46g，15.35mmol)(Aldrich)2-丙醇(73mL)中的混合物用10-12滴哌啶处理。混合物被加热回流20小时，然后冷却至23℃，并将反应混合物过滤。产生的固体用己烷充分洗涤，接着用石油醚洗涤，然后晾干，得到纯的(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮黄色固体，不经进一步纯化就使用。(产率4.01g，95％；mp267-268℃)起始原料8(Z)-1，3-二氢-5-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 在0℃，氩气中，往碘化[[1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-H-吡咯-2-基]甲基]三苯基膦(2.3g，4.0mmol)(根据V.H.Rawal等，J.Org.Chem.1987，52(1)，19-28的方法制备)在36mL DMF中的溶液慢慢加入氢化钠(0.13g，5.4mmol)。混合物在0℃搅拌45分钟。然后使溶液温热至室温，并加入5-碘靛红(1.0g，3.66mmol)。使溶液回流15小时，加入丙酮(1mL)，蒸发溶剂混合物。然后将残余物经快速柱层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(Z)-1，3-二氢-5-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率1.05g，83％)。起始原料9(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 将4-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.2g，0.94mmol)(参见T.Kosuge等，Chem.Pharm.Bull.33(4)1414-1418(1985))，和过量的吡咯-2-醛(0.11g，1.13mmol)(Aldrich)在1％哌啶/2-丙醇(2mL)中的混合物在85℃加热2小时。加入热水(2mL)。冷却下，滤出结晶的产物，用含水的2-丙醇洗涤，干燥。(产率0.26g，96％)实施例2合成1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-哚-2-酮(A) 在氩气氛中，磁力搅拌下，将1，3-二氢-1-羟基-4-碘-2H-吲哚-2-酮(2.43g，9mmol)(根据Kende等，Synth.Commun.20(14)，2133-2138(1990)制备)在干燥二氯甲烷(500mL)中的悬浮液冷却至-25℃。以使反应温度不超过-25℃的速度(约15分钟)滴加三氟化二乙基氨基硫(DAST，1.35mL)(Aldrich)的干燥二氯甲烷(40mL)溶液。在-25℃再搅拌30分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(180mL)淬灭反应，并温热至室温。然后将混合物滤过Celite(Fisher)并分层。水层用二氯甲烷(2×300mL)萃取。二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，合并，干燥(硫酸镁)并浓缩。产生的残余物通过快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶7，V/V)作溶剂，得到1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(产率1.08g，43％)。实施例3合成1，3-二氢-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(B) 在-5℃，搅拌下将浓硫酸(0.73mL)和浓硝酸(0.14mL)的混合物慢慢加入1，3-二氢-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.5g，1.93mmol)(参见Fukuyama的上述文献)的浓硫酸(6mL)溶液中。混合物在-5℃搅拌15分钟，然后倒在冰上。放置1小时后，过滤收集固体，用水洗涤，真空炉中干燥，得到1，3-二氢-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮。(产率0.46g，78％)。实施例4合成4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(C) 在-5℃，搅拌下将浓硫酸(3.6mL)和浓硝酸(0.7mL)的混合物慢慢加入4-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2g，9.48mmol)(根据T.Kosuge等，Chem.Pharm.Bull.33(4)1414-1418(1985)制备)的浓硫酸(20mL)溶液中。混合物在-5℃搅拌1小时，然后倒在冰上。放置1小时后，过滤收集形成的沉淀并用水洗涤，真空炉中干燥，得到4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮。(产率2.33g，96％)实施例5合成(Z)-1，3-二氢-4-(苯基乙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(D) 用上述方法D，使苯基乙炔(32mg，0.31mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.16mmol)(起始原料1)用DPPFPdCl2(6.5mg)(Aldrich)和碘化铜(I)(1.5mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(2mL)和三乙胺(3mL)作溶剂于85℃偶合18小时，得到(Z)-1，3-二氢-4-(苯基乙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率20mg，37％)。实施例6合成(Z)-1，3-二氢-4-(苯基乙炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(E) 用上述方法D，使苯基乙炔(32mg，0.31mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(46.3mg，0.16mmol)(起始原料9)用DPPFPdCl2(8mg)(Aldrich)和碘化铜(I)(1.5mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(2mL)和三乙胺(3mL)作溶剂于85℃偶合18小时，得到(Z)-1，3-二氢-4-(苯基乙炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率41mg，83％)。实施例7合成(Z)5-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]-6(5H)-菲啶酮(F) 将(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(从下面实施例71获得)(50mg，0.15mmol)，和5-(2-丙炔基)-6(5H)-菲啶酮(45mg，0.19mmol)(根据Walser等，J.Med.Chem.34(3)，1209-1221(1991)制备)在1mL四氢呋喃和1mL三乙胺中的溶液通过向溶液通氩气10分钟而脱气。加入碘化铜(I)(11mg，0.06mmol)和四(三苯膦)钯(0)(3mg，0.03mmol)，反应在室温搅拌72小时。然后加入水(10mL)，滤出沉淀并干燥。产物通过快速柱层析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷纯化，得到黄色粉末，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到(Z)-5-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]-6(5H)-菲啶酮。(产率25mg，38％)。实施例8合成(Z)-1，3-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(G)
步骤A4-甲氧基苯基乙炔用上述方法D，使4-溴茴香醚(Aldrich)与三甲基硅烷基乙炔(Aldrich)用(Ph3P)2PdCl2和碘化铜(I)作催化剂、以DMF和三乙胺作溶剂偶合并回流加热1天。产生的三甲基硅烷基衍生物用氢氧化钾水溶液水解，得到4-甲氧基苯基乙炔。
步骤B用上述方法D，使4-甲氧基苯基乙炔(0.49g，3.68mmol)(上述步骤A获得)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(0.47g，1.47mmol)用(Ph3P)2PdCl2(0.12g)(Aldrich)和碘化铜(I)(28mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(10ml)和三乙胺(15ml)作溶剂偶合，并回流加热1天，产生(Z)-1，3-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率0.31g，57％)。实施例9合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(H) 用上述方法D，使3-羟基-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔(115mg，0.70mmol)(根据上述方法A，通过乙基氯化镁(Aldrich)与4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)的加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(174mg，0.55mmol)用(Ph3P)2PdCl2(18mg)(Aldrich)和碘化铜(I)(10mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(2.5ml)和三乙胺(2.5ml)作溶剂在70℃偶合15小时，得到外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率32mg，32％)。实施例10合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-羟基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚2-酮(I) 用上述方法D，使3-羟基-3-(3-羟基苯基)-1-丙炔(140mg，0.94mmol)(根据上述方法B，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与3-羟基苯甲醛(Aldrich)的加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(200mg，0.63mmol)用(Ph3P)2PdCl2(68mg)(Aldrich)和碘化铜(32mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(4ml)和三乙胺(4ml)作溶剂在80℃偶合15小时，得到外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-羟基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率82mg，31％)。实施例11合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(J) 用上述方法D，使3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙炔(151mg，1.0mmol)(根据上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与3-甲氧基苯甲醛(Aldrich)的加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(220mg，0.69mmol)用(Ph3P)2PdCl2(100mg)(Aldrich)和碘化铜(55mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(5ml)和三乙胺(5ml)作溶剂在70℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率66mg，24％)。实施例12合成外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯甲酸甲酯(K) 用上述方法D，使4-(1-羟基-2-丙炔基)苯甲酸甲酯(137mg，0.72mmol)(乙炔基氯化镁(Aldrich)与4-羧基苯甲醛(Aldrich)用上述方法B得到酸，根据上述方法E将酸转化成甲酯)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(221mg，0.69mmol)用(Ph3P)2PdCl2(37mg)(Aldrich)和碘化铜(18mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(4ml)和三乙胺(4ml)作溶剂在70℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯甲酸甲酯。(产率52mg，18％)。实施例13合成外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯甲酸(L) 用上述方法F，将外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯甲酸甲酯(30mg，0.07mmol)(从上面实施例12获得)在室温下用LiOH·H2O(13mg，2.7mmol)在THF(1mL)和水(1mL)中水解18小时，产生外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯甲酸。(产率21mg，72％)。实施例14合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(M) 用上述方法D，使3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙炔(150mg，0.92mmol)(根据上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与2-甲氧基苯甲醛(Aldrich)的加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(200mg，0.63mmol)用(Ph3P)2PdCl2(70mg)(Aldrich)和碘化铜(40mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-l吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率71mg，28％)。实施例15合成外消旋-(Z)-4-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(N) 用上述方法D，使3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-3-羟基-1-丙炔(110mg，0.62mmol)(根据上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与哌啶醛(Aldrich)的加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(100mg，0.34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(30mg)(Aldrich)和碘化铜(16mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合16小时，产生外消旋-(Z)-4-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率46mg，33％)。实施例16合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(O)
