专利名称：抗组胺的螺环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗组胺活性的螺环化合物。本发明进一步涉及它们作为药物的用途，它们的制备方法以及含有它们的组合物。
在1997年7月10日公布的WO 97/24356中公开了4-(咪唑并-氮杂)哌啶螺环衍生物作为制备具有速激肽拮抗活性的1-(1，2-二取代的哌啶基)-4-(咪唑并-氮杂)哌啶螺环衍生物的中间体。
令人惊奇的是，本发明的4-(咪唑并-氮杂)哌啶螺环衍生物显示出令人关注的抗组胺的活性分布。
本发明涉及用作药物的式(I)化合物，其特征在于式(I)化合物、其前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式定义如下 (I)其中R1是氢、C1-6烷基、卤代、甲酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、N(R3R4)C(＝O)-、N(R3R4)C(＝O)N(R5)-、由羧基或C1-6烷氧基羰基取代的乙烯基或由以下基团取代的C1-6烷基羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、N(R3R4)C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)N(R5)-、C1-6烷基S(＝O)2N(R5)-或N(R3R4)C(＝O)N(R5)-；其中每个R3和每个R4独立是氢或C1-4烷基；R5是氢或羟基；R2是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、N(R3R4)C(=O)-、芳基或卤代；n是1或2；-A-B-代表下式的二价基团-Y-CH＝CH-(a-1)；-CH＝CH-Y-(a-2)；或-CH＝CH-CH＝CH- (a-3)；其中在基团(a-1)-(a-3)中，每个氢可独立由R6取代，其中R6选自C1-6烷基、卤代、羟基、C1-6烷氧基、由羧基或C1-6烷氧基羰基取代的乙烯基、羟基C1-6烷基、甲酰基、羧基和羟基羰基C1-6烷基；每个Y各独立是式-O-、-S-或-NR7的二价基团，其中R7是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；Z是下式的二价基团-(CH2)P- (b-1)，-CH2-O- (b-4)，-CH＝CH- (b-2)，-CH2-C(＝O)- (b-5)，或-CH2-CHOH-(b-3)，-CH2-C(＝NOH)-(b-6)，其条件是二价基团(b-3)、(b-4)、(b-5)和(b-6)通过它们的-CH2-部分连接到咪唑环的氮原子上；其中p是1、2、3或4；L是氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；由一个或多个各独立选自羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芳基、芳氧基、氰基或R8HN-的取代基取代的C1-6烷基，其中R8是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基；或L代表下式的基团-AlK-Y-Het1(c-1)，-A1K-NH-CO-Het2(c-2)或-A1K-Het3(c-3)；其中AlK代表C1-4链烷二基；Y代表O、S或NH；Het1、Het2和Het3各代表每一个由一个或两个C1-4烷基取代基任选取代的呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或咪唑基；由甲酰基、羟基C1-4烷基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基或由一个或两个C1-4烷基的取代基任选取代的吡咯基或吡唑基；由氨基或C1-4烷基任选取代的噻二唑基或噁二唑基；每一个由C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基或卤代任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；和Het3也可代表由C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基、2-氧代-3-噁唑烷基、2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基或下式的基团 其中A-Z代表S-CH＝CH、S-CH2-CH2、S-CH2-CH2-CH2、CH＝CH-CH=CH或CH2-CH2-CH2-CH2；芳基是苯基或由1、2或3个各独立选自卤代、羟基、C1-4烷基、多卤化C1-4烷基、氰基、氨基羰基、C1-4烷氧基或多卤化C1-4烷氧基的取代基取代的苯基。
认为式(I)化合物是新的化合物，条件是不包括5，6-二氢螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并氮杂-11[11H]，4’-哌啶]和其药学上可接受的加成盐，因此本发明也涉及以上所定义的式(I)化合物，条件是不包括5，6-二氢螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并氮杂-11[11H]，4’-哌啶]和其药学上可接受的加成盐。
本文所使用的术语前体药物是指药理学上可接受的衍生物，例如酯类和酰胺类，如此得到的该衍生物的生物转化的产物是如式(I)化合物所定义的活性药物。作者为Goodman和Gilman的参考文献(“治疗的药理学基础”，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“药物的生物转化”，第13-15页)中对前体药物作了一般描述，结合于本文中作为参考。
本文所使用的作为基团或基团一部分的C1-4烷基指直链或支链饱和的具有1-4个碳原子的烃基团，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；作为基团或基团一部分的C1-6烷基指直链或支链饱和的具有1-6个碳原子的烃基团，这样的基团是C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丙基、2-甲基丁基等；作为基团或基团一部分的C2-6链烯基指直链和支链的含有一个双键并具有2-6个碳原子的烃基团，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等。
在前文中使用的术语(＝O)，当连接到碳原子上时形成羰基部分，当两次连接到硫原子上时形成磺酰基部分。当连接到碳原子上时，术语(＝NOH)形成羟基亚胺部分。
术语卤代是氟代、氯代、溴代和碘代的统称。在上文和下文使用中，作为一个基团或基团的一部分，多卤代C1-4烷基定义为单或多卤取代的C1-4烷基，尤其是具有一个或多个氟原子的甲基，例如，二氟代甲基或三氟代甲基。在多卤代C1-4烷基定义内，当多于一个卤原子连接到烷基上时，它们可相同或不同。
当任何变量(例如R3、R4等)在任何构分中出现一次以上时，每个定义是独立的。
可以理解，一些式(I)化合物、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式可含有一个或多个手性的中心并作为立体化学异构形式存在。
在以上本文中所用术语“立体化学的异构形式”是指式(I)化合物、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺或生理功能的衍生物可具有的所有可能的立体异构形式。除另外提出或说明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包括所有具有基本分子结构的非对映异构体和对映异构体以及基本游离的每一个式(I)化合物的单一的异构形式、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐或季胺，即含有少于10％、优选少于5％、更优选少于2％和最优选少于1％的其它异构体。显然，式(I)化合物的立体化学的并构形式包括在本发明的范围内。
对于治疗的用途而言，式(I)化合物的加成盐为其中的相反离子是药学上可接受的盐类。然而，也有使用不是药学上可接受的酸和碱的盐，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，无论是否药学上可接受都包括在本发明的范围内。
上文中所提到的药学上可接受的酸和碱加成盐是指包括式(I)化合物可形成的具有治疗活性且无毒的酸和碱的加成盐形式。所述药学上可接受的酸加成盐可方便地用那些合适的酸处理碱形式得到。合适的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等。
反过来，所述盐形式可用合适的碱处理转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物也可用合适的有机和无机的碱处理转化为其无毒的金属或胺加成盐的形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。
上文中所使用的术语加成盐也包括式(I)化合物以及其盐形成的溶剂化物，这些溶剂化物是例如水合物、醇化物等。
一些式(I)化合物也可以其互变异构的形式存在。尽管在上述式中没有明确表明，但也包括在本发明范围内。
令人感兴趣的一组化合物由那些式(I)化合物组成，其中L是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或由羟基、羧基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基。
另一组令人感兴趣的化合物由那些式(I)化合物组成，其中-A-B-是式-CH＝CH-CH＝CH-(a-3)的二价基团。
同样令人感兴趣的化合物是那些式(I)化合物，其中-A-B-是式-CH＝CH-Y-(a-2)的二价基团。
另外令人感兴趣的化合物是那些式(I)化合物，其中Z是-(CH2)p-(b-1)、-CH＝CH-(b-2)或-CH2-O-(b-4)。
其它令人感兴趣的化合物是那些式(I)化合物，其中L是氢、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基，或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基。
再有其它令人感兴趣的化合物是那些式(I)化合物，其中L是羟基C1-6烷基或由芳基和C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基。
