氢醌安莎霉素制剂的制作方法

专利名称：氢醌安莎霉素制剂的制作方法
氢醌安莎霉素制剂
根据35U.S.C. 119(e)，本申请要求了于2007年4月12日提交的USSN 60/911,330的申请日权益，将其整体公开内容作为参考引入本文。
^矛
热休克蛋白(Hsp90)是一种高度丰富的哺乳动物蛋白质，其对于细胞生 存力而言是必须的，并且具有双重侣伴蛋白功能。它通过在各种环境应激 例如热激已经改变蛋白质的天然构象后与蛋白质相互作用而在细胞应激-响应中起关键作用，从而确保足够的蛋白质折叠和防止非特异性聚集。 Hsp卯也可以在保护蛋白质对抗突变的作用中起作用，推测这是通过校正 突变蛋白质的错误折叠来实现的。Hsp90在正常生理条件下还具有重要调 节作用，它负责构象稳定和众多特异性客户蛋白的成熟。
目前在大量生物学环境中正在研究Hsp90拮抗剂，其中通过抑制Hsp90 活性的一个或多个方面可以获得对病症或障碍的治疗作用。尽管研究的主 要焦点一直是增殖性障碍如癌症，但是还已经显示其它病症也能用Hsp90 拮抗剂治疗。
格尔德霉素的纳摩尔级效价和明显的肿瘤细胞杀伤选择性以及其在哺 乳动物细胞中的主要靼标是Hsp90的发现已经激发了将其开发为抗癌药的 兴趣。然而，格尔德霉素极低的水溶性和与其施用有关的肝毒性已经导致 难以开发成可批准的治疗用药物。因此，需要可开发成潜在治疗剂的格尔 德霉素类似物以及可递送于患者的这些化合物的制剂。
定义
7本文中所用的术语的定义表示引入化学和药学领域中对每个术语公认 的已有的现有技术定义。在适宜的情况下，进行举例说明。除非在特定情 况下有限制，否则无论其是独立的还是作为更大基团的一部分，所述定义 均适用于在整个说明书中使用的术语。
在没有具体说明立体化学时，本发明的化合物的所有立体异构体均包 括在本公开物的范围内，是纯化合物(即，立体异构体)以及其混合物。除 非另有说明，否则单独的对映体、非对映体、几何异构体及其组合产品和 混合物均被本公开物所涵盖。结晶多晶型物和溶剂化物也被涵盖在本公开 物的范围内。
术语"酰基氨基"是本领域公知的，指可以被以下通式表示的基团
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R50如上文所定义，R54代表氢、烷基、链烯基或-(CH2)m-R61,其 中m和R61如上文所定义。
术语"烷基"指饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂 环族基团)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中， 直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链而 言为d-C加，对于支链而言为C3-C3。)、 20个或更少的碳原子。同样，某 些环烷基具有3-10个碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-10个碳原 子作为其主链，并且可以被取代。同样，某些环烷基在它们的环结构中具 有3-10个碳原子，其它环烷基在环结构中具有5、 6或7个碳原子。
除非另外具体规定碳的数目，否则"低级烷基"指上文所定义的烷基， 但具有1至约IO个碳，或者在其主链结构中具有1至约6个碳原子。同样， "低级链烯基，，和"低级炔基，，具有类似的链长度。
术语"烷硫基"指连接有硫基团的上文所定义的烷基。在某些实施方案 中，"烷硫基，，表示-S-烷基、-S-链烯基、-8-炔基和-8-( 12)1 -1161之一，其 中m和R61如上文所定义。代表性的烷硫基包括曱疏基、乙硫基等。术语"芳烷基"是本领域公知的，指被芳基(例如芳族或杂芳族基团)取 代的烷基。
术语"链烯基"和"炔基"指长度和可能的取代与上文所述的烷基类似的 不饱和的脂族基团，但分别含有至少一个双键或巻键。链烯基和炔基可以 在价键允许的情况下被与适于作为烷基的取代基相同的基团取代。典型的
链烯基和炔基在其主链结构中含有2-10个碳。
术语"烷氧基"指连接有氧基团的上文所定义的烷基。代表性的烷氧基 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的烷基部分大小与烷 基一样，并且可以在价键允许的情况下被与适于作为烷基的取代基相同的 基团取代。
本文所用的术语"酰基，，指通式R-C^O)-的基团，其中R可以是H、 烷基、芳基或芳烷基。在典型的酰基中，R是H或C1-C6烷基，其任选 被取代，或者R可以是芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是5-7元芳族 或杂芳族环，烷基部分是Cl-C4亚烷基；并且烷基和芳基部分均任选如本 文针对该类基团所述的那样被取代。节基、对甲氧基爷基和苯乙基是典型 的芳烷基的实例。
术语"酰胺基，，和"酰胺，，在本领域已知为氨基取代的羰基，包括可以用 以下通式表示的基团
R50
其中R50和R51如上文所定义。
术语"胺"和"氨基"是本领域公知的，指未取代的和取代的胺，例如可 以用以下通式表示的基团
R50 R50 I
