专利名称：：药用片剂的包装的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药用片剂的包装，特别涉及含有丁丙诺啡或其盐或酯作为活性成分或活性成分中的一种的药用片剂的包装。
背景技术：
：含有盐酸丁丙诺啡的现有产品有TEMGESIC(商标)、SUBUTEX(商标)和SUBOXONE(商标)；销售用于治疗中度至重度疼痛或用来治疗鸦片剂成瘾的产品。TEMGESIC和SUBUTEX包含盐酸丁丙诺啡作为唯一活性成分；SUBOXONE包含盐酸丁丙诺啡和纳洛酮作为共活性成分。WO2005/117838中已经说明，盐酸丁丙诺啡在酸性或碱性条件下表现出降解，并可能通过氧化而被降解。在US6，365，596中，提供了对稳定丁丙诺啡的一种尝试，公开了含有丁丙诺啡和至少一种抗氧化剂的药物组合物，其中所述抗氧化剂与丁丙诺啡的摩尔比为1:13:1。US6，365，596也提到通过避免镁离子和聚乙烯吡咯烷酮的存在，能提高稳定性。在WO2005/117838的发明中，其改进是通过使用与US6，365，596相比更低浓度的抗氧化剂(抗氧化剂丁丙诺啡的摩尔比优选为i:ioooi:io)和螯合剂(优选o.oi重量％5重量％)使丁丙诺啡稳定。可见，为了稳定丁丙诺啡和/或其盐或酯而必须使用大量的抗氧化剂(根据US6，365，596)或同时使用抗氧化剂和螯合剂(根据W02005/117838)具有同有弊端。
发明内容根据本发明的第一方面，提供了一种包封有内含药用片剂的惰性气氛的阻水阻氧包装，其中所述片剂含有丁丙诺啡或其盐或酯。所述惰性气体优选为氮气。含有盐酸丁丙诺啡的片剂的传统包装是PVC/PVdC泡罩包装。PVC/PVdC是一种聚氯乙烯聚偏二氯乙烯层压体。通常认为，它是一种良好的氧气和水分屏障，适用于许多医药产品的包装。不过我们发现，这类包装中所储存的片剂，特别是活性成分盐酸丁丙诺啡可能既会受水分又会受氧气影响。在本发明中，阻水阻氧的屏蔽材料的使用与将片剂保存在惰性气氛下相结合，保护活性成分免于发生显著的化学分解。现有技术US6，365，596和W02005/117838的方法都是遵循通过改善化学配方来提高稳定性的方法，而本发明所遵循的方法与它们大不相同。优选每片片剂所含丁丙诺啡为至少0.2mg，优选为至少0.4mg。优选每片片剂所含丁丙诺啡为至多20mg，优选为至多16mg，优选为至多12mg，优选为至多10mg，优选为至多8mg，优选为至多4mg，优选为至多2mg。如果存在丁丙诺啡的盐或酯的形式，可以通过简单算术换算来将有关丁丙诺啡的3这些量转换为所述形式的量。因此，当盐酸丁丙诺啡存在时，每片片剂所含盐酸丁丙诺啡优选为至少0.21mg，优选为至少0.43mg;每片片剂所含盐酸丁丙诺啡优选为至多22mg，优选为至多18mg，更优选为至多13mg。在特别优选的实施方式中，每片含盐酸丁丙诺啡的片剂所含的盐酸丁丙诺啡为至多llmg，优选为至多9mg，优选为至多4.5mg，优选为至多2.4mg。可以存在共活性成分。优选纳曲酮、纳美芬、特别是纳洛酮。优选的是，这种共活性成分的重量(或共活性成分的总重)不超过丁丙诺啡的重量；并且优选不高于丁丙诺啡重量的50重量％(以非盐、非酯化合物来比较)。丁丙诺啡与这种共活性成分或共活性成分的总量在片剂中的重量比优选为2:18:1，优选为3:15:i。在这些定义和其它定义中，"丁丙诺啡"的重量也指经转换为丁丙诺啡(即，碱形式)含量的丁丙诺啡盐或酯的重量。如果存在多于一种的丁丙诺啡化合物(例如，丁丙诺啡和盐酸丁丙诺啡)，则在定义中应使用经转换为丁丙诺啡的总重量。片剂优选包含至少一种单糖或二糖或其混合物。当存在单糖时，所述单糖可适当为糖(例如，葡萄糖、半乳糖、果糖或甘露糖)或糖醇(例如，甘露醇或山梨醇)。单糖的量或单糖的总量优选为组合物的15重量％50重量％，优选为20重量％40重量％。单糖优选为糖醇，尤其是甘露醇。当存在二糖时，所述二糖可适当为糖，例如，麦芽糖、乳糖或蔗糖。二糖的量或双糖的总量优选为组合物的20重量％70重量％，优选为40重量％60重量％。二糖优选为乳糖。片剂优选含有崩解剂。当存在崩解剂时，所述崩解剂可适当为交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或交聚维酮。