同样其它令人感兴趣的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是羟基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷氧基羰基、N(R3R4)C(＝O)-、卤代或氢。
其它令人感兴趣的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是C1-6烷氧基C1-6烷基。
特定的化合物是那些式(I)化合物，其中适用下列的一项或多项限制-A-B-是式-CH＝CH-CH＝CH-(a-3)的二价基团，其中每个氢可独立由C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代或羟基取代；Z是-(CH2)p-其中p是1、2、3或4、-CH2-C(＝O)-、-CH2-CHOH-、-CH＝CH-、-CH2-O-；L是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；R1是氢、甲酰基、羧基、酰胺、卤代、C1-6烷氧基羰基、由羟基、C1-6烷氧基、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-NH2、-NH-SO2-C1-6烷基取代的C1-6烷基；R2是羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代、酰胺。
最优选的化合物是5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺二盐酸盐(化合物17)；1’-丁基-5，6-二氢螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶](化合物3)；6，11-二氢-1，-甲基螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]环己基氨基磺酸盐(1∶2)(化合物1)；6，11-二氢螺[5-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲醇](E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(化合物18a)；3-氯代-6，11-二氢螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物20)；6，11-二氢-3-(甲氧基甲基)螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物58)；6，11-二氢-1’-(2-羟基乙基)螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺(化合物62)；6，11-二氢-1’-甲基螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺一水合物(化合物80)；3-(氨基羰基)-6，11-二氢-α-苯基螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-丙酸乙酯一盐酸盐(化合物64)；3-(氨基羰基)-6，11-二氢螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-羧酸酯(化合物79)；螺[10H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-d]氮杂-10，4’-哌啶](化合物56a)；6，11-二氢螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-2，3-二甲酰胺-二盐酸盐一水合物(化合物53)；其前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺或立体化学的异构形式。
本发明也涉及下式的新化合物 (II-a)它们的N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学的异构形式，其中R1是氢、C1-6烷基、卤代、甲酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、N(R3R4)C(＝O)-、N(R3R4)C(＝O)N(R5)-、由羧基或C1-6烷氧基羰基取代的乙烯基或由羟基、羧基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、N(R3R4)C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)N(R5)-、C1-6烷基S(＝O)2N(R5)-或N(R3R4)C(＝O)N(R5)-取代的C1-6烷基；其中每个R3和每个R4各独立是氢或C1-4烷基；R5是氢或羟基；-A-B-、Z、R2和n是如对式(I)化合物所定义；和P代表保护基团例如苄基或在由T.Greene和P.Wuyts所著“有机合成中的保护基”(JohnWiley&Sons，Inc.1991)第7章中所提到的那些保护基，条件是不包括6，11-二氢-1’-(苯基甲基)-5H-螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶1(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。
式(II-a)的化合物对于式(I)化合物的制备是有用的。
令人感兴趣的化合物是那些式(II-a)的化合物，其中P是苄基。
同样令人感兴趣的化合物是那些式(II-a)的化合物，其中R1是氢、卤代、甲酰基、N(R3R4)C(＝O)-或由羟基、氨基、C1-6烷基C(＝O)N(R5)-、C1-6烷基S(＝O)2N(R5)-或N(R3R4)C(＝O)N(R5)-取代的C1-6烷基。
其它令人感兴趣的化合物是那些式(II-a)的化合物，其中-A-B-是式(a-3)的二价基团，其中每个氢原子可独立由C1-6烷基、卤代、羟基或C1-6烷氧基取代。
其它令人感兴趣的化合物是那些式(II-a)的化合物，其中Z是式(b-1)的二价基团和n是1。
式(I)化合物可通过式(II)中间体脱保护制备，其中P是保护基，例如苄基或在由T.Greene和P.Wuyts所著“有机合成中的保护基”(John Wiley&Sons，Inc.1991)第7章中所提到的那些保护基。所述的脱保护反应可通过，例如，在氢气和合适的催化剂存在下，在反应惰性溶剂中催化氢化进行。在上述反应中合适的催化剂是，例如，披铂碳、披钯碳等。所述反应合适的反应惰性溶剂是如醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯例如乙酸乙酯等，酸例如乙酸等。如此得到的脱保护的化合物可任选通过属于L的部分取代哌啶氮上的氢或通过在咪唑部分引入R1基团或R2基团或R1和R2基团进一步衍生化，或通过同时衍生化哌啶部分和咪唑部分进一步衍生化。
式II的中间体也可通过引入R1基团或R2基团或R1和R2基团先在咪唑部分衍生化，得到式(II-a)的中间体，然后脱保护，随后任选在哌啶氮上衍生化。 或者，其中Z是式-CH2-C(＝O)-(b-5)的二价基团的式(I)化合物，所述化合物由式(I-a)代表，可在酸例如三氟代甲磺酸等存在下，通过环化式(IIl)的中间体制备。 还可根据本领域已知的基团转化反应，通过将式(I)化合物相互转化而制备式(I)化合物。
根据本领域已知的将三价氮转化成它的N-氧化物形式的方法，可将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过式(I)的原料与合适的有机或无机的过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸例如过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤取代的过苯甲酸，例如3-氯代过苯甲酸；过氧链烷酸，例如过乙酸；烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是，例如水、低级醇类例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤代的烃类例如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
其中L不是氢的式(I)化合物，所述L由La代表和所述化合物由式(I-b)代表，可通过式(I)化合物，其中L是氢，所述化合物由式(I-c)代表，与式La-W1(IV)的试剂反应制备，其中W1是合适的离去基团，例如卤原子如氯代或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟代甲磺酸酯。 所述反应可方便地在反应惰性溶剂例如芳族烃、链烷醇、酮、醚、偶极非质子溶剂、卤化烃或这些溶剂的混合物中进行。加入适当的碱例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐、氢化物、氨化物、氢氧化物或氧化物，或有机碱例如胺，可用于吸收在反应过程中释放出的酸。在一些情况下，加入碘化物盐，优选碱金属碘化物是有利的。稍微升高温度和搅拌可加快反应速度。
式(I-b)的化合物，其中La由C1-6烷基任选取代，所述La由La1代表和所述化合物由式(I-b-1)代表，可通过脱烷基化且随后用式(V)的试剂将式(I-b-1)的化合物羰基化，其中W2代表合适的离去基团，例如卤原子如氯代和La2代表C1-6烷氧基羰基，得到式(I-b-2)的化合物，随后水解由此得到的式(I-b-2)的化合物而转化成式(I-c)的化合物。 与试剂(V)的反应可在合适的溶剂中和在合适的碱存在下，通过搅拌和加热原料与试剂进行。合适的溶剂是，例如芳烃类例如甲苯、二甲苯、氯苯；醚例如1，2-二甲氧基乙烷；二氯甲烷等溶剂。合适的碱是，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物，或有机碱例如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
根据常规的方法，在酸的或碱的介质中将式(I-b-2)的化合物水解。例如可使用浓酸如氢溴酸、盐酸或硫酸，或者可使用碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物的水、链烷醇或水-链烷醇的混合物的溶液。合适的链烷醇是甲醇、乙醇、2-丙醇等。为了加快反应的速度，加热反应混合物，尤其是加热至回流的温度对反应是有利的。