用上述方法D，使3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔(197mg，1.1mmol)(根据上述方法B，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与香草醛(Aldrich)的加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(116mg，0.36mmol)用(Ph3P)2PdCl2(33mg)(Aldrich)和碘化铜(18mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合16小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率31mg，21％)。实施例17合成3-羟基-3-(4-羟基苯基)-1-丙炔(P)在-78℃，氩气中，往三甲基硅烷基乙炔(1.00g，10mmol)(Aldrich)的干燥THF(100mL)溶液中滴加正丁基锂(4.4mL，11mmol，2.5M己烷溶液)(Aldrich)。反应在-78℃搅拌30分钟，然后加入4-羟基苯甲醛(0.50g，4mmol)(Aldrich)，反应被慢慢温热至室温。然后加入饱和氯化铵溶液(5mL)，反应在室温搅拌2小时。通过加入30mL水稀释溶液，真空除去THF。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物，合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到纯净的3-羟基-3-(4-羟基苯基)-1-丙炔，不经进一步纯化直接使用。(产率501mg，84％)。实施例18合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-羟基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q) 用上述方法D，使3-羟基-3-(4-羟基苯基)-1-丙炔(120mg，0.84mmol)(从上面实施例17获得)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(110mg，0 34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(30mg)(Aldrich)和碘化铜(15mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合16小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-羟基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率62mg，47％)。实施例19合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(4-二甲基氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(R) 用上述方法D，使3-(4-二甲基氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔(160mg，0.91mmol)(根据上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与4-二甲基氨基苯甲醛(Aldrich)的加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(108mg，0.34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(30mg)(Aldrich)和碘化铜(16mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合19小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(4-二甲基氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率190mg，77％)。实施例20合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-苯氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(S) 用上述方法C，使3-羟基-3-(4-苯氧基苯基)-1-丙炔(200mg，0.89mmol)(根据上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与4-苯氧基苯甲醛(Aldrich)的加成而制备)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.40mmol)用(Ph3P)2PdCl2(30mg)(Aldrich)和碘化铜(16mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合16小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-苯氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率100mg，54％)。实施例21合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-苯基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(T) 用上述方法C，使2-苯基-3-丁炔-2-醇(70mg，0.48mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.40mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化铜(10mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶剂在70℃偶合15小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-苯基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率85mg，55％)。实施例22合成3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羟基-1-丙炔(U)在室温，氩气中，往4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯甲醛(0.83g，4mmol)(Aldrich)的干燥THF(30mL)溶液中滴加乙炔基氯化镁(5mmol，10mL，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)。产生的溶液被搅拌1.5小时，加入100mL水，真空除去THF。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物，合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到纯净的3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羟基-1-丙炔，不经进一步纯化直接使用。(产率831mg，89％)。实施例23合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(V) 用上述方法C，使3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羟基-1-丙炔(201mg，0.86mmol)(从上面实施例22获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.40mmol)用(Ph3P)2PdCl2(34mg)(Aldrich)和碘化铜(15mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合16小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率151mg，80％)。实施例24合成3-羟基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔(W)根据上述方法A，用3-吡啶甲醛(0.428g，4mmol)(Aldrich)在THF(20mL)中和乙炔基氯化镁(5mmol，10ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备3-羟基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔。(产率440mg，83％)。实施例25合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(X) 用上述方法D，使3-羟基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔(150mg，1.13mmol)(从上面实施例24获得)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(108mg，0.34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(32mg)(Aldrich)和碘化铜(17mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合17小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率40mg，22％)。实施例26合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(3-苯氧基-1-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮(Y) 用上述方法C，使苯基炔丙基醚(65mg，0.49mmol)(Lancaster)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.40mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化铜(10mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶剂在70℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(3-苯氧基-1-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮。(产率92mg，62％)。实施例27合成3-羟基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔(Z)根据上述方法A，用1-甲基-2-吡咯甲醛(0.450g，4mmol)(Aldrich)在THF(20mL)中和乙炔基氯化镁(5mmol，10ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备3-羟基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔。(产率422mg，76％)。实施例28合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA) 用上述方法D，使3-羟基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔(132mg，0.98mmol)(从上面实施例27获得)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(112mg，0.35mmol)用(Ph3P)2PdCl2(31mg)(Aldrich)和碘化铜(17mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合28小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率114mg，87％)。实施例29合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(噻吩-3-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB) 用上述方法D，使3-羟基-3-(噻吩-3-基)-1-丙炔(131mg，0.95mmol)(根据方法A，通过乙炔基氯化镁与3-噻吩甲醛(Aldrich)加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(107mg，0.34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(32mg)(Aldrich)和碘化铜(17mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(噻吩-3-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率93mg，72％)。实施例30合成3-羟基-3-(1-H-吡咯-2-基)-1-丙炔(CC)根据上述方法B，用2-吡咯甲醛(0.389g，4mmol)(Aldrich)在THF(30mL)中和乙炔基氯化镁(20mmol，40ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备3-羟基-3-(1-H-吡咯-2-基)-1-丙炔。(产率345mg，82％)。实施例31合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(1H-吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(DD)
用上述方法D，使3-羟基-3-(1H-吡咯-2-基)-1-丙炔(212mg，1.75mmol)(从上面实施例30获得)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(125mg，0.39mmol)用(Ph3P)2PdCl2(42mg)(Aldrich)和碘化铜(20mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(4ml)和三乙胺(4ml)作溶剂在70℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(1H-吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率68mg，49％)。实施例32合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(EE) 用上述方法D，使3-(2，3-二甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔(132mg，0.69mmol)(根据方法A，通过乙炔基氯化镁与2，3-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(98mg，0.31mmol)用(Ph3P)2PdCl2(38mg)(Aldrich)和碘化铜(17mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合17小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率98mg，71％)。实施例33合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FF) 用上述方法C，使3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔(150mg，0.78mmol)(根据方法A，通过乙炔基氯化镁与3，4-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)加成而制备)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(40mg)(Aldrich)和碘化铜(22mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率121mg，70％)。实施例34合成3-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔(GG)根据上述方法B，从3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.304g，2mmol)(Aldrich)在THF(20mL)中和乙炔基氯化镁(5mmol，10ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备3-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔。(产率273mg，77％)。实施例35合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HH)
