包含抗组胺药的过敏原剂型的制作方法

专利名称：：包含抗组胺药的过敏原剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含过敏原的药物产品，特别涉及包含少量抗组胺药的过敏原剂型(剂量单元)、以及制备和使用这类剂型(剂量单元)的方法。
背景技术：
：过敏症是在适应西方生活方式的国家中的主要健康问题。此外，过敏性疾病的发生率在这些国家中正在增加。尽管过敏症一般可能并不被视为威胁生命的疾病，但是哮喘每年导致大量的死亡。罕见的约30%的青少年中的发生率传达出生活质量，工作天数和金钱的大量损失，被确认是在西方世界中的主要健康问题的分级。过敏症是一种复杂的疾病。许多因素促成了致敏后果。在它们中，存在迄今为止尚不足以理解几种基因之间相互作用而确定的个体易感性。另一个重要因素在于高于确定阈值的过敏原接触。几个环境因素在致敏过程中可能是重要的，包括污染，儿童感染，蠕虫病，肠微生物等。一旦个体致敏并且过敏性免疫应答建立，那么仅存在微小量的过敏原就可以有效地转化为症状。过敏性疾病的天然过程通常伴随有两种水平的恶化。首先，存在症状的进展和疾病的严重性。例如，存在从花粉症到哮喘的进展。其次、最常见的是发生不愉快的过敏原的散播，导致过敏性多反应性。慢性炎症导致粘膜防御机制的一般变弱，从而产生非特异性刺激且最终破坏了粘膜组织。嬰儿可以变得主要对食物，即牛奶过敏，产生湿渗或胃肠病症；然而、最常见的是他们自发过度出现这些症状。这些嬰儿在其随后的生活过程中处于发生吸入性过敏症的风险中。在我们呼吸的空气中最普遍的一定大小的颗粒中发现了最重要的7过敏原来源。这些来源是非常普遍的并且包括草花粉和房尘螨粪便颗粒，它们共同导致了全部过敏症的约50%。动物毛皮垢屑，即猫和狗的毛皮垢屑，其它花粉，例如艾蒿花粉，和小型真菌，例如链格孢属也具有完全的重要意义。以地域为基础，其它花粉可能占优势，例如北欧和中欧的桦树花粉，东方和美国中部的豚草，以及日本的日本香柏花粉。昆虫，即蜜蜂和黄蜂毒液类，以及食物各自约占全部过敏症的2%。过敏症，即1型超敏反应因对非致病性异物不适当的免疫反应所致。过敏症的重要临床表现包括哮喘，花粉症、湿渗和胃肠病症。过敏反应迅速并且在接触令人不快的过敏原时的20分钟内达到峰值。此外，过敏反应为特异性的含义在于特定个体对特定过敏原敏感，而该个体不一定对已知导致过敏性疾病的其它物质表现出过敏反应。过敏表型的特征在于耙器官粘膜的炎症显著和在循环中和肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上存在IgE类的过敏原特异性抗体。当抗体结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上的高亲和力IgE特异性受体时，过敏性攻击因外部过敏原与过敏原特异性IgE抗体的反应启动。肥大细胞和嗜碱性粒细胞包含形成的介体，即组胺，纤溶酶和其它物质，它们在两种或多种结合受体的IgE抗体交联时释放。IgE抗体因同时结合一种过敏原分子而被交联。肥大细胞表面上受体结合的IgE的交联还导致负责将嗜酸性粒细胞，过敏原特异性T-细胞和其它类型细胞吸引至过敏反应部位的信号传导分子的释放。这些细胞与过敏原，IgE和效应细胞的相互作用导致遇到过敏原后12-24小时的症状的重新显现(后期反应)。过敏性疾病的控制包括诊断和治疗，治疗包括预防性治疗。过敏症的诊断与过敏原特异性IgE的表现和对过敏原来源的鉴定相关。在许多情况中，仔细的既往病历足以诊断过敏症和鉴定令人不快的过敏原来源物质。然而，在大部分情况下，诊断由客观的测定措施支持，例如皮肤单刺试验，血液试验或激发试验。治疗的选择属于三种主要类型。第一种机会在于回避过敏原或减少接触。而回避过敏原显然地，例如就食物过敏原的情况而言，它可能困难或昂贵，如就房尘螨过敏原而言，或就花粉过敏原而言它不可能。第二种和最广泛使用的治疗选择在于传统的针对症状的药物处方，如抗组胺药和甾体类。针对症状的药物安全而有效；然而，它们不会改变疾病的天然原因，并且它们无法控制疾病扩散。第三种治疗可替代选择在于特异性过敏症疫苗接种，在大部分情况下，它可减轻或緩解因所述过敏原导致的过敏性症状。常规的特异性过敏症疫苗接种是治疗过敏性疾病的病因疗法。它干扰了基础免疫机理，导致患者免疫状态的持久性改善。因此，特异性过敏症疫苗接种的保护效应开展至整个治疗期限而优于针对症状的药物疗法。某些接受该治疗的患者得到治愈，此外，大部分患者经历了疾病严重性和所经历的症状的緩解，或至少在疾病的恶化方面得到阻止。因此，特异性过敏症疫苗接种具有降低花粉症发展成哞喘的风险和降低发生新的敏感性风险的预防效应。基于成功的过敏症疫苗接种的免疫机理尚未详细了解。特异性免疫应答，例如针对特定病原体的抗体产生称作适应性免疫应答。这种应答可以区别于针对病原体为非特异性反应的先天性免疫应答。结合过敏症疫苗以便获得适应性免疫应答，包括具有抗原特异性的细胞和分子，例如T-细胞和产生抗体的B-细胞。B-细胞在没有具有相应特异性的T-细胞的帮助下不能发育成熟为产生抗体的细胞。参与刺激过敏性免疫反应的T-细胞主要具有Th2类型。提出了在Thl与Th2细胞之间建立新的平衡对特异性过敏症疫苗接种的免疫机理而言是有益和关键的。是否它是由Th2细胞的减少、Th2向Thl细胞的转换、还是Thl细胞的增量调节引起的都是有争议的。近来，已经提出了调节T-细胞对过敏症疫苗接种机理而言是重要的。按照这一模型，调节性T-细胞(即Th3或Trl细胞)减量调节具有相应抗原特异性的Thl和Th2细胞。尽管尚不明确，但是一般认为活疫苗必须具有刺激过敏原特异性T-细胞、优选TH1细胞的能力。特异性过敏症疫苗接种尽管具有效力但未广泛应用主要有两个原因。一个原因在于与传统疫苗接种程序相关的不便性，包括反复疫苗接种，例如在几个月内注射。更重要的另一个原因在于过敏性副反应的风险。针对传染源的普通疫苗接种可以使用单一或几次高剂量的免疫接种有效地进行。然而，该策略不能应用于过敏症疫苗接种，因为病理性免疫应答已经进行。常规的特异性过敏症疫苗接种由此使用在延长时间期限内施用的多次皮下免疫接种进行。将该过程分成两期，增量期和维持期。在增量期中，从小剂量开始施用递增剂量，一般是在16周期限内。当达到推荐的维持剂量时，将该剂量施用于维持期，一般每6周注射一次。在每次注射后，患者因过敏性副反应的风险而必须保持在医疗监控下30分钟，不过，可能威胁生命的情况基本上极端罕见。此外，诊所应配备支持急诊处理的措施。毫无疑义，基于不同给药途径的疫苗可以消除或降低基于目前皮下的疫苗中固有的过敏性副反应的风险，并且可以有利于更广泛地应用，甚至可能是实现居家自我疫苗接种。改善特异性过敏症疫苗接种的疫苗的尝试已经进行了30年并且包括各种手段。几种手段已经通过改进IgE反应性解决了过敏原自身问题。其它手段解决了给药途径问题。口腔粘膜免疫疗法可以被视为诱导耐受性和诱导粘膜疫苗接种的方式。口腔粘膜中富含具有强抗原呈递可能性的树突细胞。认为树突细胞加工过敏原且然后迁移至它们将过敏原衍生的肽类呈递给过敏原特异性T细胞处的局部淋巴结。在舌下免疫疗法过程中，认为这种树突细胞-T细胞的相互作用诱导具有调节潜能的T细胞或增加过敏原特异性Thl细胞与过敏原特异性Th2细胞之比。在过敏症疫苗接种过程中监测的大量免疫参数可以分别成为单独或联合治疗的效应或功效的适当标记。它们包括全身和粘膜抗体反应，例如特异性IgA，IgG和IgE抗体；在血液或粘膜分泌物中的细胞因子水平，例如INFy,IL-2,IL-4，IL-5,IL-10，IL-12和TNFa;调节T-细胞，Thl细胞，TH2细胞，CD8细胞，其它T细胞亚群或B-细胞或NK细胞的活化，趋化，增殖，信号传导，细胞因子产生和其它反应；和细胞表面标表达，例如CD(分化簇)标记，例如CD4，CD8，CD23，CD25，CD62L，CLA,P7，CCR9，CD69，CD45R0，CCR3，CXCR5，效应细胞功能，例如嗜碱性粒细胞的总组胺含量；血液，组织和分泌物中嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞，单核细胞数量；嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞，单核细胞介体释放，细胞因子产生，活化，趋化，增殖，信号传导和其它反应。通过口腔和粘膜接近免疫系统，例如舌下给予过敏原为已知的给药途径。通常使用口腔粘膜途径的过敏症疫苗由在至少1天的间隔定期给予的过敏原溶液組成。与之相比，通过口腔粘膜给药时的治疗(累积)维持剂量超过了相差无几的皮下剂量的维持剂量约5-500倍。易于在口腔中释放活性成分的快速分散型固体剂型为本领域公知的，例如，参见申请号US2004/0166123，其中描述了适于口腔粘膜给药的速溶过敏原剂型。与过敏原口腔粘膜给药相关的问题在于某些过敏性患者经历了局部过敏反应，主要为通过口腔粘膜给予过敏原后口腔瘙痒，咽喉刺激，口腔水肿和眼部瘙痒。这些反应中的大部分在强度上为轻度的或中度的，在口腔粘膜给予过敏原后即刻发作和在摄入后持续数分钟到数小时。这些副作用在特异性过敏原免疫疗法的第一天或数周过程中在许多患者中消失。然而，某些患者经历这些副作用较长期间，即，超过150天。本发明已经发现直接通过口腔粘膜与低剂量的在口腔中仅具有局部作用的抗組胺药共同吸收的过敏原可以緩解患者在治疗第一天或最初几周，乃至更长期限过程中经历的口腔瘙痒。通过使用经口腔粘膜与过敏原共同给予的抗組胺药，能够持续治疗患者，否则患者可能因口腔内瘙痒而停止服用过敏症疫苗。通过使用经口腔粘膜共同给予的抗组胺药与过敏原还能够增加剂型中过敏原的量，而不会使患者经历口腔粘膜中的瘙痒或瘙痒恶化。US2004/0166123(0244段)中描迷了速溶固体剂型，其可以包含抗组胺药，例如broinapheniramine，西替利溱，非索非那定，赛庚啶，右氯苯那敏,hydroxizine，ketofene，美会他"秦，oxotoraide,咪喳斯汀，依巴斯汀，阿司咪唑，carbinoxamide，阿利马-秦，布克力"秦，赛克力噪盐酸盐，多西拉敏，曲托喹啉。该对比文件中提及的许多抗组胺药为需要在它们具有抗組胺效应前被代谢的抗组胺药。该参考文献未提示无需代谢而与口腔粘膜给予过敏原结合而具有抗组胺效应的低剂量抗组胺药的应用。W002/078736提示包含至少两种活性成分的抗过敏药物组合物，所述活性成分选自(i)过敏原，(ii)抗组胺药，和(iii)组胺合成抑制剂。两种活性成分的组合的目的在于提供作为预防和治愈的治疗过敏症的新方式。在该文献中提及的抗组胺药为Bromopheniramine，西替利。秦，非索非那定，赛庚咬，右氯苯那敏，hydroxizine,ketotifene，氯雷他定，美查他唤，oxotomide，咪唑斯汀，依巴斯汀，阿司咪嗤，carbinoxamide,阿利马-秦，布克力。秦，赛克力"秦盐酸盐和多西拉敏。提示1-2000mg抗组胺药化合物为药物组合物中抗组胺药化合物的用量。显而易见该文献未提示在它们作为抗组胺药起作用前无需代谢的抗组胺药的具体应用。此外，该文献仅披露了宽范围用量的抗组胺药，看起来它们一般适用于抗组胺药。按照本发明，仅少量的抗组胺药就一定会提供通过经口腔粘膜给予过敏原导致的瘙痒的緩解。W005/077410提示了抗组胺药，在这种情况中为西替利嗪在舌下/口服给予包含过敏原的液体制剂后在治疗和预防口腔瘙痒中的应用。将液体药物组合物配制成包含200mg/ml西替利溱，以便使用各50pl剂量的液体过敏原组合物给予患者10mg西替利溱。它还提及了维持剂量在15Qpl过敏原的包含67mg/mL西替利唤的组合物，即，在包含维持剂量的150过敏原组合物中约有10rag西替利嗪。10mg西替利溱为获得全身效应给予的推荐每日口服剂量。本发明的药物产品不同于WO05/077410中所述产品的方面在于本发明的药物产品包含少于05/077410中所迷用量的抗组胺药。