式(I-b-2)的化合物也可在合适的碱例如N，N-二乙基乙胺存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，通过式(I-c)的化合物与式(V)的试剂反应，或通过式(I-c)的化合物与式(VI)的试剂例如t-butyloxyanhydride，在合适的溶剂例如二氯甲烷中反应制备。 其中R1或R1和R2代表羟基甲基的式(I-b)的化合物，所述化合物由式(I-b-3)和(I-b-4)代表，可通过式(I)化合物，其中L是La和R1和R2是氢，所述化合物由式(I-b-5)代表，与甲醛任选在合适的羧酸-羧酸盐混合物例如乙酸-乙酸钠等存在下反应制备。为了加快反应速度，加热反应混合物至回流的温度是有利的。
如此得到的式(I-b-3)和(I-b-4)的化合物，分别通过与合适的试剂例如氧化锰(IV)、硝酸银反应，可进一步被氧化成相应的由式(I-b-6)和(I-b-7)代表的醛，或由式(I-b-8)和(I-b-9)代表的相应的羧酸。
式(I-b-8)和(I-b-9)的化合物，在氨和合适的催化剂例如N，N-二甲氨基吡啶存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，通过与合适的碳化二亚胺例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺反应，可进一步转化为相应的酰胺，所述化合物由式(I-b-10)和(I-b-11)代表。 其中L是La且R1或R1和R2是卤代的式(I)化合物，所述化合物由式(I-b-12和(I-b-13)代表，可通过用合适的卤化剂在反应惰性溶剂中，卤化式(I-b-5)的化合物制备。 在以上反应中，合适的卤化剂是例如N-卤化的酰胺，例如N-溴代琥珀酰亚胺。用于所述的卤化反应的合适的反应惰性溶剂是例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷等。另一种合适的卤化剂是例如在合适的碱例如碳酸钠存在下，在合适的溶剂例如3-甲基-2-丁酮或二氯甲烷/水混合物中的四丁基三溴化铵。
式(I-b-12)的化合物可通过在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺/水的混合物存在下，通过与CuCN反应转化为式((I-b-10)的化合物。
其中R1是C1-6烷氧基羰基乙烯基的式(I-b)的化合物，所述化合物由式(I-b-14)代表，可在碱例如哌啶、吡啶等存在下，通过式(I-b-6)的化合物与式(VII)的试剂反应制备。 式(I-b-14)的化合物可进一步水解为其中R1是羧基乙烯基的式(I-b)的化合物，当La是C1-6烷基时，在酸或碱存在下进行，或当La是C1-6烷氧基羰基时，在碱存在下进行。
其中La是取代的乙基的式(I-b)的化合物，所述La由La3-CH2-CH2-代表，和所述化合物由式(I-b-15)代表，可在合适的碱例如碳酸氢钠或三乙胺存在下，在合适的反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或合适的链烷醇例如甲醇中，通过式(I-c)的化合物与式(VIII)的试剂反应制备。 式(I-c)的化合物也可在合适的碱例如三乙胺存在下，在合适的反应惰性溶剂例如链烷醇如甲醇中，通过与环氧乙烷反应转化为其中La3是羟基的式(I-b-15)的化合物，所述化合物由式(I-b-15-1)代表。 其中Z是式-CH2-CHOH-(b-3)的二价基团的式(I)化合物，所述化合物由式(I-d)代表，可通过在还原剂例如硼氢化钠存在下，在反应惰性溶剂例如甲醇等中，还原式(I-a)的化合物制备。 其中Z是式-CH2-C(＝N-OH)-(b-6)的二价基团的式(I)化合物，所述化合物由式(I-e)代表，可通过式(I-a)的化合物与羟基胺或其盐例如盐酸盐，在反应惰性溶剂例如吡啶等中反应制备。 其中Z是式-CH＝CH-(b-2)的二价基团的式(I)化合物，所述化合物由式(I-f)代表，可通过式(I-d)的化合物在酸例如甲磺酸等存在下反应制备。 其中La是由C1-6烷氧基羰基或C1-6烷氧基羰基NH-取代的C1-6烷基的式(I-b)的化合物，可通过上述制备式(I-c)化合物的水解反应转化为其中La是C1-6烷基或氨基C1-6烷基的式(I-b)的化合物。
在上文及下文的制备中，根据本领域已知的方法处理反应混合物并分离反应产物，如果需要进一步纯化。
如上所述，式(II)的中间体在脱保护前可在咪唑部分衍生化，所述化合物由式(II-a)代表。
在式(II)的化合物中加入R1或R1和R2，其中R1和R2代表羟基甲基、甲酰基、羧基或酰胺，可用如上述制备式(I-b-3)、(I-b-4)、(I-b-6)、(I-b-7)、(I-b-8)、(I-b-9)、(I-b-10)、(I-b-11)的化合物的方法进行。
其中R1是氨基甲基和R2是氢的式(II-a)的中间体，所述中间体由式(II-b)代表，可在合适的催化剂例如披铑铝存在下，在催化剂毒化物例如噻吩溶液存在下，通过式(II-c)的中间体与氢和甲醇/氨的混合物反应制备。 式(II-a)的中间体，其中R1是-CH2NHC(＝O)NH2和R2是氢，所述中间体由式(II-d)代表，可通过式(II-b)的中间体与异氰酸钾在合适的酸例如盐酸中反应制备。 式(II-b)的中间体，也可在合适的碱例如N，N-二乙基乙胺存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，与其中W3代表合适的离去基团如卤原子如氯代的式(IX)的试剂反应，转化为式(II-a)的中间体，其中R1是-CH2NHC(＝O)C1-6烷基和R2是氢，所述中间体由式(II-e)代表。 式(II-b)的中间体，也可在合适的碱例如N，N-二乙基乙胺存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，通过与其中W4代表合适的离去基团如卤原子如氯代的式(X)的试剂反应，进一步转化为式(II-a)的中间体，其中R1是-CH2NHS(＝O)2C1-6烷基和R2是氢，所述中间体由式(II-f)代表。 也可根据制备式(I-b-12)和(I-b-13)所述的反应步骤，将式(II)的中间体卤化，得到式(II-g)和(II-h)的中间体。 在氨和一氧化碳气氛下，在升高温度和在合适的催化剂例如乙酸、钯盐和合适的配体例如1.3-双(二苯基膦)-丙烷存在下，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中反应，可将式(II-g)和(II-h)的中间体转化为式(II-i)和(II-j)的中间体。
在以下段落中，说明制备上述制备方法中原料的几种方法。
式(II)的中间体，其中Z是式-(CH2)P-(b-l)的二价基团，所述Z由Z1代表和所述中间体由式(II-k)代表，可通过环化式(XI)的醇制备。根据制备式(I-b-3)、(I-b-4)、(I-b-6)-(I-b-11)的化合物和式(II-b)-(II-j)的中间体的步骤，可任选在咪唑部分衍生化式(II-k)的中间体，得到式(II-a-1)的中间体。 所述环化反应可方便地通过用合适的酸处理式(XI)的中间体进行，由此得到反应中间体，将其环化成式(II-k)的中间体。合适的酸例如强酸如甲磺酸、三氟乙酸，尤其是超酸体系，例如三氟代甲磺酸或Lewis酸如AlC13或SnCl4。显然，只有那些其中P在给定的反应条件下是稳定的式II的化合物，可根据以上反应步骤制备。
式(XI)的中间体可通过式(XII)的咪唑衍生物与式(XIII)的酮反应制备。 所述反应可方便地在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在合适的碱例如二异丙基氨化锂和丁基锂存在下进行。
式(II)的中间体，其中Z代表式-(CH2)p-(b-1)或-CH2-O-(b-4)的二价基团，所述Z由Z2代表和所述中间体由式(II-l)代表，也可通过式(XIV)的三环部分与式(XV)的试剂，其中W5代表合适的离去基团例如卤原子如氯代，在惰性气氛下，在反应的惰性溶剂例如四氢呋喃中，在合适的碱例如二异丙基氨化锂和丁基锂存在下反应制备。根据制备式(I-b-3)、(I-b-4)、(I-b-6)-(I-b-11)的化合物和式(II-b)-(II-j)的中间体的步骤，可任选在咪唑部分衍生化式(II-l)的中间体，得到式(II-a-2)的中间体。 根据制备式(II-k)的中间体所说明的步骤，式(XIV)的中间体可通过环化式(XVI)的中间体来制备。 式(XVI)的中间体可从还原相应的醛来制备，所述中间体由式(XVII)代表。 所述还原反应可在合适的溶剂例如甲醇中，在合适的还原剂例如硼氢化钠存在下进行。
式(XVI)的中间体也可通过式(XVIII)的中间体与38％的甲醛溶液在加压下反应制备。 或者，式(XIV)的三环部分，其中Z代表式-CH2-的二价基团，所述Z由Z3代表和所述三环部分由式(XIV-a)代表，也可通过先环化其中Z2代表Z3的式(XVII)的中间体，所述中间体由式(XVII-a)代表，通过用合适的酸如三氟代乙酸处理，得到式(XIX)的中间体，随后在合适的还原剂的存在下还原制备。 所述还原反应可在氢和合适的催化剂存在下，在反应惰性溶剂中进行。以上反应中合适的催化剂是例如披铂炭、披钯炭等。对所述反应合适的反应惰性溶剂是例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯例如乙酸乙酯等，酸如乙酸等。
式(III)的中间体可通过式(XX)的中间体与式(XXI)的试剂，其中W6代表合适的离去基团例如卤原子如氯代，在合适的碱例如氢化钠存在下，在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺等中反应制备。 式(XX)的中间体，其中R1和R2是氢，所述中间体由式(XX-a)代表，可通过式(XXII)中间体的脱苄基化制备。 所述脱苄基化反应可通过，例如在氢和合适的催化剂存在下，在反应惰性溶剂中催化氢化进行。在以上反应中合适的催化剂是例如披铂碳、披钯碳等。对所述反应合适的反应惰性溶剂是例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯例如乙酸乙酯等，酸例如乙酸等。
式(XXII)的中间体可通过在酸例如盐酸中，从式(XXIII)的中间体形成咪唑而制备。 式(XXIII)的中间体可通过式(XXIV)的中间体与2，2-二甲氧基乙胺在反应惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺等中反应制备。 式(XXIV)的中间体可通过式(XXV)的中间体与亚硫酰氯反应制备。 式(XXV)的中间体可通过在合适的碱例如N，N-二乙基乙胺存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷等中，用苄胺取代式(XXVI)的中间体制备。
式(I)化合物的纯的立体化学的异构形式可通过使用本领域已知的方法得到。非对映异构体可经物理方法例如选择性结晶法和层析技术例如逆流分布法、液相层析等分离。