用上述方法D，使3-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔(105mg，0.59mmol)(从上面实施例34获得)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(122mg，0.38mmol)用(Ph3P)2PdCl2(34mg)(Aldrich)和碘化铜(15mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率101mg，64％)。实施例36合成3-羟基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔(II)根据上述方法A，从2-吡啶甲醛(1.0g，9.3mmol)(Aldrich)在THF(50mL)中和乙炔基氯化镁(10mmol，20ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备3-羟基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔。(产率956mg，77％)。实施例37合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJ) 用上述方法C，使3-羟基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔(133mg，1mmol)(从上面实施例36获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(147mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(40mg)(Aldrich)和碘化铜(20mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合19小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率84mg，56％)。实施例38合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KK) 用上述方法D，使3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙炔(102mg，0.74mmol)(根据方法A，通过乙炔基氯化镁与2-噻吩甲醛(Aldrich)加成而制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(126mg，0.39mmol)用(Ph3P)2PdCl2(35mg)(Aldrich)和碘化铜(17mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率105mg，71％)。实施例39合成3-羟基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔(LL)根据上述方法A，从3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基)乙氧基)苯甲醛(0.60g，2.26mmol)(见下面)在THF(25mL)中和乙炔基氯化镁(5mmol，10ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备3-羟基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔。(产率502mg，76％)。
通过方法H，从N-(2-羟基乙基)吗啉(Aldrich)和香草醛(Aldrich)制备3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基)乙氧基)苯甲醛。实施例40合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(MM) 用上述方法C，使3-羟基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔(610mg，2.09mmol)(从上面实施例39获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(200mg，0.55mmol)用(Ph3P)2PdCl2(50mg)(Aldrich)和碘化铜(25mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合22小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率154mg，53％)。实施例41合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(NN) 通过将化合物MM溶于乙酸乙酯并将氯化氢气体通入溶液制备外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(从实施例40获得的化合物MM)的盐酸盐。然后滤出产生的红色沉淀并干燥。实施例42合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO) 步骤A3-羟基-3-(3-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔不需冷却，将正丁基锂(10.56mmol，2.5M己烷溶液)在5分钟内加入3-甲氧基噻吩(1g，8.8mmol)(Aldrich)的干燥乙醚(5mL)溶液中制备3-甲氧基-2-噻吩甲醛。将混合物轻微回流2小时，此时将有机锂化合物经导管转移到在冰浴上冷却的DMF(23mmol)的乙醚(5mL)溶液中。反应在室温搅拌14小时，加入1N盐酸(10mL)并分层。水层用乙醚(3×25mL)萃取，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩得到3-甲氧基-2-噻吩甲醛浅黄色固体。然后根据方法A将3-甲氧基-2-噻吩甲醛加入乙炔基氯化镁(Aldrich)，得到3-羟基3-(3-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔。(产率151mg，0.9mmol)。步骤B用上述方法C，使3-羟基-3-(3-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔(从上面步骤A获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(150mg，0.41mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化铜(10mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶剂在70℃偶合20小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率98mg，59％mp＝213-216℃)。实施例43合成3-羟基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔根据上述方法A，从2，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.784g，4mmol)(Aldrich)在THF(20mL)中和乙炔基氯化镁(5mmol，10ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备3-羟基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔。(产率548mg，71％)。实施例44合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(PP) 用上述方法C，使3-羟基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔(150mg，0.67mmol)(从上面实施例43获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(150mg，0.41mmol)用(Ph3P)2PdCl2(35mg)(Aldrich)和碘化铜(16mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合16小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率101mg，53％)。实施例45合成(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯的制备是通过将香草醛(4.1mmol)(Aldrich)溶于干燥THF(10mL)和干燥DMF(1mL)，然后将氢化钠(109mg，4.5mmol)慢慢加入，产生的混合物在室温搅拌1小时，此时滴加溴代乙酸甲酯(5mmol)(Aldrich)，反应在室温搅拌14小时，加入水(10mL)，真空蒸发THF。然后将水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。产生的(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯经快速柱层析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷纯化。实施例46合成[4-(1-羟基-2-丙炔基)-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯根据上述方法A(只是在-78℃加入Grignard试剂)，从(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(0.645g，2.9mmol)(从实施例45获得)在THF(30mL)中和乙炔基氯化镁(3.45mmol，7ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备[4-(1-羟基-2-丙炔基)-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯。(产率525mg，72％)。实施例47合成外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(QQ) 用上述方法C，使[4-(1-羟基-2-丙炔基)-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(158mg，0.63mmol)(从实施例46获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(150mg，0.41mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化铜(10mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶剂在70℃偶合16小时，产生外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯。(产率91mg，46％)。实施例48合成外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸(RR) 用上述方法F，将外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(28mg，0.057mmol)(从上面实施例47获得)在室温下用LiOH·H2O(55mg，1.15mmol)在THF(0.5mL)和水(0.5mL)中水解20小时，产生外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸。(产率22mg，81％)。实施例49合成3-羟基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊环-6-基)-1-丙炔根据上述方法A，从3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲醛(0.721g，4mmol)(Lancaster)在THF(20mL)中和乙炔基氯化镁(5mmol，10ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备3-羟基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊环-6-基)-1-丙炔。(产率629mg，76％)。实施例50合成外消旋-(Z)-[4-[3-羟基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊环-6-基)-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SS) 用上述方法C，使3-羟基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊环-6-基)-1-丙炔(153mg，0.74mmol)(从实施例49获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(147mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(40mg)(Aldrich)和碘化铜(20mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合16小时，产生外消旋-(Z)-[4-[3-羟基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊环-6-基)-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率98mg，55％)。实施例51合成3-羟基-3-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔根据上述方法A，从4-(2-吗啉-4-基)乙氧基)苯甲醛(0.630g，2.68mmol)(见下面)在THF(20mL)中和乙炔基氯化镁(3.0mmol，6ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备3-羟基-3-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔。(产率492mg，70％)。