-N -N——R53
R51
R52
其中R50、 R51和R52各自独立地代表氢、烷基、链烯基、-(CH2)m-R61，
9或者R50和R51与它们所键合的N原子一起构成在环结构中具有4-8个原 子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或1-8 范围内的整数。在另一些实施方案中，R50和R51 (以及任选地R52)各自 独立地代表氢、烷基、链烯基或-(CH2)m-R61。因此，术语"烷基胺"包括连 接有取代的或未取代的烷基的上文所定义的氨基，即，R50和R51中至少 一个是烷基。
无论是单独出现还是作为基团名称(如芳烷基氧基)的 一部分出现，本 文所用的术语"芳烷基"指被本文所述的芳基(例如芳族或杂芳族基团)取代 的本文所述的烷基。每个芳烷基的烷基部分和芳基部分通常均任选被取代。 典型的芳烷基包括例如通式Ar-(CH2)t-的基团，其中Ar代表芳族或杂芳族 环，t是l-6的整数。
无论是单独出现还是作为另一个基团名称(如芳基氧基)的一部分出 现，本文所用的术语"芳基"指可以包括0至4个选自N、 O和S杂原子的 5-、 6-和7-元单环芳族基团，例如，苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、 咪唑、，噪唑、遙唑、三唑、吡唑、吡淀、吡，秦、歧唤和嘧咬等。在环结构 中具有杂原子的那些芳基也可以被称为"芳杂环"或"杂芳族基团"。所述芳 族环可以在一个或多个环位置被上文所述的取代基例如卣素、叠氮、烷基、 芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氩硫基、 亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、 磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酉旨、杂环基、芳族或杂芳族基团、-CF3、 -CN 等取代。术语"芳基"还包括具有两个或更多个环、其中两个毗邻环共用两 个或更多个碳(所述环为"稠环")的多环系统，其中至少一个环是芳族的， 例如剩余的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基
本文所用的术语"苯醌安莎霉素"指包含大环内酰胺、而且在内酰胺环 中仅包含一个酰胺并且在内酰胺环中包含苯醌部分的化合物，其中所述苯 醌部分具有至少 一个氮取代基，其中所述至少 一个氮取代基中的 一个是所 述的该内酰胺环中仅有的一个酰胺部分的一部分。天然存在的苯醌安莎霉 素的具体实例包括但不限于格尔德霉素和除莠霉素。在相应的"氢醌安莎霉素，，中，所述苯醌部分被还原为氢醌。
本文所用的术语"杂环烷基"指本文所述的环烷基，其中烷基或环烷基
部分的至少一个碳原子被选自N、 O和S的杂原子代替。
术语"杂环基"、"杂芳基"、"杂环"或"杂环基团"是本领域公知的，指 3元至约10元的环结构，或者3元至约7元的环，其环结构包括1至4个 杂原子。杂环也可以是多环。杂环基团包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、 异苯并呋喃、色烯、站吨、phenoxanthene、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、
异"恶唑、吡^:、吡唤、嘧啶、峻。秦、丐i嚷、异p引咮、吲味、吲唑、嘌呤、
喹溱、异会啉、奮啉、酞溱、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、 ^啉、菲啶、吖咬、嗜啶、菲咯啉、汾嚷、吟吡嚷、吩噻療、呋咱、汾巧恶 噪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、 内酰胺如P-丙内酰胺和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。所述杂环可以在 一个或多个位置被取代基、如上文所述的取代基、例如卣素、烷基、芳烷 基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、氢硫基、亚氨基、酰氨 基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、 醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、-CF3、 -CN等取代。
术语"Hsp卯介导的障碍"或"由表达Hsp90的细胞介导的障碍"指其中 Hsp卯起作用的病理和疾病状态。所述作用可与该病理状态直接相关或可 以与所述状态间接相关。该类状态的共同特征是它们可以通过抑制Hsp90 的活性、功能或与其它蛋白质的相关性而被改善。
术语"氢键供体"指含有至少 一个-OH基团的赋形剂，其能与氢醌安莎 霉素形成至少一个氢键，从而稳定固体状态的氢醌安莎霉素。在一些实施 方案中，所述氢键供体含有一个以上-OH基团。化合物抗坏血酸和柠檬酸 被特定地排除在被认为是"氢键供体"的赋形剂集合之外。