崩解剂的量或崩解剂的总量优选为组合物的1重量％30重量％，优选为10重量％20重量％。片剂优选包含助压剂，所述助压剂的量优选为组合物的0.1重重％2重量％。助压剂优选为硬脂酸镁。片剂优选包含无水柠檬酸和柠檬酸钠的混合物，其优选重量比为2:ii:i。无水柠檬酸和柠檬酸钠的总量优选为组合物的0.5重量％4重量％。所述包装优选具有阻水阻氧壁材。所述包装优选为具有多个泡罩囊的泡罩包装，每个泡罩囊含有一片片剂，并且每个泡罩囊含有一定充量的惰性气体。在一个优选实施方式中，所述包装由含有阻水阻氧壁材的铝或铝_塑料层压体构成，其中每个泡罩囊都含有氮气惰性气氛和一片片剂。本发明的阻水阻氧包装具有阻水阻氧材料的壁或屏障构件。阻水阻氧材料是指一种在25°C/60%相对湿度(RH)和40°C/75%RH的测试条件下比传统的PVC/PVdC材料具有更高的水和氧气阻闭性(occlusivity)的材料。在PVC/PVdC材料中，PVC被认为是"薄弱环节"。本发明的泡罩包装优选包含金属材料(例如，铝或铝合金)或由该金属材料形成。最优选的是，含有片剂用囊的底板部分可以由冷成型箔片形成，所述底板部分包含其上覆有可由片剂开口的金属箔的金属层以封闭包装。尤其优选如下箔片所述箔片包含与脂肪族聚酰胺层和/或PVC层层压的金属材料(例如，铝或铝合金)层。尤其优选如下箔片所述箔片具有10iim40iim厚的脂肪族聚酰胺层，然后是30iim60iim厚的金属层，然后是40ym80ym厚的PVC层，后者是产品接触表面。可以在惰性气体气氛下将片剂装入所述包装并密封。泡罩包装所含片剂优选为至少6片，更优选为至少8片。泡罩包装所含片剂优选为至多14片，尤其为至多12片。本发明提供的保护意味着没有必要为了提高化学稳定性而在片剂的配方中添加如化学稳定剂等不必要的成分，例如螯合剂或抗氧化剂。片剂优选不包含稳定丁丙诺啡或其酸或盐的螯合剂。片剂优选不包含保护丁丙诺啡或其酸或盐的抗氧化剂。片剂优选不包含保护丁丙诺啡或其酸或盐的螯合剂。片剂优选不包含保护丁丙诺啡或其酸或盐的任何组分。本发明提供的保护意味着没有必要省略涉及对化学稳定性的影响的特定成分，例如，US6，365，596中的镁离子或聚乙烯吡咯烷酮。没有必要在本发明的包装中的片剂中排除这类化合物。事实上，硬脂酸镁是片剂配方中的优选组分。本发明的包装的保质期优选为其包装日期后的至少18个月；更优选为至少24个月。可将保质期记录在包装本身或二次包装上。根据第二方面，本发明提供了第一方面的包装的制造方法，其中将片剂在惰性气氛下包封在阻水阻氧材料中。根据本发明的第三方面，提供了一种从第一方面的阻水阻氧包装中提供和/或施用片剂的方法。具体实施例方式现在将参照下述实施例，通过举例的方式进一步说明本发明。制备含有下述成分的药物片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>如下制备所述片剂。将所有的赋形剂筛选通过20目筛。将乳糖、淀粉、甘露醇和聚维酮充分混合在一起，用事先通过搅拌溶解在纯净水和乙醇中的盐酸丁丙诺啡、柠檬酸和柠檬酸钠的溶液润湿并造粒。将所得颗粒于421:481:干燥，直到水分含量达到1%2%。将颗粒筛选通过20目筛并混合。在过筛颗粒中加入硬脂酸镁并充分混合。将颗粒过筛并重新混合。用7/32英寸(5.6mm)冲头将该混合物压片至60mg的目标重量。将所得片剂包装在两种泡罩包装中一种是根据本发明的包装，它具有由可开口铝箔盖在惰性氮气气氛下热密封的冷成型铝箔托盘；另一种是带有可开口铝箔盖的"250/60"PVC/PVdC托盘(250PVC，60PVdC)。泡罩包装装有7个片剂。本发明的包装在干燥氮气气氛中进行以使每个泡罩囊中都含有氮气。PVC/PVdC泡罩的包装在干燥空气中进行。通过可开口铝箔盖将每个片剂囊单独密封。将片剂在制造后立即装入泡罩托盘并密封。冷成型铝箔托盘是是25iim厚的脂肪族聚酰胺、46i!m厚的铝和60iim厚的PVC(产品接触表面)的层压体。可开口铝箔盖是12iimPFT/25ym铝/6g/m28g/m2PVC/PVA漆(产品接触表面)的50g/m2加盖箔片(liddingfoil)。