通过上述方法H，从N-(2-羟基乙基)吗啉(Aldrich)和香草醛(Aldrich)制备4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯甲醛。实施例52合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT) 用上述方法C，使3-羟基-3-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔(220mg，0.84mmol)(从上面实施例51获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(147mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(38mg)(Aldrich)和碘化铜(17mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合20小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率164mg，82％)。实施例53合成3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔步骤A将4-氯水杨酸(34.51g，0.2mol)(Aldrich)悬浮于甲醇(100mL)和浓硫酸(8mL)的溶液中。混合物被加热回流17小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。产生的残余物溶于乙醚(400mL)，并相继用水(400mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)，和饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤。然后将醚溶液干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。产生的黄色油状物被蒸馏，得到4-氯水杨酸甲酯。(产率32.89g，88％；b.p.86-90℃，0.15mm Hg)。步骤B将氢化钠(11.80g，50％油中)用石油醚洗涤两次除去油。在氩气氛中将六甲基磷酰胺(HMPA)(100mL)(Aldrich)加入洗涤过的氢化钠中。产生的混合物被机械搅拌，并在冰/水浴中冷却。滴加溶于HMPA(50mL)中的4-氯水杨酸甲酯(37.32g)(从上面步骤A获得)，混合物被搅拌10分钟。加入氯甲基甲基硫醚(20mL)(Aldrich)的HMPA(100mL)溶液，并在室温连续搅拌24小时。然后将反应混合物分配在甲苯(3×1L)和水(3×1L)之间。合并甲苯层，干燥(硫酸镁)，减压浓缩。产生的油状物用二氯甲烷-己烷混合物重结晶，得到所需的甲基硫代甲基醚。(产率33.92g，68.75％；mp64-65.5℃)。步骤C在氩气中，磁力搅拌下于30分钟内将上述步骤B的甲基硫代甲基醚(10.0g，40.5mmol)的THF(50mL)溶液滴加到氢化铝锂(LAH)(Aldrich)的THF(50mL)悬浮液中。悬浮液然后被加热回流3小时。冷却后，将混合物倒入2N盐酸水溶液(200mL)中，并用乙醚(2×200mL)萃取。醚层用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，然后合并，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物被滤过硅胶(100g)，产物用二氯甲烷(Fisher Scientific)洗脱。产物进一步经真空蒸馏纯化，得到苄基醇产物无色油状物。(产率7.24g，82％)，bp 156-160℃，0.07mmHg)。步骤D将二氯甲烷(70mL)中的上述步骤C的苄基醇(5.66g，25.9mmol)与重铬酸吡啶鎓(20g)(Aldrich)混合，并在4℃搅拌20小时。然后将混合物用二氯甲烷(35mL)和己烷(35mL)稀释，滤过硅胶(50g)，并用二氯甲烷洗脱。将第批500mL洗脱液减压浓缩，残余物用己烷重结晶，得到4-氯-2-甲硫基甲氧基苯甲醛白色针状物。(产率4.99g，89％；mp67-68℃)。步骤E根据上述方法A，从4-氯-2-甲硫基甲氧基苯甲醛(0.870g，4mmol)(从上面步骤D获得)在THF(20mL)中和乙炔基氯化镁(5mmol，10ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备所需的3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔。(产率802mg，83％)。实施例54合成外消旋-(Z)-4-[3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU) 用上述方法D，使3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔(158mg，0.65mmol)(从上述实施例53获得)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(152mg，0.48mmol)用(Ph3P)2PdCl2(40mg)(Aldrich)和碘化铜(22mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合17小时，产生外消旋-(Z)-4-[3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率132mg，57％)。实施例55合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2-呋喃基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV) 用上述方法C，使3-(2-呋喃基)-3-羟基-1-丙炔(148mg，1.24mmol)(根据上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与2-呋喃甲醛(Aldrich)的加成制备)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(152mg，0.42mmol)用(Ph3P)2PdCl2(34mg)(Aldrich)和碘化铜(16mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合20小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2-呋喃基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率88mg，58％)。实施例56合成外消旋-(Z)-4-[3-(3-氯苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(WW)
用上述方法C，使3-(3-氯苯基)-3-羟基-1-丙炔(150mg，0.9mmol)(根据上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与3-氯苯甲醛的加成制备)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(148mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(35mg)(Aldrich)和碘化铜(16mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合17小时，产生外消旋-(Z)-4-[3-(3-氯苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率132mg，81％)。实施例57合成[4-(1-羟基-2-丙炔基)苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯步骤A将氢化钠慢慢加入4-羟基苯甲醛(4.1mmol)(Aldrich)在干燥THF(10mL)和干燥DMF(1mL)中的溶液中，产生的混合物在室温搅拌1小时，此时滴加溴代乙酸1，1-二甲基乙基酯(5mmol)(Aldrich)。反应在室温搅拌14小时。然后加入水(10mL)，真空蒸发THF。水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。产生的产物(4-甲酰基苯氧基)乙酸1，1-二甲基乙基酯，经柱层析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷纯化。步骤B根据上述方法A(只是Grignard试剂在0℃加入)，从(4-甲酰基苯氧基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(1.0g，4.2mmol)(从步骤A获得)在THF(20mL)中和乙炔基氯化镁(5.1mmol，10.2ml，0.5M四氢呋喃溶液)(Aldrich)制备[4-(1-羟基-2-丙炔基)苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯。(产率817mg，74％)。实施例58合成外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(XX) 用上述方法C，使[4-(1-羟基-2-丙炔基)苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(129mg，0.49mmol)(从实施例57获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(150mg，0.41mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化铜(10mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶剂在70℃偶合20小时，产生外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯。(产率106mg，52％173-175℃)。实施例59合成外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸(YY) 用上述方法F，将外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(从上面实施例58获得)(30mg，0.061mmol)在室温下用LiOH·H2O(58mg，1.22mmol)在THF(0.5mL)和水(0.5mL)中水解12小时，产生外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸。(产率24mg，89％)。实施例60合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-(3-硝基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZ) 用上述方法C，使1-(3-硝基苯基)-2-丙炔-1-醇(126mg，0.71mmol)(根据上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与3-硝基苯甲醛的加成制备)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(134mg，0.37mmol)用(Ph3P)2PdCl2(35mg)(Aldrich)和碘化铜(20mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合20小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-(3-硝基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率84mg，52％)。实施例61合成外消旋-(Z)-4-[3-(3-氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AAA)
外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-(3-硝基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(25mg，0.068mmol)(从实施例60获得)被加入10％水/甲醇(2mL)中，往此混合物中加入锌粉(35mg，0.53mmol)和氯化铵(10mg，0.19mmol)。反应被加热回流3小时，此时反应被冷却并滤出固体。将固体用乙酸乙酯充分洗涤，真空蒸发乙酸乙酯和甲醇。滤出产生的沉淀，干燥并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到外消旋-(Z)-4-[3-(3-氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率19mg，73％)。实施例62合成3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔步骤A1-(4-硝基苯基)-2-丙炔-1-醇(4.89mmol)(根据上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与4-硝基苯甲醛(Aldrich)的加成制备)被加入10％水/甲醇(150mL)中，往此混合物中加入锌粉(44.01mmol)和氯化铵(10.67mmol)。反应被加热回流3小时，此时反应被冷却并滤出固体。将固体用乙酸乙酯充分洗涤，真空蒸发乙酸乙酯和甲醇。滤出产生的沉淀，干燥并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1-(4-氨基苯基)-2-丙炔-1-醇。步骤B1-(4-氨基苯基)-2-丙炔-1-醇(3.0mmol)(从上面步骤A获得)被溶于干燥THF(20mL)和DMF(1mL)中。滴加乙酸酐(4.2mmol)，接着滴加三乙胺(3.0mmol)。反应在室温搅拌2小时，然后加热水(30mL)，真空蒸发THF。水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。产生的产物，3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔，经快速柱层析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷纯化。实施例63合成外消旋-(Z)-4-[3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBB) 用上述方法C，使3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔(111mg，0.59mmol)(从上面实施例62获得)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(110mg，0.3mmol)用(Ph3P)2PdCl2(25mg)(Aldrich)和碘化铜(10mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂在70℃偶合16小时，产生外消旋-(Z)-4-[3-(4-乙酰胺基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率57mg，44％)。实施例64合成(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(CCC) 用上述方法D，使3-乙炔基吡啶(60.6mg，0.59mmol)(见下面)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(75mg，0.23mmol)用(Ph3P)2PdCl2(13.3mg)(Aldrich)和碘化铜(3mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(4ml)和三乙胺(4ml)作溶剂在100℃偶合18小时，产生(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(产率52mg，66％)。
根据上述方法D，通过2-甲基-3-丁炔-2-醇与3-溴吡啶用(Ph3P)2PdCl2(Aldrich)和碘化铜(Aldrich)作催化剂，以DMF和三乙胺作溶剂偶合制备3-乙炔基吡啶。实施例65合成(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-[吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(2-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDD) 用上述方法J，使2-溴吡啶(44.9mg，0.28mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料5)(50mg，0.19mmol)用DPPFPdCl2(7.7mg)(Aldrich)和碘化铜(2mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶剂偶合，加热回流2天，产生(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(2-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(产率30mg，47％)。实施例66合成(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(4-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEE)