本文所用的与本文所提供的化合物联用的术语"分离的"意指该化合物 不在细胞或有机体中，该化合物是与在天然情况下通常伴随其的一些或所 有组分分开的。
术语"硝基"是本领域公知的，指-N02;术语"卣素"和"面化物"是本领
ii域公知的，指-F、 -Cl、 -Br或-I;术语"氩硫基"意指-SH;术语"羟基"意指 -OH。"卣化物"指卣素的相应阴离子，"伪囟化物"具有Cotton和Wilkinson 在"Advanced Inorganic Chemistry"中给出的定义。
术语"药学上可接受的盐"或"盐"指一种或多种化合物的盐。化合物的 适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将化合物的溶液 与药学上可接受的酸的溶液混合来形成，所述药学上可接受的酸例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯曱酸、乙酸、柠檬酸、酒石 酸、磷酸、碳酸等。在化合物带有一个或多个酸性部分的情况下，药学上 可接受的盐可以通过用药学上可接受的碱的溶液处理化合物的溶液来形 成，所述药学上可接受的碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、四烷基 氢氧化铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氨、烷基胺等。
术语"药学上可接受的载体"指用于制备化合物的所需剂型的介质。药
学上可接受的载体能包括一种或多种溶剂、稀释剂或其它液体溶媒；M 或混悬助剂；表面活性剂；等张剂；增稠剂或乳化剂；防腐剂；固体粘合 剂；润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences,第 15版，E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton， Pa., 1975)和 Handbook of Pharmaceutical Excipients， 第 3 版，A. H. Kibbe 編辑(American Pharmaceutical Assoc. 2000)乂〉开了用于配制药物组合物的各种载体及用 于其制备的已知技术。
术语"多环基"或"多环基团"是本领域/>知的，指两个或更多个环(例如 环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个毗邻的环共用两 个或更多个碳，例如，所述环是"稠环"。通过非相邻原子连接的环,皮称为 "桥"环。多环的各环可以被取代基、如上文所述的取代基、例如闺素、烷 基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、氢硫基、亚氨 基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺 酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、-CF3、 -CN等取代。
本文所用的短语"保护基团"意指临时的取代基，其保护可能反应的官 能团免于发生不希望的化学转化。所述保护基团的实例包括羧酸的酯、醇
12的硅烷基醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。对保护基团化学领域已有综迷
(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. /Vote"/ve (7ra"/w / Og朋/c 5y"狄e51/51，第2版; Wiley: New York, 1991)。本发明的化合物的被保护的形式也包括在本公开 物的范围内。
本文所用的与本文所提供的化合物的分离的样品联用的术语"纯的"意 指所述分离的样品含有至少约60%重量的所迷化合物，至少约70%重量的 所述化合物，至少约80%重量的所述化合物，至少约90%重量的所述化合 物，或至少约95%重量的所述化合物。本文所提供的化合物的分离的样品 的纯度可以通过大量方法中的任何一种或它们的组合来测定；例如薄层色 谱法、制备型或闪式色镨法、质谦法、HPLC、 NMR分析等。
本文所用的术语"受治疗者"指动物，通常为哺乳动物或人，其即将是 或已经是治疗、观察和/或实验的对象。当该术语与化合物或药物的施用结 合使用时，则所述受治疗者已经是治疗、观察和/或施用该化合物或药物的 对象。