如以上所述方法中制备的式(I)化合物通常是对映异构体的外消旋的混合物，可根据本领域已知的拆分方法将该混合物彼此分离。具有足够碱性或酸性的式(I)的外消旋的化合物，可分别通过与合适的手性酸、手性碱反应，转化为相应的非对映异构体的盐形式。随后，所述非对映异构体的盐形式，例如通过选择性或分级结晶法分离并经碱或酸处理从其中释出对映异构体。另一个分离式(I)化合物的对映异构形式的方法是液相层析法，尤其是用手性固定相的液相层析法。所述纯的立体化学异构形式也可从合适原料的相应的纯的立体化学异构形式衍生而来，条件是反应以立体专一性进行。如果需要特定的立体异构体，优选所述化合物将通过立体专一性的制备方法合成。这些方法使用对映异构纯的原料更为有利。
一些中间体和原料可购买得到或根据本领域已知的常规反应方法来制备。例如在WO 92/22551中公开了制备1-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑的方法。
式(I)化合物、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式具有有用的药理性质。特别是它们是活性的抗组胺剂，其活性可被例如“组胺诱导的豚鼠致死率”试验(Arch.Iht.Pharmacodyn.Ther，251，39-51，1981)，“对化合物48/80诱导大鼠死亡的保护”试验(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，234，164-176，1978)，和“狗的蛔虫过敏”试验(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，251，39-51，1981)和Drug Dev.Res.，8，95-102，1986)中所证实。
部分式(II-a)的中间体也具有令人感兴趣的药理特性。
本发明的化合物具有选择性的对于H1受体的结合亲合力，尤其是，它们对于5HT2A5-羟色胺受体和5HT2C5-羟色胺受体具有非常低的亲合力。在H1受体结合亲合力和5HT2C和5HT2A受体结合亲合力之间的解离，使本发明的化合物不可能引起对一些其它H1-拮抗剂所报道的食欲刺激和不适当的体重增加。
本发明化合物显著的优点是它们在治疗剂量水平没有镇静性质，此为许多抗组胺和抗过敏化合物使人烦恼的付作用。本发明化合物的非镇静的性质可被例如研究大鼠的睡眠-觉醒状态周期(Psychopharmacology，97，436-442，(1989))和使用EEG能谱测试醒觉大鼠的警醒状态(sleep Research 24A，118，(1995))中得到的结果证实。
本发明有化合物另一个特征是没有相关的心脏-血液动力学和电生理学的影响例如QTc延长。
某些本发明化合物的另一个优点是它们在动物和人的肝内显示很少的或没有代谢的转化作用，因此显示为低危险的代谢相互作用。
本发明化合物的另一个有意义的特性涉及其迅速起效和作用良好的持续性。后一特性使该化合物可每天给药一次。
本发明的化合物具有良好的物理化学特性，尤其是在溶解性和化学稳定性方面。
鉴于它们的物理化学和药理学的特性，式(I)化合物、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺和其立体化学的异构形式对治疗广泛的过敏性疾病例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、瘙痒症过敏性哮喘等是非常有效的。
也鉴于它们的有用的物理化学和药理学的特性，所述主题化合物可配制成许多药物剂型以供给药目的。为制备本发明的抗过敏性的组合物，将以碱或酸加成盐形式、作为活性成分的有效剂量的特定化合物与药学上可接受的载体，以紧密混合物的形式混合，根据给药所需的剂型，所述载体可使用多种不同的形式。这些药用组合物是，所需的单位剂量形式，用于口服、肠胃外、经皮、直肠给药或为了全身作用或局部作用的局部给药。在制备口服的液体药物制剂包括溶液、悬浮液、糖浆、酏剂和乳状液时，可使用任何常规的药物介质，例如水、二元醇、油、醇等，在制备口服的固体药物制剂包括粉剂、丸剂、胶囊和片剂时，可使用赋形剂例如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于容易给药，片剂和胶囊代表最便利的口服单位剂量形式，显然在该剂型中使用固体药物载体。在制备注射药用组合物中，通常载体包括无菌水，至少大部分，尽管可包括其它成分例如半极性溶剂以便增加溶解性。用于注射液的载体的实例包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。含有上述结构式的化合物的注射液也可配制成油性剂型以延长其疗效。可达到此目的合适的油类是，例如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成的甘油酯及它们与其它油类的混合物。制备注射用悬浮液可使用液体载体、悬浮剂等。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与合适的任何性质的添加剂以小比例混合，所述添加剂不引起对皮肤任何明显的有害作用。所述添加剂可有助于皮肤给药和/或有利于所需组合物的制备。这些组合物可以多种途径给药，例如经皮的贴片、点片(spot on)、软膏或凝胶。对于直肠给药的药用组合物，可使用任何常规的赋形剂，包括脂肪基和水溶性的赋形剂，任选与合适的添加剂例如悬浮剂或湿润剂混合。作为局部使用的合适的组合物，可举出所有通常用于局部给药的组合物例如乳膏、凝胶、敷料、洗剂、洗发剂、酊剂、糊剂、软膏、油膏、ovules、粉剂、吸入剂、喷鼻剂、滴眼剂等，半固体组合物例如油膏、乳膏、凝胶、软膏等可方便地使用，但所述组合物也可通过例如气雾剂，如与抛射剂如氮气、二氧化碳、氟利昂一起施用或没有抛射剂使用如泵喷雾或滴剂施用。
配制单位剂量形式的上述的药用组合物，特别有利于方便给药和剂量的一致。在本发明说明书和权利要求书中所使用的单位剂量形式指适合作为单一剂量的物理独立单位，每一个单位包含经计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分与所需的药用载体。这样的单位剂量形式的实例有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、散剂包、栓剂、ovules、糯米纸囊剂、注射用溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等，和其独立的多剂量形式。
本发明也涉及治疗患有过敏疾病的温血动物的方法，包括给予所述温血动物有效抗过敏量的式(I)化合物、前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺或其立体化学的异构形式。
本发明还涉及用作药物的式(I)化合物、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺和其立体化学的异构形式，因此，本发明的化合物在制备治疗患有过敏疾病的温血动物的药物中的用途也是本发明的一部分。
一般来说，预期的有效抗过敏的量从约O.001mg/kg到约2mg/kg体重，更优选从约0.01mg/kg到约0.5mg/kg体重。在任何情况下，有效抗过敏的量取决于所治疗疾病的类型和严重程度，以及用主题药物进行治疗的医生的判断。
以下实施例用于说明本发明的范围。实验部分在下文中，THF指四氢呋喃、DIPE指二异丙醚，DMF指N，N-二甲基甲酰胺，DIPA指二异丙胺。A中间体化合物的制备
b)在65℃下，将中间体(1)(0.75mol)的三氟代甲磺酸(1500ml)的混合物搅拌120小时，然后冷却，倒在冰上，用50％NaOH碱化并用CH2C12萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物从DIPE/CHCN(99/1)(1200ml)中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到169.6g5，6-二氢-1’-(苯基甲基)螺[11H-咪唑[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](66％)(中间体2)。
b)将中间体(4a)(0.21mol)、1，3-丙烷二基双[二苯基膦](2.5g)和乙酸、钯(2+)盐(0.68g)的THF(567ml)的混合物，在高压釜中，在150℃下，在NH3(10atm)和CO(30atm)下搅拌16小时。将混合物过滤并蒸发滤液。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/C2H5OH 100/0经46分钟至70/30)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到36g5，6-二氢-1’-(苯基甲基)螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺(44％)(中间体5)。
b)将中间体(6)(0.032mol)和MnO2(65g)的氯仿(250ml)的混合物搅拌并回流2小时，然后冷却，经dicalite过滤并蒸发滤液，得到11g5，6-二氢-1’-(苯基甲基)螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲醛(中间体7)。
c)在50℃下，将中间体(7)(0.0296mo1)的CH3OH/NH3(500ml)的混合物，用5％(2g)Rh/Al2O3作为催化剂在噻吩溶液(2ml)存在下氢化。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液，得到11g5，6-二氢-1’-(苯基甲基)螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲胺(中间体8)。将该物质的一部分(1g)经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙醇中并用2-丙醇/HCl将其转化为盐酸盐(1∶3)。将该混合物从DIPE中结晶，滤出沉淀并干燥，得到0.8g5，6-二氢-1’-(苯基甲基)螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲胺盐酸盐(1∶3)水合物(1∶1)(中间体8a)。
d)在50℃下，搅拌中间体(8)(0.0198mol)的HCl 1N(50ml)的混合物。分批(4×0.5g)加入KOCN(0.023mol)。在50℃下将混合物搅拌2小时，然后冷却，用NaHCO3溶液中和并用CH2Cl2萃取。分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤和蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到4.3gN-[[5，6-二氢-1’-(苯基甲基)螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂]-3-基]甲基]甲基]脲(中间体9)。