用上述方法J，使4-溴吡啶盐酸盐(110mg，0.57mmol)(Aldrich)与(Z)-1，3-二氢-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料5)(100mg，0.38mmol)用DPPFPdCl2(15.4mg)(Aldrich)和碘化铜(4mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(5ml)和三乙胺(5ml)作溶剂偶合，加热回流1天，产生(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(4-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(产率70mg，54％)。实施例67合成外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFF) 用上述方法D，使3-羟基-3-苯基-1-丙炔(0.1g，0.78mmol)(经上述方法A，通过乙炔基氯化镁(Aldrich)与苯甲醛(Aldrich)加成制备)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(0.1g，0.31mmol)用DPPFPdCl2(12.6mg)(Aldrich)和碘化铜(3mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(5ml)和三乙胺(5ml)作溶剂在85℃偶合18小时，产生外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率42mg，38％)。实施例68合成(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(GGG) 用上述方法D，使3-乙炔基吡啶(0.14g，1.38mmol)(见实施例64)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(原料3)(0.2g，0.55mmol)用(Ph3P)4Pd(31.8mg)(Aldrich)和碘化铜(5.3mg)(Aldrich)作催化剂，以DMF(6ml)和三乙胺(6ml)作溶剂在85℃偶合18小时，产生(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(产率0.16g，71％)。实施例69合成(Z)-5-氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(HHH) 用上述方法L，将(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(从上面实施例68获得)用Zn(0.15g，2.33mmol)和氯化铵(30.6mg，0.57mmol)在有痕量DMF的10％水/甲醇(10mL)中还原，并在90℃加热5小时，得到(Z)-5-氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(产率28mg，30％)。实施例70合成(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(III) 用上述方法M，使(Z)-5-氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(18mg，0.051mmol)(从实施例69获得)与2-噻吩乙酰氯(16.2mg，0.10mmol)(Aldrich)在THF(2ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)中于室温偶合1小时，得到(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺。(产率7.7mg，32％)。实施例71合成(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJJ) 4-碘代羟吲哚(404.1mg，1.56mmol)(参见Fukuyama前述文献)和吡咯-2-甲醛(163.2mg，1.72mmol)(Aldrich)在2-丙醇(6.2mL)中的混合物用2滴哌啶处理。反应混合物被加热回流24小时，然后冷却至23℃，将反应混合物过滤。固体用冷蒸馏水洗涤几次，然后晾干，得到纯的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(341.8mg，65％)黄色固体，不经进一步纯化就可使用。实施例72合成4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-1，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK) (Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(39mg，0.116mmol)(从上面实施例71获得)，三乙胺(65μL，0.464mmol)，三-邻-甲苯膦(7mg，0.023mmol)(Aldrich)，醋酸钯(II)(2mg，0.009mmol)(Aldrich)，和2-氯苯乙烯(24mg，0.173mmol)(Aldrich)在3mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在氮气中于85℃加热20小时。反应混合物被冷却至室温，然后直接通过快速柱层析(Merck硅胶60，230-400目，5％乙酸乙酯-苯洗脱)纯化，得到纯的4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-1，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮黄色固体。(产率27mg，67％；mp＝257-258℃)。实施例73合成1，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(LLL) 搅拌下，往(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(从上面实施例71获得)(500mg，1.49mmol)在DMF(8mL)和TEA(3mL)的溶液中加入苯乙烯(0.34mL，2.98mmol)(Aldrich)，三-邻-甲苯膦(361mg，1.19mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)(Aldrich)。反应混合物在压力管中于85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到1，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮。(产率371mg，80％)。实施例74合成1，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(MMM) 搅拌下，往(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料2)(500mg，1.49mmol)在DMF(8mL)和TEA(3mL)的溶液中加入苯乙烯(0.33mL，2.92mmol)(Aldrich)，三-邻-甲苯膦(361mg，1.19mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)(Aldrich)。反应混合物在压力管中于85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到1，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮。(产率407mg，80％)。实施例75合成1，3-二氢-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN) A.对甲氧基苯乙烯搅拌下，往正丁基锂(4mL，2.5M己烷溶液，10mmol)(Aldrich)的乙醚(3mL)溶液中在5分钟内加入溴化甲基三苯基磷(3.57g，10mmol)(Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌4小时。往产生的橙色溶液中滴加4-甲氧基苯甲醛(1.34mL，10mmol)(Aldrich)。溶液变为无色，分离出白色沉淀。然后将混合物加热至回流，并立即冷却至室温。滤出沉淀。用乙醚洗涤沉淀，合并的乙醚滤液用水洗涤至中性，然后用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物不经进一步纯化用于下步反应。B.1，3-二氢-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)搅拌下，往(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(从上面实施例71获得)(100mg，0.29mmol)在DMF(3mL)和TEA(2mL)的溶液中加入对甲氧基苯乙烯(79mg，0.58mmol)(从上面步骤A获得)，三-邻-甲苯膦(107mg，0.35mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)(Aldrich)。反应混合物在压力管中于85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到1，3-二氢-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率72mg，73％)。实施例76合成1，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(OOO)
搅拌下，往(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料2)(100mg，1.49mmol)在DMF(3mL)和TEA(2mL)的溶液中加入对甲氧基苯乙烯(79mg，0.58mmol)(从上面实施例75A获得)，三-邻-甲苯膦(107mg，0.35mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)(Aldrich)。反应混合物在压力管中于85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到1，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吲哚-2-酮黄色固体。(产率78mg，74％)。实施例77合成4-乙烯基苯甲酸甲酯搅拌下，往正丁基锂(4mL，2.5M己烷溶液，10mmol)(Aldrich)的乙醚(30mL)溶液中在5分钟内加入溴化甲基三苯基磷(3.57g，10mmol)(Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌4小时。往产生的橙色溶液中滴加4-甲酰基苯甲醛(1.54mL，10mmol)。溶液变为无色，分离出白色沉淀。然后将混合物加热至回流，并立即冷却至室温。滤出沉淀。用乙醚洗涤产生的沉淀，合并的乙醚滤液用水洗涤至中性，然后用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物，4-乙烯基苯甲酸甲酯，不经进一步纯化用于下步反应。实施例78合成4-[(E)-2-[2，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]乙烯基]苯甲酸甲酯(PPP) 搅拌下，往(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(100mg，0.29mmol)在DMF(3mL)和TEA(2mL)的溶液中加入4-乙烯基苯甲酸甲酯(0.11mg，0.58mmol)(从上面实施例77获得)，三-邻-甲苯膦(107mg，0.35mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)(Aldrich)。反应混合物在压力管中于85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到4-[(E)-2-[2，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]乙烯基]苯甲酸甲酯黄色固体。(产率77mg，66％)。实施例79合成1，2-甲氧基-4-乙烯基苯搅拌下，往正丁基锂(4mL，2.5M己烷溶液，10mmol)(Aldrich)的乙醚(30mL)溶液中在5分钟内加入溴化甲基三苯基磷(3.57g，10mmol)(Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌4小时。往产生的橙色溶液中滴加3，4-二甲氧基苯甲醛(1.82g，11mmol)(Aldrich)。溶液变为无色，分离出白色沉淀。然后将混合物加热至回流，并立即冷却至室温。滤出沉淀。用乙醚洗涤产生的沉淀，合并的乙醚滤液用水洗涤至中性，然后用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物，1，2-甲氧基-4-乙烯基苯，不经进一步纯化用于下步反应。实施例80合成1，3-二氢-4-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQ) 搅拌下，往(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(100mg，0.29mmol)在DMF(3mL)和TEA(2mL)的溶液中加入1，2-甲氧基-4-乙烯基苯(0.089mg，0.58mmol)(从上面实施例79获得)，三-邻-甲苯膦(107mg，0.35mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)(Aldrich)。反应混合物在压力管中于85℃搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到1，3-二氢-4-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮黄色固体。(产率78mg，67％)。实施例81合成(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(RRR) (三甲基硅烷基)乙炔(1.36g，13.8mmol)(Aldrich)和(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(2.0g，6.9mmol)(起始原料7)被溶于30mL DMF和40mL三乙胺。加入CuI(130mg，0.68mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(400mg，0.57mmol)(Aldrich)，反应在氩气中于70℃加热22小时。然后加入水(20mL)，滤出沉淀并干燥。产物经快速柱层析(SiO2，230-400目)用1％甲醇/氯仿纯化，得到(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮黄色粉末。(产率1.07g，51％)。实施例82合成(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSS) 往(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(940mg，3.1mmol)(从上面实施例81获得)在50mL乙醇和15mL四氢呋喃(Fisher Scientific)溶液中滴加硝酸银(1.17g，6.89mmol)在5mL水和15mL乙醇中的溶液，形成沉淀。混合物在室温搅拌45分钟，然后加入氰化钾(2.18g，33.47mmol)在8mL水中的溶液，沉淀溶解。往溶液中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，接着加入500mL水。然后滤出产物并干燥，得到(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率700mg，96％)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到540mg产物黄色晶体。实施例83合成(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(TTT) (Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.43mmol)(从实施例82获得)和4-碘苯酚(104mg，0.47mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)中的溶液通过将氩气通入溶液15分钟而脱气。加入碘化铜(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)，反应在70℃加热16小时。然后加入水(15mL)，滤出沉淀并干燥。产物经快速柱层析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷纯化，得到(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮黄色粉末。(产率121mg，86％)。实施例84合成(Z)-1，3-二氢-5-(3-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUU)