术语"取代的"指其中至少 一个氬被本文所述的取代基例如卣素、叠氮、 烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环垸基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氢 硫基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、 烷疏基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、 -CF3、 -CN等代替的化学基团如烷基、环烷基、芳基等。术语"取代的，，还 包括有机化合物的所有容许的取代基。在一个宽的方面，所述容许的取代 基包括有机化合物的非环状和环状的、支链和无支链的、碳环和杂环的、 芳族和非芳族的取代基。举例性的取代基包括例如本文上面所述的那些。 就适宜的有机化合物而言，所述容许的取代基可以是一个或多个，并且可 以相同或不同。就本公开物的目的而言，杂原子如氮可以具有氬取代基和/ 或满足杂原子的价键的本文所述的有机化合物的任何容许的取代基。所述 有机化合物的容许的取代基并非旨在以任何方式限制本>5^开物。
应当理解，"取代"或"被......取代"包括隐含的条件，即，所述取代根
据被取代的原子和所述取代基的允许的价键进行，和所述取代产生稳定的
13化合物，例如其不自发地进行转化，如通过重排、环化、消除或其它反应 进行转化。
当在任何结构中其出现一次以上时，各表述例如烷基、m、 n等的定 义独立于其在同一结构中别处的定义。
本文所用的术语"糖"指天然或非天然的单糖、二糖、寡糖或多糖，包 括一种或多种丙糖、四糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖或壬糖。糖可以包括 通过还原羰基(糖醇)、将一个或多个末端基团氧化成羧酸(醛糖酸)或将一个 或多个羟基替换成氢(脱氧糖)、M(氨基糖)、硫羟基(硫糖)、酰基氨基、 硫酸酯基、磷酸酯基或类似的杂原子基团或者前述修饰的任何组合而衍生 自糖的物质。术语糖还包括这些化合物的衍生物(即，通过酰化、烷基化和 经糖醇与醛或酮的反应形成糖苷键等已经被化学修饰的糖)。糖可以作为半 缩醛、半缩酮或内酯以环状(oxiroses、 oxetosesm furanoses、吡喃糖、七环 糖、八环糖(octanose)等)形式存在；或以非环状形式存在。糖可以是酮糖、 醛糖、多元醇和/或酮糖、醛糖、多元醇的混合物。糖包括但不限于甘油、 聚乙烯醇、丙二醇、山梨醇、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、 阿卓糖、甘露糖、甘露醇、古洛糖、右旋糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、 葡萄糖、果糖、葡萄糖结合剂、乳糖、蔗糖、淀粉(即淀粉酶和支链淀粉)、 淀粉羟乙酸钠、纤维素和纤维素衍生物(即曱基纤维素、羟丙基纤维素、羟 乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、醋酞纤维 素、交联羧曱基纤维素、hypomellose和羟丙基甲基纤维素)、角叉菜胶、 环糊精、糊精、聚葡萄糖和海藻糖。
本文所用的术语"治疗有效量"意指在细胞培养物、组织系统、动物或 人中引起研究者、兽医、临床医生或医师所寻求的生物学或医学响应的活 性化合物或药物的量，所述响应包括所治疗的疾病、病症或障碍的症状的 减轻。
在两个基团"一起形成键"的情况下，如果所述基团与不通过其它方式 直接彼此键合的原子连接，则它们代表它们所连接的原子之间的键。如果 所迷基团位于直接彼此键合的原子上，则它们代表这两个原子之间的另外
14的键。因此，例如，当112和113—起形成键时，结构-C(A)R、C(B)R气代表 -C(A"C(B)画。
本文所公开的组合物中所含有的某些化合物可以以特定几何或立体异 构形式存在。本公开物包括所有该类化合物，包括顺式-和反式-异构体、 R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及
其其它混合物，它们均落于本公开物的范围内。在取代基例如烷基中可以 存在另外的不对称碳原子。所有该类异构体以及其混合物均包括在本公开物内。
如果例如需要本发明的化合物的特定对映体，其可以通过不对称合成
或通过用手性辅助物衍生化来制备，其中对所生成的非对映体混合物进行 分离并裂解辅助基团，从而获得纯的所需对映体。或者，在分子含有碱性 官能团如氨基或酸性官能团如羧基的情况下，用适宜的旋光活性酸或碱形 成非对映体盐，随后通过本领域中公知的分级结晶或色谱方法拆分由此形 成的非对映体，并且随后回收纯的对映体。 组合物
本文所公开的组合物包含氢键供体和氢醌安莎霉素。在组合物的某些
实施方案中，所述氢醌安莎霉素是式1的化合物或其药学上可接受的盐
9丄
O
R'22》 bl
,N-R27 1 R26
其中，就每次出现而言，独立地 W是氧或硫；
Q是氧、NR、 N(酰基)或键；
R每次出现独立地选自由氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂
N-R
5-
1
2
H ^
C
2
15芳基和杂芳烷基组成的组；
R是羟基、烷氧基、-OC(O)Rg、 -OC(O)OR" -OC(0)NR1QR 、 -OS02R12、 -OC(0)NHS02NR13R14、 -NRuR"或卤化物；&是氢、烷基或 芳烷基；或者Rj和R2与它们所键合的碳一起代表-(C-0)-、 -(ON-OR)-、 -(C-N-NHR)画或-(C-N-R)-;