发明内容本发明涉及适于口腔粘膜给药的包含一个或多个剂型的药物产品，其包含(a)过敏原，(b)抗组胺药，和(c)药学可接受的赋形剂；其特征在于(d)所述抗组胺药属于无需代谢成具有作为抗组胺药活性的类型，和(e)—个剂型包含一个剂量的过敏原和在12岁以上年龄的人中至多50。/。w/w每日口^L剂量的所述抗组胺药。按照本发明的一个实施方案，无需代谢成具有作为抗组胺药活性的抗组胺药类型选自西替利溱，地氯雷他定，非索非那定，左西替利。桊和咪唑斯汀及其任意的加成盐。本发明的另一个实施方案涉及药物产品，其中一个剂型包含一个剂量的过敏原和至多25%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多10%w/w、或更优选1%-5%w/w所述每日口月良剂量的抗組胺药。本发明还提供了用于生产药物产品的方法和通过口腔粘膜给予药物产品的剂型来治疗过敏症的方法。具体实施方案已知还存在与过敏症治疗相关的不良反应或副作用。特别地，目的在于调节致敏个体的进行中的反应的治疗在给予过敏原时可能存在诱发副作用的风险。据报导通常观察到与口腔粘膜治疗相关的副作用在眼，鼻，口腔和上和下呼吸道中。最常见的是瘙痒现象。本发明基于大量令人意外的发现，其中无一在现有技术中可以以合理预期成功的方式被预计。首先，本发明基于如下发现因对过敏原致敏的哺乳动物口腔粘膜给予过敏原导致的口腔粘膜中的瘙痒可以通过口腔粘膜给予无需代13谢成具有作为抗组胺药活性的抗組胺药得以緩解。此外，已经发现需要低于通过口腔途径获得全身效应所需剂量的剂量的抗组胺药緩解口腔粘膜中的瘙痒。本领域中已知大量的抗组胺药并且大量这些抗组胺药(例如依巴斯汀，氯雷他定)需要在患者体内被代谢成具有作为抗组胺药的活性。已经发现无需在患者体内代谢成具有作为抗组胺药的活性的化合物，例如西替利唤，地氯雷他定，非索非那定，左西替利溱和咪唑斯汀特别用于本发明。用于本发明的抗组胺药一般为Hl和/或H2拮抗剂或反激动剂。按照本发明的一个实施方案，将一个剂量的过敏原与至多50%w/w对12岁以上年龄的人推荐的每日口服剂量的用量的抗组胺药共同给药。术语"口服"意旨通过口服途径给药，包括吞咽药物，随后通过胃肠道吸收该药物而获得全身效应。术语"多个"意旨两个或两个以上。本文所用的措辞"至多X"(其中X为以。/。w/w或rag计的抗组胺药用量)意旨"达到并且包括X"。如果将抗組胺药的用量定义为w/w的前面的百分比和措辞"每日口服剂量"，措辞"每日口服剂量"意旨"活性成分，即抗組胺药的每日口服剂量"。剂型可以为固体剂型，例如片剂，锭剂，胶嚢和/或胶嚢形片剂。剂型还可以为液体剂型，即包含一个剂量的过敏原和本发明用量的抗組胺药的一定体积的液体制剂。按照该实施方案，本发明的药物产品可以为容器，例如长颈瓶，小瓶或安瓿，其包含一个或多个液体剂型，它们各自包含一个剂量的过敏原和本发明用量的抗组胺药。在一个实施方案中，所述长颈瓶，小瓶或安瓿包含含有一个剂量的过敏原和本发明用量的抗组胺药的液体制剂。术语"一个剂量的过敏原"意旨在具体时间点给予的任意用量的过敏原，即在具体时间点以固体剂型或液体剂型(例如具体体积或滴数)给予的任意用量的过敏原。合适的是，"一个剂量的过敏原"为用于脱敏的过敏原的有效剂量，并且应指的是在服用一次或反复以单剂量或递增剂量服用时产生例如适当免疫应答且因此可用作使过敏患者脱敏的手段的剂量。有效剂量也为在某些患者中产生上述不良反应的剂量。在一个优选的实施方案中，"一个剂量的过敏原"为过敏原的每曰剂量。合适的过敏原的每日剂量为如上所迷的过敏原的有效剂量。抗組胺药在12岁以上年龄的人中的推荐每日口服剂量取决于所述具体抗组胺药。本文所用的在12岁以上年龄人中的推荐每日口服剂量为10rag/天西替利嗪，5mg/天地氯雷他定，120mg/天非索非那定，5mg/天左西替利嗪和10mg/天咪唑斯汀。其它抗组胺药的每日口服剂量可以获自卫生当局公布的描述12岁以上年龄人的推荐每日口服剂量的官方文件。本发明一个实施方案的一个剂型适当地包含一个剂量的过敏原和至多100%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多90%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多8(P/。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多75%w/w所述每日口服剂量的抗組胺药、更优选至多70。/。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多65%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多60%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多55。/。w/w所述每日口服剂量的抗組胺药、或45-55%所述每日口服剂量的抗组胺药。优选的一个剂型包含一个剂量的过敏原和至多50%w/w所述每曰口服剂量的抗组胺药、更优选至多45%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多40%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多35%w/w所述每日口月l剂量的抗组胺药、更优选至多30%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多25y。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多2(T/。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多15。/。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多10%w/w15所述每日口服剂量的抗組胺药、或更优选1%-5%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药。在另外的实施方案中，本发明的一个剂型适当地包含一个剂量的过敏原和1-50y。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、优选5-50。/。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选10-50%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选15-50%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选20-5G。/。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选25-50%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选30-50%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药或更优选40-50%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药。在另外的实施方案中，本发明的一个剂型适当地包含一个剂量的过敏原和1-40%w/w所述每日口月良剂量的抗组胺药、优选5-40%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选10-40%w/w所述每日口服剂量的抗組胺药、更优选15-40%w/w所述每日口服剂量的抗組胺药、更优选20-40%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选25-40%w/w所述每日口服剂量的抗組胺药、或更优选30-40%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药。在另外的实施方案中，本发明的一个剂型适当地包含一个剂量的过敏原和1-30%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、优选5-30%w/w所述每日口服剂量的抗組胺药、更优选10-3Q%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选15-30%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选20-30。/。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、或更优选25-30%w/w所述每日口力艮剂量的抗组胺药。在另外的实施方案中，本发明的一个剂型适当地包含一个剂量的过敏原和1-25。/。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、优选5-25%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选10-25%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选15-25%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、或更优选20-25%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药。在另外的实施方案中，本发明的一个剂型适当地包含一个剂量的过敏原和1-25%w/w所迷每日口服剂量的抗组胺药、优选5-25%w/w所述每日口服剂量的抗組胺药、更优选10-25°/w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选15-25%w/w所迷每日口服剂量的抗组胺药、或更优选20-25%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药。在另外的实施方案中，本发明的一个剂型适当地包含一个剂量的过敏原和1-20%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、优选5-20%w/w所述每日口j良剂量的抗组胺药、更优选10-20%w/w所迷每日口服剂量的抗组胺药、或更优选15-20y。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药。