以类似于制备(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(上面实施例83中的化合物TTT)的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.64mmol)(从实施例82获得)和1-碘-3-硝基苯酚(175mg，0.70mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(13mg，0.068mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(22mg，0.031mmol)(Aldrich)作催化剂，在3mL DMF和3mL三乙胺中在70℃偶合13小时，得到(Z)-1，3-二氢-5-(3-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮红色粉末。(产率148mg，65％)。实施例85合成(Z)-1，3-二氢-5-苯基乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV) 以类似于上面实施例83中制备(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(90mg，0.38mmol)(从实施例82获得)和碘苯(219mg，1.07mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化剂，在1mL DMF和2mL三乙胺中在70℃偶合15小时，得到(Z)-1，3-二氢-5-苯基乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮黄色粉末。(产率92mg，78％)。实施例86合成(Z)-1，3-二氢-5-(3-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(WWW) 以类似于上面实施例83中制备(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.43mmol)(从实施例82获得)和3-碘苯酚(110mg，0.50mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(15mg，0.021mmol)(Aldrich)作催化剂，在1mL DMF和3mL三乙胺中在70℃偶合13小时，得到(Z)-1，3-二氢-5-(3-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮黄色粉末。(产率100mg，71％)。实施例87合成(Z)-1，3-二氢-5-(2-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(XXX) 以类似于上面实施例83中制备(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.64mmol)(从实施例82获得)和1-溴-2-硝基苯酚(150mg，0.74mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(13mg，0.068mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(22mg，0.031mmol)(Aldrich)作催化剂，在2mL DMF和4mL三乙胺中在70℃偶合15小时，得到(Z)-1，3-二氢-5-(2-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮红色粉末。(产率115mg，51％)。实施例88合成(Z)-5-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙炔基]-6(5H)-菲啶酮(YYY) 将5-(2-丙炔基)-6(5H)-菲啶酮(42mg，0.18mmol)(根据Walser等，J.Med.Chem.，34(3)，1209-1221(1991)制备)和(Z)-1，3-二氢-5-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(2.0g，0.12mmol)(原料8)溶于3mL DMF和0.04mL三乙胺。通过将氩气通入溶液而使溶液脱气。加入CuI(1mg)(Aldrich)，三苯膦(5mg)(Aldrich)，和醋酸钯(II)(2mg)(Aldrich)，将反应在氩气中于27℃搅拌37小时。然后加入水(20mL)，滤出沉淀并干燥。产物经快速柱层析(SiO2，230-400目)用5％甲醇/氯仿纯化，得到(Z)-5-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙炔基]-6(5H)-菲啶酮黄色粉末。(产率13mg，25％)。实施例89合成(Z)-1，3-二氢-5-(4-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ)
(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.64mmol)(从实施例82获得)和1-碘-4-硝基苯酚(175mg，0.70mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)(Fisher Scientific)和三乙胺(3mL)中的溶液通过将氩气通入该溶液15分钟而脱气。加入碘化铜(I)(13mg，0.068mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(22mg，0.031mmol)(Aldrich)，反应混合物在70℃加热13小时。然后加入水(15mL)，滤出沉淀并干燥。产物经快速柱层析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷纯化，得到(Z)-1，3-二氢-5-(4-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮红色粉末。(产率111mg，49％)。实施例90合成(Z)-5-(4-氨基苯基)乙炔基-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AAAA) 往(Z)-1，3-二氢-5-(4-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(45mg，0.13mmol)(从实施例89获得)在1mL 10％水/甲醇溶液和0.5mL THF中的溶液加入锌粉(145mg，2.210mmol)，接着加入氯化铵(25mg，0.47mmol)。反应被轻微回流加热4小时，将反应混合物滤过Celite垫(Fisher Scientific)，并用乙酸乙酯充分清洗。产生的溶液用5mL水稀释，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并浓缩。产生的粉末用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到(Z)-5-(4-氨基苯基)乙炔基-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮红色粉末。(产率24mg，56％)。实施例91合成(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBBB) 5-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.94g，4.4mmol)(起始原料6)和3-甲氧基-2-吡咯甲醛(0.5g，4.0mmol)(参见Bellany等，前述文献)在1％哌啶/2-丙醇(10mL)中的混合物在65℃加热16小时。加入热水(10mL)。冷却下，滤出结晶的产物，用含水的2-丙醇洗涤并干燥。(产率1.13g，89％)。实施例92合成(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(CCCC) 以类似于上面实施例81中制备(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(740mg，2.32mmol)(从实施例91获得)和(三甲基硅烷基)乙炔(640mg，6.52mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(40mg，0.21mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(90mg，0.131mmol)(Aldrich)作催化剂，在10mL DMF和10mL三乙胺中在70℃偶合22小时，得到(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮。(产率410mg，52％)。实施例93合成(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDDD) 以类似于上面实施例82中制备(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.3mmol)(从实施例92获得)在5mL乙醇和1.5mL四氢呋喃用硝酸银(0.112g，0.6mmol)在1.5mL乙醇和0.5mL水中处理，得到70mg(89％)(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(重结晶后61mg)。实施例94合成(Z)-1，3-二氢-5-(3-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE) 以类似于上面实施例83中制备(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(47mg，0.21mmol)(从实施例82获得)和3-溴吡啶(33mg，0.30mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(15mg，0.021mmol)(Aldrich)作催化剂，在1mL DMF和1mL三乙胺中在70℃偶合15小时，得到(Z)-1，3-二氢-5-(3-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮红色粉末。(产率30mg，47％)。实施例95合成(Z)-1，3-二氢-5-(2-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFF) 以类似于上面实施例83中制备(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(40mg，0.17mmol)(从实施例82获得)和2-溴吡啶(25mg，0.17mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化剂，在1mL DMF和1mL三乙胺中在70℃偶合14小时，得到(Z)-1，3-二氢-5-(2-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮红色粉末。(产率42mg，80％)。实施例96合成(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGGG) 以类似于上面实施例83中制备(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(75mg，0.28mmol)(从实施例93获得)和4-碘苯酚(75mg，0.34mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化剂，在1mL DMF和1mL三乙胺中在70℃偶合14小时，得到(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮黄色粉末。(产率62mg，62％)。实施例97合成(Z)-1，3-二氢-5-(4-甲氧基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH) 以类似于上面实施例83中制备(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.26mmol)(从实施例82获得)和4-碘茴香醚(30mg，0.34mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(6mg，0.031mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化剂，在lmL DMF和2mL三乙胺中在70℃偶合16小时，得到(Z)-1，3-二氢-5-(4-甲氧基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮黄色粉末。(产率63mg，71％)。实施例98合成(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(2-噻吩基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(IIII) 以类似于上面实施例83中制备(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制备此化合物。在此实施例中，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(42mg，0.18mmol)(从实施例82获得)和2-溴噻吩(30mg，0.18mmol)(Aldrich)用碘化铜(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化剂，在1mL DMF和1mL三乙胺中在70℃偶合14小时，得到(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(2-噻吩基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮黄色粉末。(产率25mg，44％)。实施例99合成(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJJJ) 5-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.3g，1.41mmol)(起始原料6)和过量的4-甲基-5-咪唑甲醛(0.25g，2.27mmol)(Aldrich)在1％哌啶/2-丙醇(6mL)中的混合物在90℃加热4小时。加入热水(6mL)。冷却下，滤出结晶的产物，用含水的2-丙醇洗涤并干燥。(产率0.44g，100％)。实施例100合成(Z)-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(KKKK) 将(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.17g，0.56mmol)(从实施例99获得)溶于3mL DMF和3mL三乙胺。通过将氩气通入溶液30分钟而使溶液脱气。此时加入(三甲基硅烷基)乙炔(0.3mL，2.1mmol)(Aldrich)和碘化铜(I)(34mg)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(34mg)(Aldrich)，并将反应烧瓶密封。将反应在氩气中于90℃加热18小时。冷却后，将反应滤过Celite(Fisher Scientific)，残余物用热乙酸乙酯和乙腈充分洗涤。合并的滤液被减压浓缩，产物经快速柱层析(SiO2，230-400目)用5％甲醇/二氯甲烷纯化。(产率0.1g，56％)。实施例101合成(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(4-甲基-H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，三氟乙酸盐(LLLL) 往(Z)-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.31mmol)(从上面实施例100获得)在8mL乙醇中的溶液中滴加硝酸银(0.12g，0.68mmol)在1.5mL水和0.5mL乙醇中的溶液，形成沉淀。混合物在室温搅拌1小时，然后加入氰化钾(0.22g，3.37mmol)在1mL水中的溶液，沉淀溶解。再搅拌20分钟，加入30mL水，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。产物经反相HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸作溶剂(产率20mg，18％)。实施例102SAPK抑制活性本发明化合物的SAPK抑制活性如下证明。这些效果表明本发明化合物可用于治疗炎症，例如风湿性关节炎。