b)将中间体(12)(0.47mol)的亚硫酰氯(750ml)的混合物搅拌并回流1小时。蒸发溶剂。两次加入甲苯并再蒸发，得到190gN-[氯代(1-甲基-4-苯基-4-哌啶基)-亚甲基]苯甲胺单盐酸盐(100％)(中间体13)。
c)将中间体(13)(0.47mol)的DMF(750ml)的混合物在冰浴中冷却。滴加入溶于DMF中的2，2-二甲氧基乙胺(0.54mol)。在室温下将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，得到210gN-(2，2-二甲氧基乙基)-l-甲基-4-苯基-N’-(苯基甲基)-4-哌啶甲酰亚胺酰胺二盐酸盐(100％)(中间体14)。
d)将中间体(14)(0.47mol)的HCl 6N(1500ml)的混合物搅拌成混浊的溶液，然后用CH2Cl2(900ml)洗涤，在80℃下搅拌1小时，冷却，用50％NaOH的溶液碱化并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥，得到38.3g1-甲基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑并-2-基]哌啶(25％)(中间体15)。
e)在室温下，用10％披钯碳(3g)作为催化剂，将中间体(15)(0.195mol)的甲醇(350ml)的混合物氢化18小时。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。将残余物从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥，得到42.3 g 4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-4-苯基哌啶(90％)(中间体16)。
f)在室温下搅拌60％氢化钠(0.232mol)的DMF(150ml)的混合物。滴加入溶于DMF(400ml)中的中间体(16)(0.145mol)。在室温下将该混合物搅拌1小时。滴加入溶于DMF(400ml)中的2-氯乙酸甲酯(0.232mol)。在室温下将该混合物搅拌20分钟，倒入NaHCO3(20g)的水溶液(2000ml)中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到40.1g2-(1-甲基-4-苯基-4-哌啶基)-1H-咪唑-1-乙酸甲酯(88％)(中间体17)。
b)在室温下，搅拌中间体(18)(0.325mol)的甲醇(1400ml)的混合物。分批加入NaBH4(0.650mol)并在室温下将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂。将残余物吸收进水中并用CH2Cl2萃取该混合物。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0，99/1，97/3，96/4，95/5和93/7)纯化残余物。收集所需的部分并蒸发溶剂，得到49.5g1-(4-苯基丁基)-1H-咪唑-2-甲醇(66％)(中间体19)。
c)在120℃下，将中间体(19)(0.417mol)的甲磺酸(960ml)的混合物搅拌40小时，然后冷却，倒在冰上并用NH4OH碱化。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶HPLC(洗脱液CH2Cl2/CH3OH97/3)纯化该部分。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物从DIPE中结晶。滤出沉淀并干燥，得到15.7g6，7，8，13-四氢-5H-咪唑并[2，1-b][3]benzazonine(18％)(中间体20)。
d)在-78℃、氮气流下，搅拌DIPA(0.151mol)的THF(650ml)的混合物。在低于-40℃温度下滴加入溶于己烷中的2.5M丁基锂(0.144mol)。在-78℃下将混合物搅拌15分钟。在低于-55℃下滴加入少量THF中的中间体(20)(0.072mol)中。在-78℃下将混合物搅拌1小时。在低于-50℃的温度下，滴加入溶于少量THF中的N，N-双(2-氯代乙基)苯甲胺盐酸盐。在-78℃下将混合物搅拌1小时，加热至室温过夜并用水分解。蒸发有机溶剂。用CH2Cl2萃取含水的浓缩液。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0，99/1，98/2，96/4，94/6和92/8)纯化该部分。收集该部分并蒸发溶剂，得到5，6，7，8-四氢-1’-(苯基甲基)螺[13H-咪唑并[2，1-b][3]benzazonine-13，4’-哌啶](中间体21)。
表1中列出根据上述实施例之一制备的中间体。
表1
B.最终化合物的制备实施例B1(制备的实施例)在50℃下，将中间体(2)(0.02mol)的甲醇(150ml)的混合物用10％披钯碳(2g)作为催化剂氢化18小时。吸收氢气(1当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液，得到5，6-二氢-螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](化合物6；未提出权利要求)。
在CH3CN中，将该部分转化为盐酸盐(1∶1)，得到5g5，6-二氢螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并氮杂-11[11H]，4’-哌啶]单盐酸盐(86％)(化合物6a；未提出权利要求)。以所述方法得到的部分也可转化为(E)-2-丁烯二酸盐。
b)将化合物(4)(0.1mol)、乙酸钠(0.3mol)和乙酸(0.258mol)的38％甲醛溶液(165ml)的混合物搅拌并回流10小时。将该混合物倒入冰和NaOH溶液中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/乙醇95/5-90/10)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到16.5g5，6-二氢-3-(羟基甲基)螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯(46％)(化合物5)。
c)将化合物(5)(0.046mol)和氢氧化钾(0.46mol)的2-丙醇(130ml)的混合物搅拌并回流7小时。蒸发溶剂。将残余物吸收入水中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到11.5g 5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲醇(88％)(化合物18)。将一部分此物质(1g)溶于CH3OH中并转化为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。滤出沉淀并干燥，得到0.6g5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-1l，4’-哌啶]-3-甲醇(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(化合物18a)。
b)将1-(3-氯代丙氧基)-4-氟代苯(0.018mol)、5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](0.015mol)、Na2CO3(0.015mol)和KI(10mg)的4-甲基-2-戊酮(200ml)的混合物搅拌并回流18小时。将该混合物倒入水中，分离并用CH2Cl2萃取含水层。干燥(MgSO4)有机层，滤出并蒸发。经玻璃滤器上的硅胶(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 90/10)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发。在2-丙酮中将残余物转化为环己基氨基磺酸盐(1∶2)。得到4.26g1’-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]-5，6-二氢螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶]环己基氨基磺酸盐(1∶2)(37％)；mp.180℃(化合物71)。
c)在室温下，将1-氯代-3-甲基-2-丁烯(0.02mol)、5，6-二氢螺[1lH-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](0.015mol)、Na2CO3(0.015mol)和KI(0.015mol)的N，N-二甲基乙酰胺(150ml)的混合物搅拌过夜。经dicalite过滤该混合物并蒸发。将残余物吸收入CH2Cl2/水95/5中。滤出沉淀并干燥。得到0.86g5，6-二氢-1’-(3-甲基-2-丁烯基)螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶]单氢碘酸盐(12.7％)；mp.255.4℃(化合物74)。
d)将1-(2-溴代乙基)-4-乙基-1，4-二氢-5H-四唑-5-酮(0.012mol)、5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](0.01mol)、Na2CO3(0.01mol)和KI(10mg)的4-甲基-2-戊酮(200ml)的混合物搅拌并回流18小时。将该混合物倒入水中。分离该混合物并用3-甲基-2-丁酮萃取含水层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。经玻璃滤器上的硅胶(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5-93/7)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发。在C2H5OH中将残余物转化为盐酸盐(1∶2)。得到2.63g1-[2-(5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-基)乙基]-4-乙基-1，4-二氢-5H-四唑-5-酮二盐酸盐(56％)；mp.230℃(化合物75)。