在另外的实施方案中，本发明的一个剂型适当地包舍一个剂量的过敏原和1-15%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、优选5-15%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、或更优选10-15%w/V所述每日口服剂量的抗组胺药。在另外的实施方案中，本发明的一个剂型适当地包舍一个剂量的过敏原和1-10%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、优选5-10%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药或1-5%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药。本发明一个实施方案的一个剂型包含一个剂量的过敏原和至多5mg西替利，秦、更优选至多2.5mg西替利漆、更优选至多2mg西替利噪、更优选至多1mg西替利溱、更优选至多0.5mg西替利嗪、或最优选0.1-0.5mg西替利"秦。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-5mg西替利嚷、更优选0.5-5mg西替利-秦、更优选1-5mg西替利噪、更优选2-5mg西替利溱、更优选2.5-5mg西替利噪、更优选3-5mg西替利"秦、或更优选4-5mg西替利"秦。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-4mg西替利。秦、更优选0.5-4mg西替利-秦、更优选1-4mg西替利。桊、更优选2-4mg西替利p秦、更优选2.5-4mg西替利"秦、或更优选3-4mg西替利n秦。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-3mg西替利-秦、更优选0.5-3mg西替利-秦、更优选1-3mg西替利嗪、更优选2-3mg西替利嗪、或更优选2.5-3mg西替利嗪，在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-2.5mg西替利溱、更优选0.5-2.5mg西替利溱、更优选1-2.5mg西替利-秦、更优选2-2.5mg西替利-秦。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-2mg西替利噪、更优选0.5-2mg西替利唤、更优选1-2mg西替利溱。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-1mg西替利唤、更优选0.5-1mg西替利噪或0.1-0.5mg西替利嗪。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和至多2.5mg地氯雷他定、更优逸至多1.75mg地氯雷他定更优选至多1.25mg地氯雷他定、更优选至多lmg地氯雷他定、更优选至多0.5mg地氯雷他定、或最优选0.G5-0.25mg地氯雷他定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和O.05-2.5mg地氯雷他定、更优选O.25-2.5mg地氯雷他定、更优选0.5-2.5mg地氯雷他定、更优选1-2.5mg地氯雷他定、更优选1.5-2.5mg地氯雷他定和更优选2-2.5mg地氯雷他定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包舍一个剂量的过敏原和0.05-2mg地氯雷他定、更优选Q.25-2mg地氯雷他定、更优选0.5-2mg地氯雷他定、更优选1-2mg地氯雷他定、或更优选1.5-2mg地氯雷他定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和O.05-1.5mg地氯雷他定、更优选O.25-1.5mg地氯雷他定、更优选0.5-1.5mg地氯雷他定、或更优选1-1.5mg地氯雷他定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.05-1mg地氯雷他定、更优选0.25-1mg地氯雷他定和更优选0.5-1mg地氯雷他定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.05-0.5mg地氯雷他定、更优选0.25-0.5mg地氯雷他定或0.05-0.25mg地氯雷他定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和至多60mg非索非那定、更优选至多30mg非索非那定、更优选至多12mg非索非那定、更优选至多2mg非索非那定、或最优选1.2-6mg非索非那定、或低于1rag非索非那定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和1-60mg非索非那定、更优选2-60mg非索非那定、更优选10-60mg非索非那定、更优选20-60mg非索非那定、更优选30-6Gmg非索非那定、更优选40-60mg非索非那定、或更优选50-60mg非索非那定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和1-50mg非索非那定、更优选2-50mg非索非那定、更优选10-50mg非索非那定、更优选20-50mg非索非那定、更优选30-50mg非索非那定、或更优选40-50mg非索非那定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和1-40mg非索非那定、更优选2-40mg非索非那定、或更优选10-40mg非索非那定、更优选20-40mg非索非那定、或更优选30-40rag非索非那定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和1-30mg非索非那定、更优选2-30mg非索非那定、更优选10-30mg非索非那定或更优选20-30mg非索非那定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和1-20mg非索非那定、更优选2-20mg非索非那定、或更优选10-20mg非索非那定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包舍一个剂量的过敏原和1-10mg非索非那定、更优选2-10mg非索非那定、更优选1-2mg非索非那定。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和至多2.5mg左西替利溱、更优选至多2mg左西替利噪、更优选至多1.25mg左西替利嗪、更优选至多0.95mg左西替利嗪、更优选至多0.5mg左西替利溱、或最优选0.05-0.25rag左西替利溱。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.05-2.5mg左西替利溱、更优选0.25-2.5mg左西替利嗪、更优选0.5-2.5mg左西替利溱、更优选1-2.5mg左西替利噪、更优选1.5-2.5rag左西替利溱、更优选2-2.5mg左西替利噪。按照本发明的另一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.05-2mg左西替利嗪、更优选0.25-2mg左西替利嚷、更优选0.5-2mg左西替利p桊、更优选1-2mg左西替利溱、更优选1.5-2mg左西替利"秦。仍然按照本发明的一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.05-1.5mg左西替利溱、更优选0.25-1.5mg左西替利嚷、更优选0.5-1.5mg左西替利溱、更优选1-1.5mg左西替利溱。仍然按照本发明的一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.05-1mg左西替利唤、更优选0.25-1mg左西替利溱、更优选0.5-1mg左西替利-秦。仍然按照本发明的一个实施方案，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.05-0.5mg、更优选0.25-0.5mg左西替利"秦或0.05-0.25mg左西替利嗓。本发明还涉及本发明的一个实施方案，其中一个剂型包含一个剂量的过敏原和至多5mg咪唑斯汀、更优选至多2.5mg咪唑斯汀、更优选至多2mg咪唑斯汀、更优选至多lmgp米唑斯汀、更优选至多0.95rag咪唑斯汀、或最优选0.1mg咪唑斯汀和0.5mg咪唑斯汀。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-5mg咪唑斯汀、更优选0.5-5mg。米哇斯汀、更优选1-5mg咪唑斯汀、更优选2-5mg咪唑斯汀、更优选2.5-5mg咪唑斯汀、更优选3-5mg咪唑斯汀、或更优选4-5mg，來唑斯汀。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.l-4mg咪峻斯汀、更优选0.5-4mg咪峻斯汀、更优选l-4mg咪唑斯汀、更优选2-4mg咪唑斯汀、更优选2.5-4mg咪唑斯汀、或更优选3-4mg咪唑斯汀。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-3mg咪唑斯汀、更优选Q.5-3mg咪唑斯汀、更优选1-3mg咪唑斯汀、更优选2-3mg咪唑斯汀、或更优选2.5-3mg咪唑斯汀。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-2.5rag咪唑斯汀、更优选0.5-2.5mg咪唑斯汀、更优选1-2.5itig"米嗤^/f汀、更优选2-2.5mg。米峻^f汀。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-2mg。米唑斯汀、更优选0.5-2mg，朱唑斯汀、或更优选1-2tng。在本发明的另一个实施方案中，一个剂型包含一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-1mg咪唑斯汀、或更优选0.5-1mg咪唑斯汀。如上所示，抗组胺药的用量取决于所述的具体抗组胺药。本发明包括上述抗組胺药的任意药学可接受的盐。制备这些盐的酸和碱包括，但不限于本文所列的酸和碱。所述酸包括，但不限于下列无机酸盐酸，氩溴酸，氩碘酸，硫酸和硼酸。所述酸包括，但不限于下列有机酸乙酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，甲磺酸，苯甲酸，乙醇酸，乳酸和扁桃酸。所述碱包括，但不限于氨，曱胺，乙胺，丙胺，二曱胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺，乙二胺，羟基乙胺，吗啉，哌療和胍。本发明进一步提供了本文所述所有化合物的水合物和多晶型物。所述过敏原可以为天然存在的过敏原。