SAPK发光板试验人的JNK与大鼠的SAPK高度同源。为了测量试验化合物的抑制活性，将化合物在大鼠SAPK分析中进行试验。
为了测定SAPK活性的抑制，将纯化过的GST-c-Jun(含有cJun的嵌合蛋白，JNK的天然底物)涂在96孔发光板上(New England Nuclear，Boston，MA)。纯化过的大鼠SAPK(同种型β，Kyriakis等的前述文献)与含有MEKK-1和MKK4的制剂在含有25mM HEPES、pH7.5、150mM NaCl、20mM MgCl2、2mM DTT、0.001％Tween20、新加入的1μM ATP的试验缓冲液中于37℃预温育30分钟。在预温育步骤中，MEKK-1磷酰化并激活MKK-4，后者回过头来磷酰化并激活SAPK。活化的SAPK与33p-ATP和化合物然后被加入涂过cJun的发光板。将该板在37℃温育30分钟，然后用PBS、0.01％Tween20洗涤并在Topcount闪烁计数器(Packard InstrumentCo.，DowneersGrove，IL)上计数。试验化合物的稀释液在各种试验中被重复试验。cJun磷酰化抑制百分数(SAPK活性抑制的衡量标准)根据下式测定100×1-[(试验化合物-非特异性数)/(总数-非特异性数)]其中“试验化合物”指试验重复每分钟的平均计数，“非特异性数”指当不加入SAPK时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。
各种试验化合物SAPK试验的结果在表IA和IB中得到。表1A
表1B
MG-63细胞基试验从American Type Cell Culture Collection(ATCC；Rockville，MD)购买MG63细胞系，人的骨肉瘤细胞系，并在由ATCC推荐的培养基中生长。当用人IL-1β刺激时，MG63细胞系释放基质金属蛋白酶3(MMP-3)，AP-1依赖炎症介体和IL-6，NF-kB-依赖介体。在此试验中，试验化合物阻断MMP-3表达和不阻断IL-6表达的能力是化合物为AP-1转录途径的选择性抑制剂的标志。
第一天，将该细胞以2.5×104个细胞/孔平铺在96-孔上。24小时后，dexamethasone(试验对照)(Sigma，St.Louis，MO)和试验化合物被稀释到适当的浓度，并被加到MG63细胞中。该细胞与化合物温育24小时，然后除去上清液并通过ELISA分析。
在ELISA中，96孔板用MMP-3或IL-6的抗体涂抹。上清液被加入涂过的板上，上清液中的任何抗原(MMP-3或IL-6)与板上所涂的抗体结合。该板然后用含0.05％Tween 20的PBS(Sigma，St.Louis，MO)洗涤，并加入生物素酰化的第二种抗体。第二种抗体与已经结合的抗原结合，产生“三明治效应”。如上所述洗涤该板，辣根过氧化物酶(HRP)-链霉抗生物素蛋白缀合物(Sigma，St.Louis，MO)被加入该板上。HRP-链霉抗生物素蛋白与生物素-抗体缀合物结合。洗涤该板，将TMB底物(Kirkegaard and Perry Labs，Gaithersburg，MD)被加入孔中。在HRP-链霉抗生物素蛋白存在下，此底物改变颜色。颜色深度(在450nm测量)与通过将MG63细胞暴露于IL-1β和试验化合物而产生的MMP-3或IL-6的量成正比。以试验中的标准曲线为基础，将光强度值转化为浓度(pg/ml或单位/mL)。从化合物浓度的对数与分泌的MMP-3或IL-6量的点的线性回归测定各试验化合物的IC50值。(MMP-3抗体在室内用标准杂交瘤技术制备，而IL-6抗体可以从Genzyme，Cambridge，MA或Pharmingen，San Diego，CA.获得)。
各种试验化合物的试验结果在下表II中得到。表2
U937细胞基试验U937细胞，人的单细胞/巨噬细胞细胞系，从ATTC获得，并在推荐的培养基中生长。当用脂多糖(LPS)刺激时，这些细胞释放TNF，与JNK途径有关的另一炎症介体(Swantek等，的前述文献)和IL-6。在此试验中，评价试验化合物阻断TNF表达的能力。
该试验与MG63细胞基试验非常相似，只是有如下修改。U937是悬浮细胞，但当用佛波醇豆蔻酸醋酸酯(PMA)(Sigma，St.Louis，MO)刺激时，它们变得有黏性。PMA刺激后，该细胞在细胞培养基中洗涤，并以1×105个细胞/孔平铺在96孔板上。第二天，试验化合物和dexamethasone(试验对照)(Sigma，St.Louis，MO)被加入预温育1小时后的细胞中。然后，该细胞用LPS(Sigma，St.Louis，MO)刺激。温育24小时后，除去上清液，通过ELISA分析TNF-α和IL-6。IL-6 ELISA如前面MG63试验进行。TNF ELISA用Genzyme(Cambridge，MA)提供的试剂盒进行。各试验化合物的试验结果在下面表III中得到。
表III
实施例103片剂配方
*化合物1代表本发明化合物。生产工艺1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。2.将步骤1的粉末混合物用20％Povidone K30溶液(项目4)制粒。3.在50℃干燥步骤2的颗粒。4.将步骤3的颗粒通过合适的磨碎(milling)装置。5.将项目5加入磨碎后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
通过参考特定和优选的方案举例说明本发明，本专业技术人员应该理解各种改变和修饰都可以通过本发明的常规实验和实践而进行。因此，本发明不限于前面的说明，而由权利要求书和其等同替换来限定。
权利要求
1.下式化合物 及其药物可接受的盐，其中R1是被芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，取代的芳基，取代的芳氧基，取代的杂芳基，和/或取代的杂芳氧基取代的低级烷基，并且其还可以任选被R13，全氟烷基，环烷基(或被低级烷基和/或R13取代的环烷基)，或杂环(或被低级烷基和/或R13取代的杂环)取代，其中在取代的芳基，取代的芳氧基，取代的杂芳基，和取代的杂芳氧基上的取代基是一个或多个下列取代基R13，低级烷基(任选被R13取代)，环烷基(任选被R13取代)，杂环(任选被R13取代)；芳基(任选被下列基团取代R13，全氟烷基，低级烷基，被R13取代的低级烷基，被R13取代的环烷基，杂环(任选被R13取代))；或杂芳基(任选被下列基团取代R13，全氟烷基，低级烷基，被R13取代的低级烷基，环烷基，被R13取代的环烷基，杂环或任选被R13取代的杂环)；R2是氢，-OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR3，-CONR6R7，-NR6R7，卤索，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8或-NR6R7取代的低级烷基；R3是氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，卤素，-CN，-NR6R7，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8或-NR6R7取代的低级烷基；R4是氢，低级烷基(任选被(a)，环烷基和/或杂环取代)，环烷基(任选被(a)，环烷基和/或杂环取代)，杂环(任选被(a)，低级烷基和/或环烷基取代)，芳基(任选被(a)，环烷基，杂环和/或卤素取代)，杂芳基(任选被(a)，环烷基，杂环和/或卤素取代)；其中(a)是-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，和/或-SO2NR8R9；R5是氢，-COR8，-CONR8R9或低级烷基(任选被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，-SR9和/或-COOR9取代)；R6和R7各自为氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低级烷基，被(b)取代的低级烷基，环烷基(任选被(b)，低级烷基和/或杂环取代)，杂环，被(b)、低级烷基和/或环烷基取代的杂环，芳基，被(b)、低级烷基、环烷基和/或杂环取代的芳基，杂芳基，被(b)、低级烷基、环烷基和/或杂环取代的杂芳基；或R6和R7各自为环烷基(任选被(b)，低级烷基和/或杂环取代)；杂环(任选被(b)，低级烷基和/或环烷基取代)；芳基(任选被(b)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代)；其中(b)是-OR5，NR8R9，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9；另外，-NR6R7可以形成具有3至7个原子的环，所说的环任选包括一个或多个其它杂原子，并且任选被一个或多个低级烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，和-NR5R9取代；R8是氢，低级烷基(任选被环烷基，杂环，芳基，杂芳基，-OR9，和-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代)；芳基(任选被(c)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代)，杂芳基(任选被(c)，低级烷基，环烷基，和/或杂环取代)，环烷基(任选被(c)，低级烷基和/或杂环取代)，杂环(任选被(c)，低级烷基和/或杂环取代)；其中(c)是-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，-SO2NR10R9；R9和R10各自独立地是氢或低级烷基；R13是卤素，-OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，-NR6R7，-CN，-SO2R4，或-SO2NR6R7；X是＝N-或-CH-；和由Z表示的虚线表示是可有可无的。
2.权利要求1的化合物，其中R1是被芳基或取代芳基取代的低级烷基，并且其还可以任选被下列基团取代卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的环烷基，和/或被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的杂环；其中在取代的芳基上的取代基选自卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，NR6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，全氟烷基，低级烷基，环烷基，杂环，被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低级烷基，被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的环烷基，或被-OR5，和NR6R7，-COOR4，-CONR6R7取代的杂环；被杂芳基或取代杂芳基取代的低级烷基，并且其任选被下列基团取代卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，环烷基，杂环，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7和/或-NR6R7取代的环烷基；或被-OR5、-COOR4，-CONR6R7和/或-NR6R7取代的杂环；其中在取代的杂芳基上的取代基选自卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-NR6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，-NO2，-CN，-CONR6R7，低级烷基，环烷基，杂环，被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低级烷基，被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的环烷基，和/或被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的杂环；芳基(任选被下列基团取代卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基，环烷基，杂环，被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低级烷基，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的环烷基，和/或被-OR5、-COOR4、-CONR6R7和/或-NR6R7取代的杂环)，或杂芳基(任选被下列基团取代卤素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基，环烷基，杂环，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的低级烷基，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的环烷基，和/或被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的杂环)。
3.权利要求1或2任一项的化合物，其中X是CH，而R3是低级烷氧基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是被苯基取代的低级烷基，其可以被一至三个选自羟基、低级烷氧基、二-(低级烷基)氨基、二-(低级烷基)氨基-低级烷氧基、吗啉代-低级烷基、羧基-低级烷氧基和低级烷酰基氨基取代；或者R1是如前取代、并被羟基取代的低级烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是被下列基团取代的低级烷基吡啶基，吡咯基，N-低级烷基-吡咯基，噻吩基，低级烷氧基取代的噻吩基，呋喃基，1，3-苯并二氧戊环基，或低级烷氧基取代的1，3-苯并二氧戊环基；或者R1是如前取代、并被羟基取代的低级烷基。
6.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是吡啶基。
7.权利要求1或2的化合物，其中任选键Z是可有可无的。