e)在室温下，将氯乙腈(0.11mol)、5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](0.1mol)和N，N-二乙基乙胺(0.12mol)的DMF(400ml)的混合物搅拌48小时。将该混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有机层，滤出并蒸发。经玻璃滤器上的硅胶(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 96/4)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发。将残余物从CH3CN中结晶，得到18.5g5，6-二氢螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶]-1’-乙腈(63％)；mp.152.6℃(化合物76)。
b)用Raney Nickel(2g)作为催化剂，将化合物6(0.02mol)和2-噻吩甲醛(0.053mol)的甲醇(300ml)的混合物氢化。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发。在2-丙酮中将残余物转化为环己烷氨基磺酸盐(1∶1)。滤出沉淀并干燥。将残余物从2-丙醇中重结晶。滤出沉淀并干燥。得到0.72g5，6-二氢-1’-(2-噻吩基甲基)螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶]环己基氨基磺酸盐(1∶1)(6.6％)；mp.211.1℃(化合物73)。
b)在室温下，搅拌化合物(12)(0.134mol)、NaCN(0.705mol)和MnO2(233g)的甲醇(2500ml)中的混合物。滴加入乙酸(45.5ml)。将该混合物搅拌并回流20小时并经dicalite过滤。蒸发滤液。将残余物吸收入水、CH2Cl2和K2CO3中。将混合物的各层分离。用CH2Cl2萃取含水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 97/3)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到47.7g甲基(1，1-二甲基乙基)5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3，1’-二羧酸酯(87％)(化合物13)。
c)在室温下，将溶于1N NaOH(100ml)、水(250ml)和THF(250ml)中的化合物(13)(0.056mol)的混合物搅拌18小时。蒸发有机溶剂。用1N HCl(100ml)中和含水的浓缩物并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将该部分的一部分(2g)从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥，得到1.16g1’-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-羧酸(化合物14)。
d)将化合物(14)(0.04mol)和N，N-二甲基-4-pvridinamine(0.04mol)的CH2Cl2(300ml)中的混合物搅拌直至完全溶解。加入N，N-二乙基乙胺(0.05mol)。然后分批加入N’-(乙基甲酰亚胺酰基(carbonimidovl)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单盐酸盐(0.05mol)。在室温下将混合物搅拌30分钟。加入N，N-二乙基乙胺(0.06mol)，然后分批加入NH4Cl(0.05mol)。在室温下将混合物搅拌过夜，倒入水中并分离各层。用CH2Cl2萃取含水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥，得到9.5g3-(氨基羰基)-5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-羧酸-1，1-二甲基乙酯(60％)(化合物16)。
e)将化合物(16)(0.023mol)的HCl/2-丙醇(25ml)和甲醇(100ml)中的混合物搅拌并回流90分钟，然后冷却。滤出沉淀并干燥，得到8g5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺二盐酸盐(94％)(化合物17)。所述沉淀也可转化为(E)-2-丁烯二酸盐。f) 化合物61的制备将化合物(17)(0.0135mol)和NaHCO3(0.0271mol)的THF(100ml)和乙醇(50ml)的混合物搅拌并回流10分钟。加入2-丙烯酸甲酯(0.0149mol)。将该混合物搅拌并回流3小时，然后冷却。在减压下蒸发溶剂。将残余物分配在水和CH2Cl2之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5-90/10)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1-97/3)再次纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物在CH3OH/乙醚2∶8中回流(产生沉淀)。滤出沉淀，用乙醚洗涤并在真空、40℃下干燥过夜。得到2.27g化合物61。
g)在室温下，将N，N-二乙基乙胺(0.0081mol)加入到化合物17(0.004mol)的甲醇(100ml)的悬浮液中。将混合物冷却至0℃。将环氧乙烷通入该混合物起泡45分钟。将混合物加热至室温，然后在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3-95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物从CH3OH/CH2Cl21∶4中结晶。滤出沉淀并干燥。得到0.25g6，11-二氢-1’-(2-羟基乙基)螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺(18％)(化合物62)。h) 化合物63的制备在室温下，将N，N-二乙基乙胺(0.0113mol)加入到化合物17(0.0054mol)的甲醇(100ml)的悬浮液中。5分钟后，在0℃下使环氧乙烷通入混合物起泡1小时。蒸发溶剂。将残余物悬浮在叔-丁醇(200ml)中。加入氯乙酸甲酯(0.007mol)和N，N-二乙基乙胺(0.0054mol)。将该混合物搅拌并回流48小时。蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2-95/5)纯化残余物。收集两部分并蒸发溶剂。将部分1从CH3OH/CH3CN 1∶3中结晶。滤出沉淀并干燥。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3-95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。得到0.46g化合物63。
i)在室温下，将N，N-二乙基乙胺(0.0271mol)加入到化合物17(0.0129mol)和α-亚甲基苯乙酸乙酯(0.0140mol)的DMF(100ml)的悬浮液中。在室温下搅拌该混合物过周末。蒸发溶剂。用CH2Cl2/H2O萃取残余物。将混合物各层分离。滤出在有机层中的沉淀。得到2.6g3-(氨基羰基)-6，11-二氢-α-苯基螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-丙酸乙酯单盐酸盐(化合物64)。j) 化合物65的制备将化合物17(0.0027mol)、1-(3-氯代丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.003mol)、Na2CO3(0.0027mol)和KI(少许结晶)的CH3CN(100ml)中的混合物搅拌并回流48小时。蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1-95/5)纯化残余物。收集两部分并蒸发它们的溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3-95/5)再纯化所需部分。收集纯的部分并蒸发溶剂。得到0.18g化合物65。k) 化合物66的制备将(2-氯代乙基)氨基甲酸异丁酯(0.008mol)、5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺二盐酸盐(0.004mol)、4-甲基-2-戊酮(50ml)、Na2CO3(0.020mol)和KI(催化量)的混合物搅拌并回流(油浴130℃)过夜。蒸发溶剂(真空，60℃)。加入水。加入CH2Cl2/CH3OH 90/10。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集所需的部分并蒸发溶剂。得到1.5g化合物66(85.4％)。1) 化合物67的制备在80℃(油浴)下，搅拌化合物66(0.00227mol)和HCl/2-丙醇(3ml)的2-丙醇(30ml)中的混合物。蒸发溶剂(真空，40℃)。加入2-丙醇，然后蒸发(2x)。加入乙醇，然后蒸发。在沸腾的乙醇(50ml)中搅拌残余物，然后经P4玻璃滤器过滤并在氮气流下干燥产物。产率0.254g(24.0％)。将滤液搅拌3小时，同时在冰浴中冷却。经P3玻璃滤器过滤沉淀物并干燥(真空，60℃，3小时)。产率0.304g(28.7％)。蒸发滤液。干燥残余物(在氮气流下过周末)。总产率70.4％的化合物67。
m)在室温下，将氯甲酸甲酯(0.0036mol)加入到化合物(17)(0.0032mol)的CH2Cl2(100ml)的悬浮液中。滴加入N，N-二乙基乙胺(0.0097mol)的CH2Cl2(20ml)中的混合物。在室温下将混合物搅拌过周末。蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1-98/2)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥。产率0.68g3-(氨基羰基)-6，11-二氢螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-羧酸酯(60％)(化合物79)。