天然存在的过敏原的实例包括花粉过敏原(树，草药，杂草和草花粉过敏原)，昆虫过敏原(吸入性，唾液和毒液过敏原，例如螨过敏原，蟑螂和蠓过敏原，膜翅目毒液过敏原)，动物毛发和毛皮垢屑过敏原(来自例如狗，猫，马，大鼠，小鼠等)以及食物过敏原。来自树、草和草药的重要花粉过敏原例如是源自山毛榉目，木樨目，松目和悬铃木科的分类目，包括例如桦树(桦木属)，桤木(赤杨属)，榛(榛属)，鹅耳枥(鵝耳枥属)和橄榄(橄榄属)，香柏(柳杉和刺柏属)，悬铃树(悬铃木属)，禾本科的目，包括例21如以下属的草黑麦草属，梯牧草属，早熟禾属，狗牙根属，鸭茅属，绒毛草属，翁草属，黑麦属和高粱属，菊目和荨麻目的目包括例如以下属的草药豚草属，蒿属和墙草属。其它重要的吸入型过敏原是那些来自尘螨属和埋内欧尘螨的房尘螨，储藏室螨例如热带无爪螨害嗜鳞螨，食甜螨属和食酪螨属，那些来自蟑螂，蠓和蚤例如小蠊属，大蠊属，摇蚊属和猫祁首蚤属，和那些来自哺乳动物例如猫(猫属，狗(犬属)，牛(牛属)和马(马属)的过敏原，毒液过敏原包括例如源自蜇或叮咬的昆虫例如属于膜翅目分类目的那些，包括蜜蜂(蜜蜂总科)，黄蜂(黄蜂总科)和蚂蚁(蚂蚁总科)。来自真菌的重要吸入型过敏原例如为那些源自链格孢属和分支孢子菌属的过敏原。在本发明的一个更优选的实施方案中，所述过敏原为Betv1，Alng1，Coral和Carb1，Quea1，Cryj1，Cryj2，Cupa1,Cups1，Jima1，Juna2，juna3，Olee1,Ligv1,Pla11,Plaa2，Amba1,Amba2，Ambt5，Artv1，Artv2Parj1，Parj2，Parj3，Salk1,Avee1，Cynd1，Cynd7，Dacg1,Fesp1，Hoi11，Lolp1和5,Phaa1，Pasn1，Phip1，Phip5，Phip6，Poap1，Poap5，Secc1，Secc5,Sorh1,Derf1，Derf2，Derp1,Derp2，Derp7，Derm1，Eurm2，Glyd1，Lepd2,Biot5，Biot1，Tyrp2,Blag1,BUg2,Pera1，Feld1，Canf1，Canf2，Bosd2,Equc1，Equc2，Equc3，Musm1,Ratn1,Apism1，Apim2,Vesv1,Vesv2，Vesv5，Dolm1，Dolm2,Dolm5,Pola1，Pola2，Pola5，Soli1,Soli2,Soli3和Soli4,Alta1，Clah1,Aspf1，Bosd4，Maid1，Glym1,Glym2，Glym3，Arah1,Arah2，Arah3，Arah4，Arah5或源自这些中的分子育种(Maxygen，Inc.)的改组(shufflant)杂种或它们中的任意种。在另一个优选的实施方案中，主要过敏原包括草组1过敏原例如phip1，lolp1，sorh1，dacg1，cynd1,hoi11,phaa1，草组2/3过敏原，例如phip2/3，lolp2/3,草组5过敏例如phip5，lolp5,dacg5，poap5,草组6过敏原，例如phip6，poap6,树花粉组l过敏原,例如betvl,alng1，cora1，carb1，螨组1过敏原，例如derp1，derf1,eurm1，螨组2过敏原，例如derp2，derf2,eurm2,猫过敏原，例如feld1，香柏组1和组2过敏原，例如cryj1，cryj2，短或巨豚草花粉过敏原，例如amba1,amba2，amb1，ambt2。在本发明最优选的实施方案中，过敏原为草花粉过敏原或螨过敏原，例如房尘螨过敏原或储藏室螨过敏原，豚草过敏原，香柏花粉过敏原，猫过敏原或桦树过敏原。例如，所述剂型包含分别来自不同草和螨种类的草组l，草组2/3,草组5和草组6过敏原或螨组1和组2过敏原，杂草抗原，如短和巨豚草过敏原，不同真菌过敏原，如链格孢属和分支孢子菌属，树过敏原，如桦树，榛，鹅耳枥，橡树和桤木过敏原，食物过敏原，如花生，大豆和牛奶过敏原。过敏原可以为提取物，纯化的过敏原，修饰的过敏原，重组过敏原或重組过敏原突变体的形式。过敏原提取物可以天然包含一种或多种同一过敏原的亚型，而重组过敏原一般仅代表过敏原的一种亚型。在一个优选的实施方案中，过敏原为提取物形式。在另一个优选的实施方案中，过敏原为重组过敏原。在另一个优选的实施方案中，过敏原为天然存在的低IgE-结合突变体或重组低IgE-结合突变体。在本发明的另一个实施方案中，所述剂型包含至少两种不同类型的来源于同一过敏原来源或来源于不同过敏原来源的过敏原。过敏原可以以等摩尔量存在或过敏原的存在比例可以改变、优选至多1:20。在本发明的另一个实施方案中，低IgE结合过敏原为WO99/47680或WO02/40676或PCT/DKQ3/00322所述的过敏原("过敏原突变体")。在本领域中已知，运输的家养和陪伴动物对大量过敏原来源发生过敏症，所述过敏原包括草，房尘螨和寄生虫。已知吸血的，即吸血动物的虫害导致过敏反应，称作跳蚤特应性皮炎(FAD)。在本发明的一23个优选的实施方案中，用于动物疫苗的过敏原包括来源于或从寄生虫转移的过敏原，如外寄生虫(例如蚤，虱，蚊子，苍蝇)，寄生虫毒液(如犬恶丝虫，例如恶丝虫属或盘尾丝虫病，例如盘尾丝虫属)和房尘螨。更优选来自蚤，如辨头蚤属，例如犬辨头蚤和猫栉头蚤，硬蜱，如硬蜱属，大壁虱属，軟蜱，如钝缘蜱属和来自蠓，如库蠓属的唾液过敏原。作为一般应用的指导原则，可接受的测定生物效价的试验在例如NoteforGuidanceonAllergenProduct;TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct,CPMP-BWP—243-96,London,1996中找到，且有关生物效价的更多信息提供在本申请的随后部分中。在传统的递增剂量脱敏法中，如果过敏原的每日剂量增加至某一最大值，那么剂型的优选效价在150-1，000，000SQ-U/剂型、更优选效价在500-500,000SQ-U/剂型、更优选效价在500-375,000SQ-U/剂型、更优选效价在2500-375,000SQ-U/剂型、更优选效价在2500-250，000SQ-U/剂型、更优选25，000-250，000SQ-U/剂型、更优选25，000-125，000SQ-U/剂型、更优选25,000-100，000SQ-U/剂型、最优选25，000-75,000SQ-U/剂型。在本发明的另一个实施方案中，剂型为包含每日剂量过敏原的重复单剂量、优选2500-375，000SQ-U/剂型、更优选2500-250，000SQ-U/剂型、更优选25,000-250,000SQ-U/剂型、更优选25，000-125，000SQ-U/剂型、甚至更优选25，000-100，000SQ-U/剂型、最优选25，000-75，000SQ-U/剂型的范围。在一个特别优选的实施方案中，剂型包含草过敏原提取物且效价在150-1,000，000SQ-U/剂型、更优选效价在500-500,000SQ-U/剂型、更优选效价在500-375，000SQ-U/剂型、更优选效价在2500-375,000SQ-U/剂型、更优选效价在2500-250，000SQ-U/剂型、更优选25，000-250，000SQ-U/剂型、更优选25,000-125,000SQ-U/剂型、更优选25，000-100，000SQ-U/剂型和最优选25，000-75，000SQ-U/剂型。在传统的递增剂量脱敏法中，本发明剂型的效价在5_50，000BAU/剂型、更优选15-25，000BAU/剂型、更优选效价在约15-17，600BAU/剂型、更优选效价在约65-17,600BAU/剂型、更优选效价在约65-15，OOQBAU/剂型、更优选效价在约650-15,000BAU/剂型、更优选650-6,000BAU/剂型、更优选650-4,700BAU/剂型、最优选效价在约650-3，500BAU/剂型。在本发明的另一个实施方案中，所述剂型为重复的单剂量，具有的效价为65-17,600BAU/剂型、更优选65-15,000BAU/剂型、更优选650-15，000BAU/剂型、更优选650-6，000BAU/剂型、甚至更优选650-4,700BAU/剂型、最优选650-3，500BAU/剂型。在一个特别优选的实施方案中，所述剂型包含草过敏原提取物且效价为5-50,000BAU/剂型、更优选效价为15-25,000BAU/剂型、更优选效价为15-17,600BAU/剂型、更优选效价为65-17,600BAU/剂型、更优选效价为65-15,000BAU/剂型、更优选效价为650-15,000BAU/剂型、更优选650-6,000BAU/剂型、更优选650-4,700BAU/剂型、最优选650-3，500BAU/剂型。1mg过敏原提取物一般包含100，000-1，000，000SQ-单位。这意味着1,000，000SQ包含在1mg提取物-10mg过敏原提取物中，且100,000SQ包含在0.1mg提取物-1mg过敏原提取物中。按照类似方式，可以将任意的SQ剂量转化成过敏原提取物剂量范围。基于此，可以将上述以SQ给出的剂量范围重新核算成以mg或pg过敏原提取物计的剂量范围，其中就SQ下限范围而言，使用相应过敏原提取物范围的下限，其中就SQ上限范围而言，使用相应过敏原提取物范围的上限。因此，在另一个实施方案中，一个剂量的过敏原由0.15jig-lOmg过敏原提取物、更优选0.5jug-5mg、更优选0.5jug-3.75mg、更优选2.5pg-3.75mg、更优选2.5pg-2.5mg、更优选25pg-2.5mg、更优选25rag、甚至更优选25pg-lmg、最优选25pg-O.75mg过敏原提取物组成。在本发明的另一个实施方案中，一个剂量的过敏原由2.5ng-3.75mg提取物、更优选2.5pg-2.5mg过敏原提取物、更优选25pg-2.5mg提取物、更优选1.5ng-1.25mg提取物、甚至更优选25|ig-lmg提取物、最优选25pg-G.75mg提取物组成。将过敏原分类为主要过敏原可以采用几项测试。如果至少25%的患者表现出强IgE结合(评分3)和50%的患者表现出至少中度结合(评分2),则该过敏原通常分类为主要过敏原；结合通过CRIE(交叉放射免疫电泳法)(CRIE强结合，即在1天后在X-光片上可见IgE结合；CRIE中度结合，即在3天后结合；CRIE弱结合，即在10天后结合)测定。至少10%的患者表现为IgE强结合，则该过敏原分类为中间过敏原；少于10%的患者表现出明显特异性的结合，则将该过敏原分类为次要过敏原。也可以4吏用其它的方法测定IgE结合，例如IgE印迹法。在另一个实施方案中，一个剂量的过敏原具有0.015pg-lmg、更优选0.05ng-500^g、更优选0.05|ag-375pg、更优选0.25ng-375Hg、更优选0.25ng、更优选2.5pig-250|Lig、更优选2.5ng-125)ig、甚至更优选2.5pg-100pg、最优选2.5的主要过敏原含量。在本发明的另一个实施方案中，一个剂量的过敏原具有0.25ng/剂型、更优选O.25jig-250jxg、更优选2.5ng-250pg、更优选2.5jag、甚至更优选2.5pg、最优选2.5/剂型的范围的主要过敏原含量。取决于所讨论过敏原来源，几个主要过敏原可以构成主要过敏原含量。通常主要过敏原的数目是在1-10，大多数为l-5。主要过敏原可以被包含在过敏原提取物中或被重组制备。