R3和R4各自独立地选自由氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、
杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(C(R)2)p-R^组成的组；或者 R3和R4 —起代表4-8元任选取代的杂环；
Rs选自由H、烷基、芳烷基和式la的基团組成的组
其中Rn每次出现独立地选自由氢、卣化物、羟基、烷氧基、芳基氧 基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝 基、酰基硫基、曱酰胺、羧基、腈、-COR18、 C02R18、 -N(R18)C02R19、 -OC(0)N(R18)(R19)、 -N(R18)S02R19、画N(R，8)C(0)N(R8)(R,9)和-CH20陽杂环 基组成的组；
R6和R7均是氢；或者R^和R7—起形成键；
Rs是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基或-[(C(R)2)pl-Rw;
R9是烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基或-(C(R)2)p-Rw;
R,o和Ru各自独立地选自由氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、 杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(C(R)2)p-Rw组成的组；或者 R,o和Rn与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
R，2是烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂 芳基、杂芳烷基或-[(C(R)2)p-R,6;
16R,3和R，4各自独立地选自由氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、
杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(C(R)2)p]-R,6组成的组；或者 Ru和R"与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；
R,6每次出现独立地选自由氢、羟基、酰基氨基、-N(R18)COR19、 -N(R18)C(0)OR19、 -N(R18)S02(R19)、 -CON(R18)(R19)、 -OC(0)N(R18)(R19)、 -S02N(R18)(R19)、 -N(R18)(R19)、 -OC(0)OR18、 -COOR18、 -C(0)N(OH)(R18)、 -OS(0)2OR18、 -S(0)2OR18、 -OP(0)(OR18)(OR19)、 -N(R18)P(0)(OR18)(OR19) 和-P(0)(OR^)(OR,9)组成的组；
p是l、 2、 3、 4、 5或6;
Rw每次出现独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳
烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
Rw每次出现独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳 烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；或者R,8和Rw—起代表4-8元任选取 代的环；
R20、 R21、 R22、 1124和1125每次出现独立地是烷基；
R23是烷基、CH2OH、 -CHO、國COORw或-CH(OR一2;
R26和R"每次出现独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、 芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；
式6的立体中心的绝对立体化学是R或S或其混合物，双键的立体化 学是E或Z或其混合物。
在某些实施方案中，所述组合物含有纯的、分离的和/或纯的且分离的 化合物l。
所述组合物具有氢键供体组分。所述氢键供体组分能包括能与氢醌安 莎霉素形成至少一个氢键、从而稳定固体状态的氢醌安莎霉素并将氧化成 相应苯醌减至最低的任何药学上可接受的赋形剂。糖含有多个-OH基团， 因此是氢键供体的实例。糖的具体实例包括甘油、甘油单硬脂酸酯、聚乙 烯醇、丙二醇、山梨醇、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓 糖、甘露糖、甘露醇、古洛糖、右旋糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、葡萄