n)将化合物17(0.005mol)、KOAc(2g)和低骤甲醛(0.5g)的甲醇(100ml)中的混合物，在噻吩溶液(1ml)存在下，用10％披钯碳(0.5g)作为催化剂氢化。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3-95/5)再次纯化该部分。收集纯的部分并蒸发溶剂。产率0.43g6，11-二氢-1’-甲基螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺一水合物(28％)(化合物80)。
b)在高压釜中，在150℃及一氧化碳气体(30巴)和氨气(10个大气压)气氛，将化合物(48)(0.02mol)、乙酸、钯(2+)盐(0.15g)和1，3-丙二基双[二苯基膦](0.55g)的THF(150ml)中的混合物搅拌16小时。将混合物冷却，过滤并蒸发滤液。经玻璃滤器上的硅胶(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化此部分。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥，得到2，3-双(氨基羰基)-5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-羧酸-1，1-二甲基乙酯(化合物49)。
b)将化合物(60)(0.257mol)、DMF(515ml)、H2O(26ml)和CuCN(1.287mol)的混合物加热至132℃，搅拌17小时，然后冷却至室温。将混合物倒入2056ml水中并搅拌2小时。滤出沉淀，用水(149ml)洗涤两次并干燥(真空，100℃)。将得到的沉淀在3-甲基-2-丁酮(772ml)中回流30分钟，随后将反应混合物冷却至50℃并过滤。在50℃下将NH4OH(129ml)加入到滤液中并搅拌30分钟。分离3-甲基-2-丁酮层并如上所描述用NH4OH(129ml)洗涤。将此步骤再重复5次。将3-甲基-2-丁酮层再分离一次，共沸30分钟并部分蒸发。将得到的混合物结晶并过滤沉淀，用3-甲基-2-丁酮(7.7ml)洗涤并干燥(真空，50℃)。产率52.4 g 3-(氨基羰基)-5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-羧酸1，1-二甲基乙酯(53％)(化合物16)。实施例B11a)在158℃下，将中间体(18)(0.152mol)的三氟甲磺酸(500ml)的混合物搅拌90小时。将混合物冷却，倒在冰和K2CO3(800g)上并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并部分蒸发溶剂直到100ml，同时保持温度在40℃以下。立即经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化浓缩物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到18.1g1-甲基-螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-6[5H]-酮(42％)(化合物22)。将该部分的一部分(1.5g)溶于乙醇中并转化为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。滤出沉淀并干燥，得到1.92g1-甲基螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-6(5H)-酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)(化合物22a)。
b)将中间体(24)(0.041mol)的48％HBr的溶液(250ml)中的混合物搅拌并回流4小时。将混合物倒在冰和K2CO3上并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到10.4g螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-6[5H]-酮(95％)(化合物23)。将该部分的一部分(0.9g)溶于乙醇中并转化为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。滤出沉淀并干燥，得到0.78 g螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-6[5H]-酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)(化合物23a)。
c)在冰浴中搅拌化合物(23)(0.01mol)的甲醇(300ml)中的混合物。用15分钟，分批加入NaBH4(0.02mol)。在冰浴中将混合物搅拌1小时。在低于40℃的温度下蒸发溶剂。将残余物吸收进水中并用CH2Cl2/CH3OH 90/10萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到2g5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-6-醇(75％)(化合物26)。
d)在室温下，将化合物(26)(0.0075mol)的甲磺酸(50ml)中的混合物搅拌40分钟。将混合物倒在冰上，用50％NaOH的溶液碱化并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到2 g螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](100％)(化合物27)。将该部分的一部分(0.3g)溶于乙醇中并转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。滤出沉淀并干燥，得到0.26 g螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物27a)。
b)将2-氯代嘧啶(0.012mol)、5，6-二氢-螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶]-1’-乙胺(0.01mol)和Na2CO3(0.02mol)的4-甲基-2-戊酮(200ml)中的混合物搅拌并回流48小时。经dicalite过滤反应混合物。蒸发滤液。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙醇中并转化为盐酸盐(1∶3)。滤出沉淀并干燥。得到0.94g5，6-二氢-N-2-嘧啶基-螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶]-1’-乙胺三盐酸盐.一水合物.2-丙醇盐(1∶1)(16.7％)(化合物78)。
c)在140℃下，将3-氯代-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哒嗪(0.01mo1)和5，6-二氢-螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶]-1’-乙胺(0.01mol)搅拌2小时。将混合物冷却并经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。收集纯的部分并蒸发。在2-丙醇中将残余物转化为盐酸盐(1∶4)并干燥。得到2.22g2-[[2-(5，6-二氢-螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶]-1’-基)乙基]氨基]-4(lH)-嘧啶酮三盐酸盐.2-丙醇盐(1∶1).倍半水合物(36.6％)(化合物68)。
下表列出根据以上实施例(实施例号)制备的式(I)化合物。表2
(1)环己基氨基磺酸盐(1∶2)；(2)盐酸(1∶2)；(3)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；(4)(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)表3
(3)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；(5)盐酸(1∶1)；(6)(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)表4
(3)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；(5)盐酸(1∶1)；(6)(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)
表5 (2)盐酸(1∶2)；(5)盐酸(1∶1)；(7)一水合物；(8)盐酸(1∶3)一水合物表6 (1)环己基氨基磺酸盐(1∶2)；(2)盐酸(1∶2)；(9)盐酸(1∶3)水合物(2∶1)乙醇盐(2∶1)；(10)环己基氨基磺酸盐(1∶2)水合物(1∶2)；(11)环己基氨基磺酸盐(1∶1)；(12)盐酸(1∶1)；(13)盐酸(1∶3)水合物(2∶3)2-丙醇盐(2∶1)；(14)盐酸(1∶3)水合物(1∶1)2-丙醇盐(1∶1)；(1 5)盐酸(1∶3)水合物(2∶3)2-丙醇盐(1∶1)；
表7
(3)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)C.药理学实施例式(I)化合物在试验“对化合物48/80诱导大鼠死亡的保护”中的ED50值(mg/kg)列在下表中。
D.组合物实施例以下制剂举例说明适合全身或局部给予温血动物的根据本发明的典型的药用组合物。
在这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)指式(I)化合物、其前体药物、加成盐、N-氧化物、季胺或立体化学异构形式。
权利要求