然后将片剂储存在温度25t:和相对湿度(RH)60%以及40°C/75%RH的恒定条件下。在这些条件下，在几个预定时间点研究样品的丁丙诺啡含量、据鉴定为主要降解物的化合物的含量和总相关降解产物。3个批次的每片含0.216mg盐酸丁丙诺啡的片剂的结果见下表。这转换成0.2mg丁丙诺啡，下表引用丁丙诺啡水平(即100%=0.2mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>装在PVC/PVdC泡罩包装中的片剂的结果有明确证据表明活性成分丁丙诺啡的化学分解(或氧化)。显而易见，在贮存中丁丙诺啡的含量依赖于时间和温度而减少。此外，主要降解化合物和整个丁丙诺啡相关降解产物的水平依赖于时间和温度而相应地增加。装在氮气下的铝泡罩中的片剂的结果没有任何明确证据表明在25°C/60%相对湿度储存36个月或在4(TC/75%相对湿度储存12个月时活性成分发生了化学分解(或氧化)。丁丙诺啡含量没有依赖于与时间和温度而减少，并且降解产物的水平没有依赖于时间和温度而增加。PVC/PVdC包装的片剂明显显示出活性成分的化学分解，但Alu/N2包装的片剂却未显示出活性成分的化学分解。本发明提供的针对化学分解的保护意味着没有必要为了提高化学稳定性而在片剂的配方中添加不想要的成分，如化学稳定剂或抗氧化剂。权利要求一种阻水阻氧包装，所述包装包封有内含药用片剂的惰性气氛，其中所述片剂含有丁丙诺啡或其盐或酯。2.—种阻水阻氧包装，其中，所述片剂含有0.2mg20mg丁丙诺啡或相应比例量的它的盐或酯。3.如权利要求1或2所述的阻水阻氧包装，其中，所述包装的每片片剂含有0.21mg22mg的盐酸丁丙诺啡。4.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中当所述片剂在惰性氮气气氛下被包装入所述阻水阻氧包装后，所述片剂的保质期至少为18个月。5.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，所述包装是泡罩包装。6.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中，所述包装包含具有金属层的壁材。7.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中，所述片剂包含单糖或二糖或其混合物。8.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中，所述片剂包含乳糖。9.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中，所述片剂包含甘露醇。10.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中，所述片剂包含崩解剂。11.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中，所述片剂包含硬脂酸镁。12.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中，所述片剂不包含用来保护丁丙诺啡或其盐或酯的抗氧化剂。13.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中，所述片剂不包含用来保护丁丙诺啡或其盐或酯的螯合剂。14.前述权利要求中任一项所述的阻水阻氧包装，其中，所述片剂包含无水柠檬酸和柠檬酸钠的混合物。15.前述权利要求中任一项所述的包装的制造方法，其中，所述片剂在惰性气氛下被密封在所述阻水阻氧材料中。16.—种从权利要求114中任一项所述的阻水阻氧包装来供给和/或施用片剂的方法。全文摘要本发明描述了一种阻水阻氧的包装。该包装包封有内含药用片剂的惰性气氛，其中所述片剂含有丁丙诺啡或其盐或酯。文档编号A61K31/485GK101715337SQ200880019695公开日2010年5月26日申请日期2008年5月14日优先权日2007年6月13日发明者尼尔·海德,格雷厄姆·凯恩斯,约翰·阿尔弗莱德·戴维斯申请人:雷克特本克斯尔保健(英国)有限公司