重组主要过敏原的用量可以与包含这种主要过敏原的过敏原提取物中的相同或以更高剂量。更高剂量被认为更有效，但也被认为伴有潜在的更频繁或更严重的副作用的风险。认为就大部分普通过敏群体而言，本发明过敏原的有效每日剂量优选在65BAU/固体剂型-17,60GBAU/固体剂型，而低至4且至多47，000BAU的剂量可以应用于其他过敏症患者。同样地，过敏原提取物0.5ug-3.75rag/剂型的剂量或者主要过敏原含量0.05mg-375|ig/剂型的剂量可以适合普通的过敏症个体。对于主要过敏原的低过敏原性变体、即引起速发或迟发过敏反应的能力降低的过敏原，本发明的剂型优选每剂型含10-100倍更多的主要过敏原。这种低过敏原性变体可以是重组或天然来源的。几种实验室测定可用于表征过敏原。使用最广泛的技术是十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE),等电聚焦(IEF),交叉免疫电泳法(CIE)和火箭免疫电泳法(RIE)。个体过敏原的定量可以采用多种定量免疫电泳技术(QIE),放射免疫扩散(RIE)或者采用酶联免疫吸附测定(ELISA)进行。总过敏原活性的测定最常用放射过敏原吸附测定(RAST)，MagicLite分析(LIA)或相关技术进行。也可以使用基于ELISA的才支术。本发明剂型中的过敏原含量可以通过常规免疫测定法测定，例如CIE(交叉免疫电泳法)，RIE(放射免疫电泳法)和SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)和免疫测定法，例如ELISA和MagicLike特异性IgE测定法(LIA)。本发明的药物产品包含一个或多个剂型。所述剂型可以为固体剂型，例如片剂，锭剂，胶嚢和/或胶嚢形片剂。所述剂型还可以为液体剂型，即包含一个剂量的过敏原和在12岁以上年龄中至多50%w/w每日口服剂量的抗组胺药的液体制剂。按照该实施方案，本发明的药物产品可以为容器，例如长颈瓶，小瓶或安瓿，其包含一种或多种液体剂型，每种剂型包含一个剂量的过敏原和在12岁以上年龄的人中至多50Xw/w每日口服剂量的抗组胺药。一般而言，所述长颈瓶，小瓶或安瓿包含含有一个剂量的过敏原和在12岁以上年龄的人中至多50y。w/w每日口服剂量的抗組胺药的液体剂型。如上所述，一个剂量的过敏原可以适当地为过敏原的每日剂量。液体制剂适当地为溶液或混悬液，可以将它们作为滴剂对口腔粘膜给药，例如通过舌下，参见PCT/DK20Q6/000609和WO05/077410，其中描述了这类液体制剂。该剂型和给药途径的显著缺陷在于与由患者精确和均勻自我给予准确剂量相关的问题(几种滴剂必须以各滴剂均匀性，精确施用部位等的方式给予)。另外，需要冷藏药物并且在制剂中包括防腐剂。术语"固体剂型"意旨在口腔中给药时不为液体的剂型，由此"固体剂型"意旨，例如片剂，其包含如上所述剂量的过敏原和如上所述用量的抗组胺药。为了确保在口腔粘膜中尽可能多地提供某些过敏原的给药剂量并且还使崩解产品与粘膜的接触时间达到最长，重要的是剂型在接触口腔唾液时即时崩解。固体剂型由此适合为固体"快速分散剂型"。术语"快速分散剂型"意旨在口腔中接受后少于约90秒、优选少于约60秒、优选少于约30秒、更优选少于约20、甚至更优选少于约10秒、甚至更优选少于约5秒、最优选少于约2秒崩解的剂型。在本发明的另一个实施方案中，在唾液中溶解的过敏原剂型直到在给药后3min才被吞咽，以便允许足够的接触时间，例如在口腔中的粘膜上吸收。在另一个优选的实施方案中，过敏原剂量在口腔中直到5min后才通过例如流体，如水的摄入被稀释。侈寸:&口，可以:ft口EuropeanPharmacopoeia(第3版)或最新版USP中所述测定崩解。易于在口腔中释放过敏原和抗组胺药的快速分散固体剂型为本领域公知的。美国专利US4，371，516中披露了包含活性成分的在水中快速崩解的药物剂型。该药物剂型包含栽体物质的开放式基质网状结构，在10秒内崩解。披露在W000/61117中的基于冻千的鱼明胶的载体被设计为在口腔中给药接触唾液时即时释放活性成分。披露在WO00/44351中的基于冻干的改性淀粉栽体被设计为在口腔中给药接触唾液时即时释放活性成分。28WO99/21579中披露了用于口腔应用的包含疫苗和佐剂的快速分散剂型。WO02/13858中披露了包含疫苗的速溶"饼"形式的用于口腔应用的药物组合物。WO02/13858的目的显然在于提供能够完整保持在胃肠道中的病毒或细菌疫苗。通过将抗酸剂例如碳酸铞掺入所述"饼"来保护对抗胃中酸性内容物的抗原而实现这一目的。WO00/51568中披露了快速崩解的低脆性压制片，其被设计为在接触唾液少于30秒内在口腔中溶解而形成易吞咽混悬液。用于口腔粘膜给药，例如舌下给药的任意合适的已知固体制剂均可以用于本发明药物产品中的剂型。用于本发明药物产品中的优选制剂为US2004/0166123中所述的非压制速溶片。该制剂的优点详细描述在US2004/0166123中并且包括不含佐剂的治疗效应，稳定性和低脆性等。用于测定稳定性，脆性等的方法也描述在该专利申请中。术语"非压制的"意旨固体剂型，其通过从包含基质形成剂，活性成分和其它产生包含过敏原和抗组胺药的固体基质的适当成分的固化系统中除去液体而制备。优选在原位制备描述在US2004/066123中的非压制的快速分散固体剂型，可以通过从包含基质形成剂，活性成分和其它任选试剂的固化系统中除去液体来制备。原位制备方法一般包括从最终容器，例如泡罩式包装内的活性成分和基质形成剂的固化系统中除去溶剂。更具体地说，可以通过按照美国专利US4，371，516中披露的升华方法制备本发明的快速分散固体剂型。因此，使过敏原，抗组胺药和基质形成剂的固化溶液升华。该升华方法优选通过冻干所述溶液进行。在冻干步骤过程中该溶液包含在多剂量容器的凹陷中，以便产生所需任意形状的固体剂型。可以使用液氮或固体二氧化碳冷却多剂量容器。在冻干步骤后，对多剂量容器内的冻干溶液进行减压，且如果需要，在受控下施加加热以便辅助溶剂升华。本发明快速分散固体剂型中的药学可接受的赋形剂的一种类型为基质形成剂。本发明的药物产品还可以包含赋形剂，例如抗酸剂，稀释剂，促进剂，粘膜粘着剂，矫味剂，味道掩蔽剂，防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂，粘度增强剂，着色剂，pH调节剂，甜味剂等。这些赋形剂均可以按照常规的制药实践，以配制过敏原治疗剂领域的普通技术人员所理解的方式进行选择。本发明适用的基质形成剂包括源自动物或植物蛋白质的赋形剂，例如明胶，糊精和大豆，小麦和欧车前子蛋白质；树胶如阿拉伯胶，瓜尔胶，琼脂和黄原胶；多糖；淀粉和改性淀粉，藻酸盐(alignates);羧曱基纤维素；角叉菜胶；右旋糖酐；果胶；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白质或多糖复合物例如明胶-阿拉伯胶复合物。明胶是水溶性胶体大分子的不同种类的混合物。可以通过对例如骨，皮肤，腱，韧带等动物来源的富含胶原的材料进行水解作用来得到平均分子量分布的不同种类的混合物。明胶可以源自哺乳动物例如牛，猪或非哺乳动物例如暖水或冷水鱼。明胶可以是水解或非水解的，交联或非交联的。它们可进一步是胶凝或非胶凝型，非凝胶型典型地源自于冷水鱼。在另一个具体的实施方案中采用淀粉。淀粉是糖类聚合物的复杂混合物。适用于本发明的其它基质形成剂包括糖类如甘露糖醇，右旋糖，蔗糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环状糖例如环糊精；无机盐例如磷酸钠，氯化钠和硅酸铝；以及具有2-12个碳原子的氨基酸例如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。本发明的制剂还可以为专利申请号PCT/DK2006/000546中所述的制剂之一，该文献涉及包含过敏原的喷雾冻干的组合物。固体剂型优选包含至少约50%w/w的配料中的至少一种基质形成剂。此处使用的术语"配料(dosingsolution)"意旨基质形成剂，过敏原，抗组胺药和可能的其它赋形剂的非固体体积的制剂，在固化步30骤前制备。用于形成固体剂型的配料包含约5-30%w/w、更优选约5-20%w/w、甚至更优选约5-12%w/w的至少一种基质形成剂。配料的干物质含量需求还取决于片剂的尺寸。优选本发明的固体剂型具有约3-约30imn、更优选约5-约20mm的直径。优选本发明的固体剂型具有约1-约100mg、更优选约10-约50mg、最优选约25-约35mg的重量。优选本发明的固体剂型具有约0.5-约7.5mm、更优选约1-约5mm的厚度。已经发现含鱼明胶和甘露糖醇作基质形成赋形剂的快速分散固体剂型在稳定性，视觉外观，低脆性，抗张强度，破碎最大负荷和口感方面特别有利。在优选的实施方案中快速分散固体剂型包含过敏原、抗组胺药、以及鱼明胶和甘露糖醇形式的基质形成剂的固体网状结构。为了获得固体网状结构，应当控制鱼明胶与甘露糖醇的比。在一个优选的实施方案中鱼明胶与甘露糖醇的比例是约2:20-约20:1、更优选约2:10-约10:1、最优选约3:5.5-约6.5:3。在另一个优选的实施方案中鱼明胶与甘露糖醇的比例是4:3。在另一个优选的实施方案中鱼明胶与甘露糖醇的比例是6.5:5.5。在另一个优选的实施方案中鱼明胶与甘露糖醇的比例是6.0:5.08。由配料溶液制备本发明的固体剂型，首先将其冷冻，随后冷冻干燥。在优选的实施方案中鱼明胶的含量为配料溶液的约2-20%w/w，而甘露糖醇的含量为配料溶液的约1-20%w/w。在另一个优选的实施方案中鱼明胶的含量为配料溶液的约2-10%w/w，而甘露糖醇的含量为配料溶液的约1-10°/dw/w。在又一个优选的实施方案中鱼明胶的含量为配料溶液的约3-6.5°/。w/w,而甘露糖醇为配料溶液的约3-5.5°/U/w。在又一个优选的实施方案中，基质包含配料溶液中的约4%w/w鱼明胶和配料溶液中的约3%w/w甘露糖醇。在另一个实施方案中，基质包含配料溶液中约6.5。/。w/w鱼明胶和配料溶液中约5.5%w/w甘露糖醇。在另一个实施方案中，基质包含配料溶液中约6.oy。w/w鱼明胶和配料溶液中约5.08%w/w甘露糖醇。还已经发现含淀粉和甘露糖醇作为基质形成赋形剂的快速分散固体剂型在稳定性，视觉外观，低脆性，抗张强度，破碎最大负荷和口感方面特别有利。在优选的实施方案中快速分散固体剂型包含过敏原，抗组胺药和基质形成剂的固体网状结构，所述基质形成剂为淀粉和甘露糖醇形式，淀粉优选从例如马铃薯，小麦，玉米，谷物或稻米预胶化。为了获得固体网状结构，应当控制淀粉与甘露糖醇的比例。在一个优选的实施方案中淀粉与甘露糖醇的比例约为2:20-约20:1、更优选约2:10-约10:1、最优选约3:5.5-约6.5:3。在另一个实施方案中，淀粉与甘露糖醇的比例为1:1。由配料溶液制备本发明的固体剂型，首先将其冷冻，随后冷冻干燥。在优选的实施方案中淀粉的含量为配料溶液的约2-20%w/w，而甘露糖醇的含量为配料溶液的约1-20%w/w。在另一个优选的实施方案中淀粉的含量为配料溶液的约2-10%w/w，而甘露糖醇的含量为配料溶液的约1-10%w/w。在又一个优选的实施方案中淀粉的含量为配料溶液的约3-6.5%w/w，而甘露糖醇为配料溶液的约3-5.5%w/w。在另一个实施方案中，基质包含配料溶液中约4.4.