17糖、果糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、乳糖、蔗糖、麦芽糖、淀粉(例如玉米 淀粉、淀粉酶、支链淀粉)、淀粉羟乙酸钠、纤维素和纤维素衍生物(即曱 基纤维素、羟丙基纤维素、幾乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤
维素、乙酸纤维素、醋酞纤维素、交联羧甲基纤维素、hypomellose和羟 丙基曱基纤维素)、角叉菜胶、环糊精、糊精、聚葡萄糖、苹果酸、海藻糖 和上述物质中任何一种的衍生物。非糖实例包括硬脂酸和维生素E。氢键 供体的存在使氢醌安莎霉素长期稳定。氢键供体与氢醌安莎霉素的比例可 以是约1:99至约99:1、约1:19至约19:1、约1:9至约7:3、约1:4至约1:1 或约3:7至约1:1.2 (重量/重量)。
上文所述的化合物可以含有碱性官能团，如氨基或烷基氨基，并且因 此能与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语"药学上 可接受的盐，，指本发明的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐 可以在施用溶媒中或剂型生产过程中原位制备，或者通过分别将游离碱形
程中分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸 盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、 月桂酸盐、苯曱酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸 盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘曱酸盐、曱磺酸盐、葡庚糖酸盐、 乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。参见例如Berge等(1977) "Pharmaceutical Salts", /. iViw附.66:1-19。
药学上可接受的盐包括所述化合物的常规的无毒盐或季铵盐，例如其
衍生自无毒的有机或无机酸。例如，所述常规的无毒盐包括衍生自无机酸 的那些，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等； 以及由有机酸制备的盐，如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂 酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、 马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、 对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯曱酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸 盐、乙二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐(isothionic)等。
18所述組合物还可以含有抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸 氩钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、疏甘油、巯基乙酸钠、曱醛合次硫酸氢钠、 棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯曱醚、丁化羟基曱苯、卵磷脂、掊酸丙
酯或ot-生育酚。抗氧化剂与氢醌安莎霉素的摩尔比可以是约0.001:1至约 4:1，约0.01:1至约3:1，约0.1:1至约2:1，约1:1至2:1,约1:1至约1.5:1 或约1:1.5至约1:1。
在下面的实施例中，描述了用于制备安莎霉素氢醌药物组合物的通用
操作，其包括使安莎霉素氢醌与含有抗坏血酸和海藻糖的溶液接触；该操 作可以与本文中所述的氢键供体中的任何一种或本文中所述的抗氧化剂中 的任何一种或这两者一起使用。然后将所生成的溶液冻干以制备冻干粉末。
所述组合物还可以含有金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA) 或其盐、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)或其盐、EGTA或其盐、NTA(次氮 基三乙酸)或其盐、山梨醇或其盐、酒石酸或其盐、W-羟基亚氨基二乙酸酯 (iV-hydroxy iminodiacetate)或其盐、羟乙基乙二胺四乙酸或其盐、1-或3-丙二胺四乙酸或其盐、1-或3-二氨基-2-羟基丙烷四乙酸或其盐、葡糖酸钠、 羟乙烷二膦酸或其盐或者磷酸或其盐。