8.权利要求4的化合物，其为外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(H)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-羟基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(I)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(J)，外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯甲酸甲酯(K)，外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯甲酸(L)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)，外消旋-(Z)-4-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H- 哚-2-酮(O)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-羟基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(4-二甲基氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-哚-2-酮(R)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(4-苯氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(S)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-苯基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(T)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(V)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(EE)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FF)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HH)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(MM)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(NN)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(PP)，外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(QQ)，外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸(RR)，外消旋-(Z)-4-[3-羟基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊环-6-基)-1-丙炔基卜1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SS)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT)，外消旋-(Z)-4-[3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)，外消旋-(Z)-4-[3-(3-氯苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(WW)，外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(XX)，外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羟基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸(YY)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-(3-硝基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZ)，外消旋-(Z)-4-[3-(3-氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AAA)，外消旋-(Z)-4-[3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羟基-1-丙炔基]-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBB)，或外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-(3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFF)。
9.权利要求5的化合物，其为外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(X)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(噻吩-3-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(1H-吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(DD)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJ)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KK)，外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-羟基-3-(2-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO)，或外消旋-(Z)-1，3-二氢-4-[3-(2-呋喃基)-3-羟基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV)。
10.权利要求6的化合物，其为(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(2-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDD)，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(4-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEE)，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(GGG)，(Z)-5-氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(HHH)，或(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(III)。
11.权利要求1的化合物，其为4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-1，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK)，1，3-二氢-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(LLL)，1，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(MMM)，1，3-二氢-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)，1，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(OOO)，4-[(E)-2-[2，3-二氢-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]乙烯基]苯甲酸甲酯(PPP)，或1，3-二氢-4-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQ)。
12.权利要求1的化合物，其为(Z)-1，3-二氢-4-(苯基乙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(D)，(Z)-1，3-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(G)，或(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(3-苯氧基-1-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮(Y)。
13.具有下式的化合物 及其药物可接受的盐，其中R11是氢，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，环烷基，杂环，芳基和/或杂芳基取代)，环烷基(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基，杂环，芳基和/或杂芳基取代)，杂环(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基，环烷基，芳基和/或杂芳基取代)，芳基(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基和/或全氟烷基取代)或杂芳基(任选被-OR5，-NR6R7，卤素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基和/或全氟烷基取代)；R12是氢，OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，卤素，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟烷基，低级烷基(任选被-OR4，-NR6R7，环烷基，杂环，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)，环烷基(任选被-OR4，-NR6R7，低级烷基，杂环，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)，或杂环(任选被-OR4，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)，而R3至R7，X和Z如权利要求1中式I定义。
14.权利要求1或13的化合物，其中R4是氢，低级烷基(任选被(a)、环烷基和/或杂环取代)，环烷基(任选被(a)、低级烷基和/或杂环取代)，杂环(任选被(a)、低级烷基和/或环烷基取代)，其中(a)是-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，和/或-SO2NR8R9；而R5是氢，-COR8，-CONR8R9或低级烷基(任选被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10和/或-COOR9取代)；而R1、R2、R3、R8、R9、R10、X和Z如权利要求1中定义。
15.权利要求13的化合物，其中R3为氢，-OR4，-NR6R7，和/或低级烷基(任选被-OR8和/或-NR6R7取代)；R4是氢，低级烷基(任选被一个或多个-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9取代)，环烷基(任选被一个或多个-OR5，-COOR8，-COR8和-CONR8R9取代)，或杂环(任选被一个或多个-OR5，-COOR8，-COR8，和-CONR8R9取代)；R5是氢，-COR8，-CONR8R9，或低级烷基；R6和R7各自独立地是氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，或低级烷基(任选被一个或多个-OR9，-NR8R9-COOR8和-CONR8R9取代)，或-NR6R7形成具有3至7个原子的环，所述的环任选包括一个或多个另外的杂原子，并任选被一个或多个低级烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，-CONR8R9和-NR5R9取代；R8是氢或低级烷基(任选被一个或多个芳基，杂芳基，-OR9，-COOR9，-CONR9R10和-NR9R10取代)；R11是芳基(任选被-OR5和/或-NR6R7取代)；R12是氢，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基(任选被一个或多个-OR4，-NR6R7，环烷基，杂环，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7和/或卤素取代)，环烷基(任选被一个或多个-OR4，-NR6R7，低级烷基，杂环，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7和/或卤素取代)，或杂环(任选被一个或多个-OR4，-NR6R7，低级烷基，环烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或卤素取代)；并且任选键Z是可有可无的。
16.权利要求13的化合物，其为(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSS)，(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基1-2H-吲哚-2-酮(TTT)，(Z)-1，3-二氢-5-(3-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基1-2H-吲哚-2-酮(UUU)，(Z)-1，3-二氢-5-苯基乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV)，(Z)-1，3-二氢-5-(3-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基1-2H-吲哚-2-酮(WWW)，(Z)-1，3-二氢-5-(2-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基1-2H-吲哚-2-酮(XXX)，(Z)-1，3-二氢-5-(4-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ)，(Z)-5-(4-氨基苯基)乙炔基-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(AAAA)，(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基1-2H-吲哚-2-酮(DDDD)，(Z)-1，3-二氢-5-(3-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE)，(Z)-1，3-二氢-5-(2-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基1-2H-吲哚-2-酮(FFFF)，(Z)-1，3-二氢-5-(4-羟基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基1-2H-吲哚-2-酮(GGGG)，(Z)-1，3-二氢-5-(4-甲氧基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH)，(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(2-噻吩基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(IIII)，或(Z)-1，3-二氢-5-乙炔基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，三氟乙酸盐(LLLL)。
17.化合物1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-溴-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮。
18.包括作为活性成分的权利要求1或13化合物和药用载体或赋形剂的药物组合物。
19.用作医药的权利要求1和13的化合物。
20.权利要求1或13的化合物或这类化合物的前药和药学活性代谢物在制备用于治疗或控制炎症，尤其是风湿性关节炎的医药中的用途。
21.如前所述，尤其是参照实施例的新化合物、组合物和用途。
全文摘要
具有式(Ⅰ)和(Ⅱ)的4－和5－炔基羟吲哚和4－和5－烯基羟吲哚,其中R
文档编号A61K31/5377GK1331689SQ99814699
公开日2002年1月16日 申请日期1999年12月7日 优先权日1998年12月17日
发明者陆建春, 佩奇·E·马哈尼, 史蒂文·格雷戈里·米施克 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司