%w/w淀粉和配料溶液中约4.4%w/w甘露糖醇。优选应将包含过敏原提取物的基质组合物调节至pH3.5-10、更优选4-9、最优选6-9。优选10|jg/nil的提取物的离子强度在1-1500jjS/cm之间(S=Simens)、更优选300-800juS/cm、最优选约500jjS/cm，对于含基质和过敏原的系统、优选离子强度在1-2000jiS/cra、更优选约500-1500yS/cm。本发明的固体剂型可以更进一步含有着色剂，矫味剂，pH调节剂，甜味剂或味道掩蔽剂。适宜的着色剂包括红色，黑色和黄色氧化铁以及FD&C染料例如FD&C蓝色2号和FD&C红色40号。适宜的矫味剂包括薄荷，覆盆子，甘草，橙，柠檬，葡萄柚，焦糖，香草，樱桃和葡萄香料及其组合。适宜的pH调节剂包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。适宜的甜味剂包括阿司帕坦，乙酰舒泛K和竹芋蛋白。适宜的味道掩蔽剂包括碳酸氢钠，离子交换树脂，环糊精包合物，吸附物或微嚢化活性剂。通常佐剂被用于增强过敏原的吸收以及增强过敏原的免疫刺激性。在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的快速分散固体剂型不含佐剂。在本发明的另一个实施方案中至少一种佐剂被引入本发明的剂型内。适宜佐剂的例子是铝盐，氢氧化铝例如Alhydrogel,无毒细菌碎片，细胞因子，霍乱毒素(及其脱毒部分)，霍乱毒素亚单位b,壳聚糖，大肠杆菌的同源热不稳定片段(及其脱毒部分)，皂苷，细菌产物例如脂多糖(LPS)和胞壁酰二肽(MDP),脂质体，CpG(免疫刺激性DNA序列)，微粒聚合物形式的丙交酯/乙交酯同土共聚物等。所讨论的过敏原不能穿透要穿过的屏障这一事实经常作为在过敏原药物产品例如疫苗中使用佐剂的理由。因此佐剂可以用作吸收增强剂或它们可以充当免疫刺激剂。然而佐剂的使用可能会有严重的缺点，例如免疫应答多种机制的非预期刺激作用，系统性红斑狼疮或影响粘膜的屏障能力因而让有害物质通过。此外，从工业的角度来看，除有关药品注册的大量文件要求以外，添加佐剂还构成进一步的制造和材料成本。非压制快速分散的固体剂型某种程度上可以是粘膜粘着性的。然而在本发明优选的实施方案中，为增加剂型与口腔粘膜的接触时间，向所述剂型中进一步加入粘膜粘着赋形剂可能是必要的。适宜的粘膜粘着赋形剂是聚丙烯酸聚合物例如卡波姆和卡波姆衍生物；纤维素衍生物例如幾丙基曱基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠；天然聚合物例如明胶，藻酸钠，果胶和甘油。本发明的固体剂型可以被制造和包装在含多个固体剂型的一次性容器例如多剂量容器中。在美国专利US5，729，958和5，343,762中所述的方法和材料特别受青睐。适宜的多剂量容器的例子是全铝泡罩式包装，由聚合物例如聚丙烯制成的泡罩式包装，PVC的泡軍式包装和由PVC/PVdC薄片制成的泡罩，用例如层压至砑光牛皮纸的铝箔，Aclar③或Triplex③密封。在一个实施方案中，剂型被制造并包装在由PVC/PVdC薄片制成的泡罩式包装中，并用层压至砑光牛皮纸的铝箔密封。在另一个实施方案中，泡罩式包装被包附在适当大小的铝制香嚢内，由层压至砑光牛皮纸的铝箔构成。在另一个实施方案中，固体剂型被包装在由铝构成并且用层压至砑光牛皮纸的铝箔密封的泡罩式包装中。在另一个实施方案中，固体剂型被包装在由例如5层铝层构成并且用层压至砑光牛皮纸的铝箔密封的多层泡罩式包装中。在另一个实施方案中，固体剂型被包装在由铝层构成并且用层压至砑光牛皮纸的铝箔密封的泡罩式包装中，按照这类方式，儿童难以打开所述泡罩式包装，例如儿童安全包装。为了确保在打开多剂量容器时来自固体剂型的含过敏原的残余物不释放到环境中，重要的是剂型的脆性尽可能地低，而不影响口服给药后过敏原从剂型的释放。用于测定脆性的可接受的水平和方法描述在US2004/055123中，特别参见段落-。在一个实施方案中，治疗包装中的固体剂型各自位于在多泡罩式包装中各自密封的泡罩内。本发明的药物产品由此可以为多剂量容器，其可以包含任意可预想到数量的固体剂型。优选包装固体过敏原剂型并且作为一组使用。通过将液体混合物调配入各自的容器，随后除去水来包装各固体剂型。可以使多个泡罩排列在较大的片内并且可以包装多片而共同销售，例如，容器，例如泡罩式包装可以包含多个固体剂型、优选1-100个固体剂型、更优选l-30、更优选l-20、最优选l-10固体剂型/泡罩式包装。在另一个实施方案中，药物产品是用于治疗过敏症或緩解过敏症状的治疗包装。该治疗包装包括多个固体剂型的密封包装，其中每个剂型包含一定剂量的过敏原与抗组胺药。该治疗包装可以包含例如至少2，4，6，7，10，14，20,30，60,90，100，120，150，200，240或更多固体剂型。该治疗包装可以包含用于整个治疗的足够的剂型，或足以用于治疗的一部分。有利的是该治疗包装包含至少一个月的单位剂量供应。在本发明另一个有利的实施方案中，治疗包装的所有固体剂型都包含相同量的过敏原和相同量的抗组胺药，因此免除了制备、分配和贮藏多个剂型用于治疗个体单一过敏症的必要。最理想的是，通过除去包含水和/或其它有机溶剂并且快速分散的个固体剂型。特别是季节性变态反应的治疗，例如花粉症一般与接触存在的或增加的令人不快的过敏原的一年中的具体时间相关。过敏原季节随过敏原来源，例如花粉和具体范围中过敏原来源的气候条件而改变。因此，过敏原的季节根据气候的不同在世界的一个部分与世界的另一个部分之间不同，但一般属于同一活动范围的年中的同一期间，随该年的实际条件而改变(例如，参见"Aerobiologyandinhalantallergies",19章，T.A.E.Platts-Mills&W.R.Solomon(Ed.S.Manning)1993，Mosby-YearBook,St.Louis)。这在对特定过敏原预计季节一般在特定区域中开始时为本领域技术人员众所周知。在本发明的一个实施方案中，提供了治疗方法，包括在季节前治疗，即在过敏原季节前给予本发明的固体剂型。在一个特别优选的实施方案中，在季节前的治疗期间包括在过敏原季节前将本发明的固体剂型给予2周以上期限、更优选4-20周、最优选8-12周。本发明在一个实施方案中提供了治疗方案，它使用单剂量的过敏原和单剂量的抗组胺药来完成全部脱敏治疗，但不必增加剂量，即随过敏原的水平增加，直到达到维持剂量。该实施方案为有利的，因为它通过无需单一治疗的多剂量而简化并且节省了剂型的制备，分配和35储存。此外，通过简化治疗过程，患者的依存性得到改善，这直接产生了更高的临床有效性。本发明还提供了治疗患有过敏症的哺乳动物的方法，包括反复口腔粘膜给予剂型，直到预计瘙痒症状已经消失或明显减轻，例如在10,20，30，40，50,60天或150天以上反复给药。在一个实施方案中，通过在至多30天、优选至多20天或更优选至多IO天的期限中反复口腔粘膜给予本发明的剂型治疗哺乳动物。合适的是一个剂型包含如上所述每日剂量的过敏原和如上所述用量的抗組胺药。在使用包舍一个剂量的过敏原和抗组胺药的剂型的例如10,20,30，40,50，60天或150天以上的首个治疗期后，可以为至多5年的给予剂型的期限或直到过敏症症状得到緩解为止，所述剂型包含相同的每日剂量的过敏原，但无抗组胺药。合适的是口腔粘膜给药为舌下给药。本发明还涉及(a)过敏原，(b)抗组胺药和(c)药学可接受的赋形剂在制备上述包含一个或多个剂型的药物产品中的应用，所述药物产品用于治疗过敏症或緩解过敏症的症状并且减轻因给予过敏原导致的口腔中的瘙痒。在一个实施方案中，本发明涉及(a)过敏原，(b)抗组胺药和(c)药学可接受的赋形剂在制备药物产品中的应用，所述药物产品包含多个剂型，并且其剂型的数量为在至多30天、更优选至多20天和最优选至多10天期限内口腔粘膜给药所需的数量。适当的是一个剂型包含每日剂量的过敏原。本发明还涉及本发明的药物产品，其用于治疗过敏症或緩解过敏症的症状并且减轻因给予过敏原导致的口腔中的瘙痒。本发明还涉及本发明的药物产品，其包含多个剂型，并且其中剂型的数量为在至多30天、更优选至多20天和最优选至多IO天期限内口腔粘膜给药所需的数量。适当的是一个剂型包含上述每日剂量的过敏原和如上所迷用量的抗组胺药。合适的是口腔粘膜给药为舌下给药。定义术语"药学可接受的赋形剂"意旨除活性成分外还可以加入到制剂中的任意药学可接受的成分。术语"基质形成剂"意旨用作固体剂型中活性成分载体的任意药学可接受的水溶性或水可分散的赋形剂。术语"口腔粘膜给药"意旨给药途径，其中将剂型置于舌下或口腔中的任意其它部位，使得活性成分接触患者口腔粘膜或咽，以便获得活性成分的局部或全身效应。口腔粘膜给药的实例为舌下给药。术语"舌下给药"意旨给药途径，其中将剂型置于舌下以便获得活性成分的局部或全身效应。术语"过敏原"意旨据报导在其反复接触蛋白质时诱导个体的过敏(即IgE介导的反应)的任意天然存在的蛋白质或蛋白质混合物。过敏原可以以过敏原提取物，纯化的过敏原，修饰的过敏原或重組过敏原或重组突变体过敏原，30个以上氨基酸的任意的过敏原片段或其任意组合的形式使用。作为与过敏原对应使用的措辞"提取物"意旨通过提取一般如"Allergenicextracts",H.Ipsenetal，chapter20inAllergy,principleandpractise(Ed.S.Manning)1993,Mosby-YearBook,St.Louis中所述的生物过敏原来源材料获得的提取物。这类提取物可以通过下列步骤获得对水溶性材料进行水提取，随后为纯化步骤，如过滤而获得溶液，即提取物。一般而言，过敏原提取物包含蛋白质和其它分子的混合物。通常将过敏原蛋白质分类为主要过敏原，中间过敏原，次要过敏原或未分类。过敏原提取物一般包含主要和次要过敏原。主要过敏原一般占一般过敏原提取物的约5-15%，更通常的是约10%。过敏原的分类基于对特定过敏原的临床重要性评价。提取物中发现的重要的主要过敏原的实例包括草组1和5和6过敏原(例如Phip1，5，和6),尘螨组1和2过敏原(例如Derp1，Derp2)，树花粉过敏原1(Betv1)，香柏花粉过敏原l和2(例如CryJ1,Cryj2)，豚草花粉1和2(Amba1，Amba2)，猫过敏原1(即Feldl)。一般过敏的人易感一种或多种主要过敏原并与之反应，进而也可以对次要过敏原易感并与之反应。本文涉及的过敏原提取物的量意旨这类过敏原提取物的干物质含量。优选千物质的含水量不超过10%、更优选5%重量。本文所用的措辞"生物过敏原来源材料"意旨包含一种或多种过敏原的任意生物材料。这类材料的实例为螨PMB(纯螨体)或WMC(完全的螨培养物)，来自例如草，草药，杂草和树，动物毛发和毛皮垢屑，毛皮，真菌菌丝体和孢子，昆虫体，毒液或唾液和食物的脱脂或未脱脂的花粉。生物过敏原来源材料可以包括污染的材料，例如过敏原花粉来源材料的外来花粉和植物和花残片。应使污染程度降至最低。优选污染物的含量不应超过生物来源材料的10%(w/w)。一般过敏原提取物包含如标准蛋白质测定法，例如BCA或Lowry测定的至少10%的过敏原提取物干物质含量的蛋白质，且剩余的物质由其它"非蛋白质材料"组成，它们可以为例如来源于生物过敏原来源的脂质，碳水化合物或结合水的成分。可以配制过敏原提取物并且以可通过在低于800微巴的压力下冷冻干燥液体过敏原提取物并且直至100小时期限除去水获得的冻干材料形式储存。