所述組合物还可以含有一种或多种湿润剂、乳化剂和润滑剂(例如十二 烷基硫酸钠或硬脂酸镁)、着色剂、释放剂、包衣剂、邻，朱剂、矫味和芳香 剂、防腐剂、稳定剂和緩冲剂(例如柠檬酸盐、抗坏血酸盐、磷酸盐、碳酸 氩盐、碳酸盐、富马酸盐、乙酸盐、酒石酸盐或苹果酸盐)、增溶剂(例如 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、苯甲醇、乙醇、聚乙 二醇、丙二醇、甘油、环糊精或泊洛沙姆)或络合剂(例如环糊精，尤其是 取代的P环糊精，如2-羟丙基-P、 二甲基p、 2-羟乙基|3、 3-羟丙基|3和三 曱基P)。
可用在本文所提供的药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例 包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其适合的混合 物、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可以例 如通过使用包衣物质如卵鳞脂、在M物的情况下通过维持所需的颗粒大
19小以及通过使用表面活性剂来维持。
在一些实施方案中，所述组合物是无定形粉末。也能加入稳定无定形
粉末的赋形剂，如聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。 制备化合物的方法
许多方法可以适于产生本文所公开的化合物。 一般而言，步骤包括(l) 将安莎霉素转化成17-去甲氧基-17-氨基类似物(例如17-AG或17-AAG)， (2)将安莎霉素的苯醌还原为氢醌，(3)任选形成氢醌的盐，和(4)将所述化合 物/盐与氢键供体合并，并任选与一种或多种上文所列出的其它组分合并。
含有苯醌的安莎霉素可以通过对产生该化合物的菌林进行发酵来获得 (例如参见WO 03/072794和美国专利3,595,955)。或者，可以使用合成或 半合成方法来生产所述安莎霉素(参见美国专利5，387，584和WO 00/03737)。此外，存在提供分离的发酵物质如格尔德霉素的商业供应商； 因此，该类材料是易于获得的。
例如，格尔德霉素可以分离自适宜微生物的发酵培养物，并且可以使 用本领域已知的多种官能化反应进行衍生化。代表性的实例包括金属催化 的偶联反应、氧化、还原、与亲核试剂的反应、与亲电试剂的反应、周环 反应、保护基团的安装、保护基团的除去等。产生各种苯醌安莎霉素的类 似物的许多方法是本领域中已知的(例如，参见美国专利No. 4,261,989、 5,387,584和5,932,566，以及/ CTie附.1995, 38， 3806-3812，将其引入 本文作为参考)。
许多方法和反应条件可以用于还原安莎霉素的苯醌部分。可以使用连 二亚硫酸钠作为还原剂。可使用的其它还原剂包括但不限于锌粉与乙酸酐 或乙酸、抗坏血酸和电化学还原。通常，将格尔德霉素类似物溶于有机溶 剂如EtOAc中。可使用的其它溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、二氯乙 烷、氯苯、THF、 MeTHF、乙醚、二甘醇二曱醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、 THP、 二噁烷、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸曱酯、2-丁酮、水以及 其混合物。然后在室温下向反应器中以水溶液的形式加入2当量或更多当 量的连二亚硫酸钠(5-30% (m/v)，或例如10% (m/v))。连二亚硫酸钠的水溶液是不稳定的，因此需要在使用前新制备。对双相混合物进行剧烈混合 以确保合理的反应速率。
还原完成后，可以直接使用粗反应产物(即，无需纯化)制备本文所提 供的药物组合物，从而将氢醌的氧化减至最低。
本文所提供的氢醌可以通过与酸反应或通过与氨基酸的酰面反应转化
为盐形式。在实例中，C-17烯丙基氨基被质子化，产生C-17铵盐氢醌格 尔德霉素类似物。此外，不同于17-AAG (溶解度<100 ng/mL)，所形成的 C-17铵盐氢醌具有在水溶液中高度溶解的额外优点(溶解度>200 mg/mL)。
通过在氮气或其它惰性气体或惰性气体混合物气氛下向在有机溶液中 的含有氢醌的安莎霉素中加入酸如HC1在有4几溶剂如EtOAc、 DCM、 IPA 或二^恶烷中的溶液来形成氢醌的铵盐；所述有机溶剂可以独立地是丙酮、 二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、 MeTHF、乙醚、二甘醇二曱醚、 1，2-二曱氧基乙烷、MTBE、 THP、 二喁烷、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、 乙酸甲酯或2-丁酮。
在产物从溶液中沉淀出来的情况下，通过过滤收集氢醌的铵盐。在铵 盐氢醌不沉淀出来的情况下，在减压下浓缩反应溶液，得到产物。
通过使用有机或无机酸可以合成许多铵盐氢醌安莎霉素。 一些可以使 用的酸包括但不限于HC1、 HBr、 H2S04、甲磺酸、笨璜酸、对曱苯磺酸、 三氟曱磺酸、樟脑磺酸、萘-l，5-二磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、环己烷氨基磺 酸、疏氰酸、萘-2-磺酸、草酸等。参见例如Berge等(1977) "Pharmaceutical Salts",/.尸/ffl/m 66:1-19。 pKa在约-10至约7、约-10至约4、约國IO 至约1和约-10至约-3的任何酸均可用于产生铵盐氩醌。 制备组合物的方法