1.下式的化合物(I) 其前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中R1是氢、C1-6烷基、卤代、甲酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、N(R3R4)C(＝O)-、N(R3R4)C(＝O)N(R5)-、由羧基或C1-6烷氧基羰基取代的乙烯基或由以下基团取代的C1-6烷基羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、N(R3R4)C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)N(R5)-、C1-6烷基S(＝O)2N(R5)-或N(R3R4)C(＝O)N(R5)-；其中每个R3和每个R4各独立是氢或C1-4烷基；R5是氢或羟基；R2是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、N(R3R4)C(=O)-、芳基或卤代；n是1或2；-A-B-代表下式的二价基团-Y-CH＝CH- (a-1)；-CH＝CH-Y- (a-2)；或-CH＝CH-CH＝CH- (a-3)；其中在基团(a-1)-(a-3)中，每个氢可独立由R6取代，其中R6选自C1-6烷基、卤代、羟基、C1-6烷氧基、由羧基或C1-6烷氧基羰基取代的乙烯基、羟基C1-6烷基、甲酰基、羧基和羟基羰基C1-6烷基；每个Y各独立是式-O-、-S-或-NR7的二价基团，其中R7是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；Z是下式的二价基团-(CH2)p- (b-1)，-CH＝CH- (b-2)，-CH2-CHOH- (b-3)，-CH2-O- (b-4)，-CH2-C(＝O)-(b-5)，或-CH2-C(＝NOH)- (b-6)，其条件是(b-3)、(b-4)、(b-5)和(b-6)的二价基团通过它们的-CH2-部分连接到咪唑环的氮原子上；其中p是1、2、3或4；L是氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；由一个或多个各独立选自羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芳基、芳氧基、氰基或R8HN-的取代基取代的C1-6烷基，其中R8是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基；或L代表下式的基团-A1K-Y-Het1(c-1)，-AlK-NH-CO-Het2(c-2)或-A1K-Het3(c-3)；其中AlK代表C1-4链烷二基；Y代表O、S或NH；Het1、Het2和Het3各代表每一个由一个或两个C1-4烷基取代基任选取代的呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或咪唑基；由甲酰基、羟基C1-4烷基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基或由一个或两个C1-4烷基取代基任选取代的吡咯基或吡唑基；由氨基或C1-4烷基任选取代的噻二唑基或噁二唑基；每一个由C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基或卤代任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；和Het3也可代表由C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基、2-氧代-3-噁唑烷基、2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基或下式的基团 其中A-Z代表S-CH＝CH、S-CH2-CH2、S-CH2-CH2-CH2、CH＝CH-CH＝CH或CH2-CH2-CH2-CH2；芳基是苯基或由1、2或3个各独立选自卤代、羟基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、氰基、氨基羰基、C1-4烷氧基或多卤代C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；条件是不包括5，6-二氢螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并氮杂-11[11H]，4’-哌啶]和其药学上可接受的加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中L是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或由羟基、羧基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中L是由芳基和C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基。
4.根据以上权利要求中任一项的化合物，其中-A-B-是式-CH＝CH-CH＝CH-(a-3)或-CH＝CH-Y-(a-2)的二价其团。
5.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中Z是-(CH2)p-(b-1)、-CH＝CH-(b-2)或-CH2-O-(b-4)。
6.根据权利要求1、2、4或5的化合物，其中L是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基。
7.根据以上权利要求中任一项的化合物，其中R1是羟基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、N(R3R4)C(＝O)-、卤代或氢。
8.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是5，6-二氢螺[1]H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺二盐酸盐；1’-丁基-5，6-二氢螺[咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11-[11H]，4’-哌啶]；6，11-二氢-1’-甲基螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]环己基氨基磺酸盐(1∶2)；6，11-二氢螺[5-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲醇](E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)；3-氯代-6，11-二氢螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；6，11-二氢-3-(甲氧基甲基)螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；6，11-二氢-1’-(2-羟基乙基)螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺；6，11-二氢-1’-甲基螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-3-甲酰胺一水合物；3-(氨基羰基)-6，11-二氢-α-苯基螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-丙酸乙酯一盐酸盐；3-(氨基羰基)-6，11-二氢螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-1’-羧酸酯；螺[10H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-d]氮杂-10，4’-哌啶]；6，11-二氢螺[5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶]-2，3-二甲酰胺二盐酸盐一水合物；其前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺或立体化学异构形式。
9.下式化合物 (I)其前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中L、n、-A-B-、Z、R1和R2如权利要求1所定义，用作药物。
10.药用组合物，其含有药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如在权利要求1-9中任一项所述的化合物。
11.制备权利要求10的组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的、如在权利要求1-9中任一项所述的化合物紧密混合。
12.下式的化合物 (Ⅱ-a)其N-氧化物、加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中P是保护基团和n、-A-B-、Z、R1和R2如权利要求1所定义，条件是不包括6，11-二氢-1’-(苯基甲基)-5H-螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并氮杂-11，4’-哌啶](E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。
13.根据权利要求12的化合物，其中P是苄基。
14.制备权利要求1的化合物的方法，特征在于a)将式(II)的中间体脱保护，随后任选将哌啶部分或咪唑部分，或哌啶和咪唑两部分衍生化 其中-A-B-、Z、L、R1和R2以及n如权利要求1所定义，P是保护基团；b)将式(II)中间体的咪唑部分衍生化，产生式(II-a)的中间体，随后将哌啶部分脱保护，随后任选将哌啶部分衍生化 其中-A-B-、Z、L、R1和R2以及n如权利要求1所定义，P是保护基团；c)在合适的酸存在下，环化式(III)的中间体，得到式(I-a)的化合物 其中-A-B-、L、R1和R2和n如权利要求1所定义；和，如果需要，根据本领域已知的转化方法，将式(I)和(I-a)的化合物相互转化，另外，如果需要，经酸处理，将式(I)化合物转化成具有治疗活性且无毒的酸加成盐，或经碱处理，将其转化成具有治疗活性且无毒的碱加成盐，或反过来，经碱处理，将酸加成盐形式转化成游离碱，或经酸处理，将碱加成盐转化成游离酸；和，如果需要，可制备其立体化学异构形式或N-氧化物形式。
15.制备权利要求12化合物的方法，其特征在于a)用合适的酸环化式(XI)的化合物，得到式(II-k)的化合物，随后任选将咪唑部分衍生化，得到式(II-a-1)的化合物 其中-A-B-、R1、R2、n和P如权利要求13所定义，和Z1是式-(CH2)p-的二价基团，其中P是1、2、3或4；b)在惰性气氛下，在反应惰性溶剂中，在合适的碱存在下，通过使式(XIV)的三环部分与式(XV)的试剂反应，得到式(II-1)的化合物，随后任选将咪唑部分衍生化，得到式(II-a-2)的化合物 其中-A-B-、R1、R2、n和P如权利要求13所定义，W5是合适的离去基团例如卤代和Z2是式-(CH2)p-或-CH2-O-的二价基团，其中P是1、2、3或4。
全文摘要
本发明涉及用作药物的式(Ⅰ)化合物、其前体药物、N－氧化物、加成盐、季胺或立体化学异构形式,其中R
文档编号A61P11/06GK1331694SQ99814705
公开日2002年1月16日 申请日期1999年12月15日 优先权日1998年12月19日
发明者F·E·詹森斯, J·E·利内尔茨 申请人:詹森药业有限公司