在过敏症提取物领域中，没有国际公认的标准化方法。存在许多不同单位的提取物浓度，即生物效价。所用方法和所用单位一般测定过敏原含量和生物活性。其实例为SQ-单位(标准化质量单位)，BAU(生物学过敏原单位)，BU(生物学单位)，UM(质量单位)，IU(国际单位)和IR(反应性指数)。因此，如果使用不同来源的提取物，那么需要将它们相对于参比提取物标准化，以便确定其以SQ单位或任意上述单位计的效价。"Allergenicextracts",H.Ipsen等，chapter20in38Allergy，principleandpractice(Ed.S.Manning)1993，Mosby-YearBook,St.Louis和L小wensteinH.(1980)ArbPaulEhrlichInst75:122涉及了这一主题。给定提取物的生物效价，即体内过敏原活性，取决于许多因素、最重要的是提取物中主要过敏原的含量，其随着生物学来源材料的组成而变化。用于得到期望的生物效价的过敏原提取物的量(g)随所讨论的提取物类型而变化，对于给定类型的提取物，过敏原提取物的量随提取物实际的生物效价在每批之间有所不同。对于给定批次的提取物，用来得到期望的生物效价的过敏原提取物的量(g)可以采用下列步骤测定a)采用一种或多种体内免疫学试验测定不同量的参比提取物的生物效价以建立生物效价与参比提取物量之间的对应关系。所述体内免疫学试验的实例是皮肤针刺试验(SPT)，结膜诱发试验(CPT)，过敏原攻击支气管(BCA)和监测一种或多种过敏症状的各种临床试验，例如参见Ha|iigaard等，JAllergyClinImmunol,Vol.91，No.3，pp709-722,March1993。b)在生物效价和参比提取物之间建立的对应关系的基础上，选择用于本发明剂型的一个或多个相关剂量的生物效价时，适当考虑以下因素的平衡i)治疗或緩解过敏症状的作用，ii)体内免疫学试验所记录的副作用，和iii)i)和ii)在个体间的变异性。实现平衡以得到最大适当治疗效果而无不可接受水平的副作用。本领域的技术人员熟知平衡这些因素的方法。所发现的一个或多个相关剂量的生物效价可以表示为任何可用的生物效价单位，例如SQ单位，BAU,IR单位，IU,参见上文。c)由参比提取物制备一种或多种生物效价参比标准提取物，如果使用的话，基于分配到一个或多个相关剂量的生物效价单位值，计算参比标准提取物的生物效价单位值，例如如下所述，可从FDA获得对于BAU的这种标准。d)对于每种提取物类型的参比标准提取物，选择多个评估提取物生物效价的参数。这种评估参数的例子是总过敏原活性、限定的主要过敏原的量和提取物的总体分子组成。可以采用体外竟争性免疫测定法检测总过敏原活性，例如ELISA和MagicLite③荧光免疫分析(LIA)，使用针对用标准方法获得的提取物的标准化抗体混合物，例如在小鼠和家兔中产生的抗体、或过敏患者血清混合物。主要过敏原的含量可以采用例如火箭免疫电泳法(RIE)定量并与参比标准比较。可以采用例如交叉免疫电泳法(CIE)和十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)检查总体分子组成。e)对于给定批次的未知生物效价的提取物(测试提取物)，可以如下确定用于获得期望的生物效价水平的提取物的量(用在本发明的剂型中的有效剂量)对于每种所选择的评价参数，采用如上所述的相关检测方法，将测试提取物与参比标准提取物相比较，并且基于检测结果计算具有期望的生物效价的提取物的量。SQ-单位根据ALK-Abell6A/S的"SQ生物效价"标准化方法确定SQ-单位，其中100，000SQ单位等于标准皮下维持剂量。视过敏原的来源和所用的制备方法而定，通常lmg的提取物含100,000-1，000，000SQ-单位。利用免疫测定可以测定精确的过敏原量，即主要过敏原总含量和总过敏原活性。因为本发明的药物产品包含有效緩解副作用之一(口腔中的瘙痒)的用量的抗组胺药，所以本发明剂型中过敏原的量在某些情况中可以高于如果不存在抗组胺药时的用量。BAU(生物学过敏原单位)是按照FDA对过敏原产品的要求确定的生物效价单位，FDA对过敏原产品的要求描述在"Quantitativedeterminationofrelativepotencyofallergenicextracts"("MethodsoftheallergenproductstestingLaboratory，，"ELISAcompetitionassay",第15页，#49N-0012，FDA，1993年10月)中。按照上述方法，含100，000SQ-单位的草提取物剂量等于2600-4700BAU的含量。同样，按照上述方法可以评估其它提取物。术语"有效剂量的过敏原，，解释为在以单一剂量或递增剂量服用一次或反复服用时导致例如适应性免疫应答并因此使过敏症患者脱敏的剂量。优选该术语表示按照治疗方案(持续一段时间，从数次给药到数月内至少每天给药一次)重复给药所述固体剂型之后诱导适应性免疫应答所必需的各剂型中过敏原的量。脱敏优选包括剂量给药后过敏症状緩解。临床过敏症状包括鼻炎，结膜炎，哮喘，荨麻疹，湿疹，其中包括皮肤、眼睛、鼻，上下呼吸道的反应，常见症状例如眼和鼻的发红和痒，鼻痒和流弟，咳嗽，流泪，呼吸短促，瘙痒和组织肿胀。在一个优选的实施方案中，本发明的药物产品具有一种特性，其中可以发现下列免疫学改变中的一种或多种过敏原特异性IgG反应增加，过敏原特异性IgA反应增加，过敏原特异性IgE反应减少，几乎没有局部副作用；嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞和/或单核细胞的过敏原特异性效应物反应减少；诱导具有调节潜能的T细胞，过敏原特异性Thl细胞与过敏原特异性Th2细胞之比增加，诱导具有调节潜能的其它细胞，过敏原特异性Th2反应减少。下文在实施例中例证本发明。实施例1包含梯牧草草花粉提取物(0.0047mg提取物，0.047ing提取物和0.235mg提取物和地氯雷他定2.5mg,1.25mg，0.5mg)的过敏原疫苗配料溶液可以适当具有如下組成41表lAPI-活性药物成分<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>草提取物按照Ipsen和L小wensten(1983)Jour.Allergy.Clin.Immunol.72:2，150-159页中所述的方法制备草花粉提取物。简言之，在5'C采用含碳酸氢铵的水提取草花粉20小时。通过离心除去不溶性微粒，用水透析上清液(3次)，冻干并冷藏直至再溶解。固体剂型可以如下制备非压制片剂1.将甘露糖醇加入一等份净化水(不少于总批次要求的50%)并使之溶解。2.加入明胶到甘露糖醇溶液，用磁力搅拌器搅拌溶液直至明胶完全溶解。3.将第二等份净化水(不超过总批次要求的35%)用于在小瓶中再溶解过敏原提取物。把再溶解的过敏原提取物和抗组胺药加入到甘露糖醇-明胶溶液中。4.采用新鲜制备的氩氧化钠溶液(3%w/w)调节整个制剂的pH到pH7.5。5.计算完成制剂所需要的净化水添加量并转移到整个混合物中。6.将溶液定量配料至预成型的泡罩式包装中。在室温条件下定量配料溶液。7.定量配料后，使填满的泡罩包装通过液氮冷冻管。在冷冻干燥前，所有冷冻产物立刻置于冷冻保藏室。采用保藏温度和室压的标准条件冷冻干燥剂型。8.用盖箔密封冻干的单位并最终包装成袋。可以在步骤1-5的任一个步骤中加入抗组胺药，但优选在步骤3中力口入。本方法制备的固体剂型适当具有18mg的平均重量和llmm的平均直径。实施例2.包含梯牧草草花粉提取物(0.0047，0.047和0.235mg和0.5mg,1.25mg和2.5mg左西替利溱)和淀粉的过敏原疫苗配料溶液可以适当具有如下组成:<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>非压制固体剂型的制备方法与实施例l相同，加入预胶化淀粉代替明胶(鱼来源)。该固体剂量适当具有19mg的平均重量和11mm的平均直径。实施例3包含梯牧草草花粉提取物(0.QQ47mg提取物，0.047mg提取物和0.141mg提取物和2mg地氯雷他定，0.95mg地氯雷他定，0.25mg地氯雷他定)的过敏原疫苗配料溶液可以适当具有如下组成:表3:成分<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例4可以制备包含不同比例的基质形成剂的固体过敏原疫苗剂型。该固体剂型可以包含75,000SQ-U梯牧草草花粉提取物和2.5mg，2mg，1.25mg，0.5mg，0.25mg或0.05mg地氯雷他定或左西替利嗪。基质形成剂成分在配料溶液中的比例可以如表4中所示<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>所述剂型一般具有如上所述的12ram单位直径。该固体剂型可以包含75，000SQ-U梯牧草草花粉提取物，鱼明胶和甘露糖醇和2.5mg，2mg，1.25mg，0.5mg，0.25mg或0.05mg地氯雷他定或左西替利溱。基质形成剂成分在配料溶液中的比例可以如表5中所示<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>所述剂型一般具有如上所迷的12mm单位直径。实施例5包含梯牧草花粉提取物的过敏原疫苗配料溶液的组成表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>该制剂可以如实施例1中所述制备，并且该固体剂型具有13mm的平均直径。实施例6地氯雷他定对梯牧草花粉提取物引起的诸如口腔和唇内或周围的瘙痒，咽喉痒，耳和眼睛中瘙痒这类不良反应的作用的研究本研究为交叉单中心研究。患者征募患者在隔开约2周的两个单独的天参与(就诊1和就诊2)，以避免因Grazax治疗发生耐受性。受试者在就诊1时接受一次Grazax(花粉过敏原提取物)75,000SQ-T，且如果他们报告了摄入后口腔和/或咽喉中存在与治疗相关的局部不良反应，那么他们对就诊2而言为合格的。如果在就诊1时Grazax摄入后未报告与治疗相关的不良反应，那么将受试者从本研究中排除。在就诊2时，受试者接受1种抗组胺药(Aerius(地氯雷他定)熔化片2.5rag，即口腔崩解片)。在摄入抗组胺药后即刻给予Grazax。在AE(不良反应)页上报告AE。AE被分为轻度，中度或重度等级。此外，受试者评估了直观模拟标度尺(VAS)上的AE严重性。所关注的AE为口腔瘙痒，咽喉痒或其它局部反应。研究群体总计15位受试者参与就诊1。这15人中，有6位受试者报告了与治疗相关的不良反应。由此他们适于就诊2。关键的筛选标准为1.草花粉诱发的2年或2年以上需要在草花粉季节过程中治疗的过敏性鼻炎结膜炎的病历。2.在筛选时摄入Grazax后报告与治疗相关的过敏性不良反应(口腔和咽喉中的局部反应)(就诊1)。3.在过去的12个月中无不受控制的哞喘(GINAGUIDE2006;"不受控制的，，意旨在同一周内出现下列特征中的三个或三个以上白天症状，需要救助者/救护药物，正常活动受限，夜间症状/唤醒)464.FEV,<70%的预测值5.无因另一种过敏原导致的症状性季节性过敏性鼻炎和/或哮喘的病历，所述另一种过敏原可能在本试验进行过程中导致症状6.在前12个月中无哮喘急诊或住院史存在7.在筛选前的30天内未使用研究药物8.无血管性水肿和过敏反应史，包括过敏性食物过敏症，昆虫毒液过敏反应，锻炼性过敏反应或药物诱发的过敏反应就诊方案就诊1进行下列操作*询问过敏症症状-不允许在给予Grazax前报告来自例如草花粉，树，杂草花粉等的过敏症症状的患者参与*摄入Grazax并且报告可能的AE，随后是60分钟观察期,直观模拟标度尺上AE的等级*包含/排除标准就诊2进行下列操作(就诊1后约14天)"句问过敏症症状-在给予Grazax前报告来自例如草花粉，树，杂草花粉等的过敏症症状的患者应重新编排方案以便进行另一个就诊2,给予抗组胺药(恰在摄入Grazax前)给予Grazax，随后是60分钟观察期*评价AE,直观模拟标度尺上AE的等级评价安全性评价包括所有AE的记录。AE分级轻度，中度或重度，且以VAS(直观模拟标度尺)等级对AE分级。研究药物产品用于本研究的研究用产品为Grazax(75,000SQ-T)和Aerius(恩理思)2.5mg。Grazax治疗活性成分梯牧草花粉过敏原提取物剂型口月良冻干物剂量/浓度75，000SQ-T抗组胺药治疗活性成分Aerius熔化片(地氯雷他定)剂型片剂(崩解片)剂量/浓度2.5mg结果总计包括15位患者进行筛选就诊(就诊1)。在这15位受试者中，9位未报告与治疗相关的不良反应且由此不适于就诊2。6位受试者报告了局部不良反应且随即允许他们参与就诊2。总体结果如下全部6位患者才艮告了如上所述在就诊1时摄入Grazax后的与局部治疗相关的不良反应。其中的4位患者在与抗组胺药(Aerius)共同服用Grazax时未报告与治疗相关的不良反应。6位患者中的l位报告了与就诊2时相同的AE、1位患者报告了AE恶化(然而，它在VAS等级上几乎没有改变并且按照研究人员所述，反应未改变)。将与治疗相关的不良反应描述在下组中(所有AE均与治疗相关)患者AE.就诊1AE重度AE'就诊2结果001口腔和咽喉瘙痒轻度未报告AE恢复002口腔瘙痒且舌肿胀轻度未报告AE恢复003咽痒和鼻炎中度未报告AE恢复004口腔烧灼感和吞咽问题轻度口腔烧灼感和吞咽问题恢复005口腔和舌肿胀且口腔瘙痒轻度未报告AE恢复006口腔和咽喉瘙痒轻度口腔和咽喉瘙痒恢复*(研究人员描述)48在就诊l时报告的全部不良反应在数分钟到数小时内消退。对患者OOl，005，003和002而言，AE分别在约6小时，8小时，2小时和l小时内消退。就患者004和006而言，AE持续少于1小时。本研究表明与抗组胺药(本文中为口腔崩解片的形式)联合给予Grazax减少了与治疗相关的不良反应的数量，且在12岁以上年龄的人中，以地氯雷他定每日剂量一半的用量(即2.5mg)就足以緩解大部分患者的口腔和咽喉瘙痒。权利要求1.适于口腔粘膜给药的包含一个或多个剂型的药物产品，其中所述剂型包含(a)过敏原，(b)抗组胺药，和(c)一种或多种药学可接受的赋形剂，其特征在于(d)所述抗组胺药属于不需要代谢为具有抗组胺药活性的类型，和(e)一个剂型包含一个剂量的过敏原和在12岁以上的人中至多50％w/w每日口服剂量的所述抗组胺药。2.权利要求1的药物产品，其中抗组胺药选自西替利嗪，地氯雷他定，非索非那定，左西替利嗪和咪唑斯汀。3.权利要求1-2中任一项的药物产品，其中一个剂型包含一个剂量的过敏原和至多25%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多20%w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多15Ww/w所述每日口服剂量的抗组胺药、更优选至多10。/。w/w所述每日口服剂量的抗组胺药、或更优选1%-5%w/w所述每日口月l剂量的抗组胺药。4.权利要求1-3中任一项的药物产品，其中一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-5mg西替利"秦、更优选0.5-5mg西替利溱、更优选1-5mg西替利溱、更优选2-5mg西替利溱、更优选2.5-5mg西替利溱、更优选3-5mg西替利嚷或4-5mg西替利漆。5.权利要求1-3中任一项的药物产品，其中一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.05-2.5mg地氯雷他定、更优选0.25-2.5mg地氯雷他定、更优选O.5-2.5mg地氯雷他定、更优选1-2.5mg地氯雷他定、更优选1.5-2.5mg地氯雷他定或2-2.5mg地氯雷他定。6.权利要求1-3中任一项的药物产品，其中一个剂型包舍一个剂量的过敏原和1-60mg非索非那定、更优选2-60mg非索非那定、更优选10-60mg非索非那定、更优选20-6Gmg非索非那定、更优选30-60mg非索非那定、更优选4G-6Gmg非索非那定或50-60mg非索非那定。7.权利要求1-3中任一项的药物产品，其中一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.05-2.5mg左西替利溱、更优选0.25-2.5mg左西替利漆、更优选0.5-2.5mg左西替利溱、更优选1-2.5mg左西替利溱、更优选1.5-2.5rag左西替利"秦、或2-2.5mg左西替利"秦。8.权利要求1-3中任一项的药物产品，其中一个剂型包含一个剂量的过敏原和0.1-5mg咪唑斯汀、更优选0.5-5mg咪唑斯汀、更优选l一5mg。米峻斯汀、更优选2-5mg。米峻斯汀、更优选2.5-5mg。米哇斯汀、更优选3-5rag咪唑斯汀、更优选4-5mg咪唑斯汀。9.权利要求1-8中任一项的药物产品，其中剂型为固体剂型、优选速溶固体剂型。10.权利要求1-8中任一项的药物产品，其中剂型包括液体制剂。11.权利要求1-10中任一项的药物产品，其中所迷过敏原选自树花粉过敏原，草花粉过敏原，豚草花粉过敏原，螨过敏原，昆虫过敏原，毒液过敏原，动物毛发过敏原，动物毛皮垢屑过敏原和食物过敏原。12.权利要求11的药物产品，其中所述过敏原为提取物、纯化过敏原、修饰过敏原或重组过敏原或重组过敏原突变体或其任意组合的形式。13.权利要求11-12的药物产品，其中所迷过敏原为重组过敏原，其选自第1,2,3,5和6族草花粉过敏原、第1，2和5族尘螨过敏原、第1族树花粉过敏原、第1或2族豚草花粉过敏原、和第1族猫过敏原。14.权利要求14的药物产品，其中所述重组过敏原选自phlp1，5和6，lolp1和2,derp1和2,derf1和2，blot5，betv1,ambal和2，和feld1。15.权利要求11-14中任一项的药物产品，包含至少两种不同的过敏原。16.权利要求11-15中任一项的药物产品，其中所述过敏原为草花粉过敏原。17.权利要求16的药物产品，其中所述过敏原为草提取物。18.权利要求11-15的药物产品，其中所述过敏原为螨过敏原，例如房尘螨过敏原、或储藏室螨过敏原。19.权利要求18的药物产品，其中所述过敏原为螨提取物，例如房尘螨提取物或储藏室螨提取物。20.权利要求1-19中任一项的药物产品，其中所述一个剂量的过敏原为2.53.75mg过敏原提取物、更优选2.5pg-2.5mg过敏原提取物、更优选25|ug-2.5mg过敏原提取物、更优选25]ng-lmg过敏原提取物、且最优选25pg-750pg过敏原提取物。21.上述权利要求中任一项的药物产品，其中所述一个剂量的过敏原包含0.25jug-0.25mg主要过敏原、更优选2.5jig-O.125mg主要过敏原、更优选2.5ng-0.1mg主要过敏原、且最优选2.5|xg-75主要过敏原。22.上述权利要求中任一项的药物产品，其中所述一个剂量的过敏原包含65-15，000BAU、更优选650-15，000BAU、更优选650-6，000BAU、更优选650-4，700BAU、且最优选65G-3，500BAU。23.上述权利要求中任一项的药物产品，其中所述一个剂量的过敏原为每日剂量的过敏原。24.权利要求1-9和11-23中任一项的药物产品，其中所述剂型为锭剂，片剂，胶嚢和胶嚢形片剂、优选速溶片。25.权利要求24的药物产品，其中所述剂型为非压制片。26.权利要求1-9和11-25中任一项的药物产品，其中所述剂型为固体速溶剂型，其在人唾液中在60秒、更优选在30秒、更优选在10秒、更优选在数秒、最优选在2秒内崩解。27.权利要求1-9和11-26中任一项的药物产品，其中所述剂型为固体剂型，其包含由至少一种基质形成剂形成的基质。28.权利要求27的药物产品，其中通过使包含所述过敏原、所述抗组胺药和至少一种基质形成剂的溶液升华而形成基质。29.权利要求27-28中任一项的药物产品，其中一种基质形成剂为鱼明胶。30.权利要求27-28中任一项的药物产品，其中一种基质形成剂为淀粉。31.权利要求28-30的药物产品，其中另一种基质形成剂为甘露糖醇。32.权利要求1-31的药物产品，包含多个包含在密封容器内的所述剂型，所述剂型各自保持在密封套中。33.权利要求32的药物产品，其中所述剂型各自位于泡罩式包装中各自的密封泡罩中。34.权利要求33的药物产品，其中所述泡罩式包装为全铝泡罩式包装。35.权利要求34的药物产品，其中所述泡罩式包装为多层全铝泡罩式包装。36.权利要求32-35的药物产品，其中所述剂型各自包含相同量的过敏原和相同量的抗组胺药。37.权利要求32-36的药物产品，其中包含在至多30天、优选20天或更优选10天内给药所需的剂型数量，38.(a)过敏原，(b)抗组胺药和(c)药学可接受的赋形剂在制备通过口腔粘膜给药治疗哺乳动物过敏症的权利要求1-30的药物产品中的应用。39.权利要求38的应用，其中所述药物产品包含多个剂型，并且剂型的数量为在至多30天、更优选至多20天、且最优选至多10天期限内给药所需的数量。40.权利要求38-39的应用，其中一个剂型包含每日剂量的过敏原。41.治疗患有过敏症的哺乳动物的方法，包括对所述哺乳动物反复口腔粘膜给予权利要求1-31的剂型。42.权利要求41的方法，其中通过在至多30天、优选至多20天或更优选至多10天期限内对所述哺乳动物反复给予所述剂型来治疗哺乳动物。43.权利要求42的方法，其中一个剂型包含每日剂量的过敏原。44.权利要求42-43的方法，在接着至多5年期间或直到过敏症的症状緩解为止，给予包括相同每日剂量的过敏原但不含抗组胺药的剂型。45.权利要求41-44的方法，其中口腔粘膜给药为舌下给药。46.制备权利要求1-31的药物产品的方法，通过从过敏原、抗组胺药和药学可接受的赋形剂的混合物中除去液体来进行。47.权利要求46的方法，其中从所述混合物中除去液体，而该混合物存在于泡罩式包装中。48.权利要求1-31中任一项的剂型。全文摘要本发明涉及适于口腔粘膜给药的包含一个或多个剂型的药物产品，其中所述剂型包含(a)过敏原、(b)抗组胺药和(c)药学可接受的载体或稀释剂，其特征在于，(d)所述抗组胺药属于不需要代谢为具有抗组胺药活性的类型，和(e)一个剂型包含一个剂量的过敏原和在12岁以上的人中至多50％w/w的每日口服剂量的所述抗组胺药。文档编号A61K31/4545GK101678012SQ200880019937公开日2010年3月24日申请日期2008年6月11日优先权日2007年6月12日发明者H·H·雅克比申请人:阿尔克-阿贝洛有限公司