可以使用以下操作制备组合物在冰水浴中冷却蒸馏水；可以向溶液 中用氩气鼓泡。然后能加入氢键供体并使之溶解。然后能加入抗氧化剂和 任何其它另外的组分。 一旦所有固体均已经溶解，即加入氢醌安莎霉素并 除去冰水浴。当固体完全溶解后，将溶液冻干或喷雾干燥。然后将所生成 的粉末在氩气下贮存。
21本文所公开的药物组合物可以被特定地配制用于以固体或液体形式施
用，例如片剂、胶嚢剂、灌服剂(drench)(水性或非水性溶液或混悬剂)、散
剂、颗粒或糊剂。
组合物的施用
当本文所公开的药物组合物用作抗增殖剂如抗癌剂时，它们可以单独 施用或与另外的药学上可接受的载体或稀释剂 一起根据标准制药实践在药 物组合物中组合施用。所述组合物可以口J3良或胃肠外施用。胃肠外施用包 括静脉内、肌内、腹膜内、皮下和局部施用。 药学用途和治疗方法
本文还提供了治疗癌症、抑制Hsp90和/或治疗增殖性障碍的方法，其 包括向需要其的患者口服施用治疗有效量的上述化合物或药物組合物中的 任意一种。在生理pH下，本文所公开的含有氢醌的化合物在体外和体内 迅速氧化为17-氨基取代的苯醌格尔德霉素类似物(例如17-AAG)。因此， 氩醌类似物与17-氨基取代的格尔德霉素类似物表现出类似的生物学活性 和治疗特性，可以用于17-氨基取代的格尔德霉素类似物对其有用的所有 已知的治疗适应症。17-氨基取代的格尔德霉素类似物、特别是17-AG和 17-AAG是高度有效的和选择性的Hsp90抑制剂。所述癌症、肿瘤性疾病 和增殖性障碍选自胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、 乳癌、卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、多发性 骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、 慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、软组织肉 瘤如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血 管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤 因瘤、平滑肌肉瘤、横紋肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺 癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头腺癌、stadenocarcinoma、髓样癌、支气 管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、 维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管 细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、— 见网膜母细胞
瘤、子宫内膜癌、滤泡型淋巴瘤、弥漫型大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、 肝细胞癌、曱状腺癌、胃癌、食管癌、头颈癌、小细胞癌、特发性血小板 增多症、特发性骨髓外化生、嗜酸性细胞增过综合征、系统性肥大细胞病、 家族性嗜酸细胞过多、慢性嗜酸粒细胞白血病、曱状腺癌、神经内分泌癌 和类癌瘤。
在某些实施方案中，所述癌症选自胃肠道间质瘤、多发性骨髓瘤、前 列腺癌、乳癌、黑素瘤、慢性髓细胞白血病和非小细胞肺癌。
药物组合物中的氢醌安莎霉素的实际剂量水平可以进行变化以获得对 特定患者、组合物和施用方式而言有效实现所需治疗响应并且对患者无毒 的化合物量。
选择的剂量水平将取决于许多因素，包括所使用的具体格尔德霉素类 似物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所采用的具体化合物的排泄或 代谢速率、吸收的速率和程度、治疗的持续时间、与所采用的具体化合物 组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗的患者的年龄、性别、体 重、状态、总体健康状况和既往医疗史以及医学领域中公知的类似因素。 施用剂量能在10 mg至2000 mg之间，或在50 mg至1500 mg之间，或 在100 mg至800 mg之间。例如，剂量能是700 mg。所述剂量能例如以 100和200 mg的片剂或胶嚢剂的形式^L施用。
所述组合物能每天、隔天、 一周三次、 一周两次、 一周一次或两周一 次施用。给药方案能包括"休药期"，即，能将药物施用两周，停用一周， 或无休药期地连续施用。 组合疗法
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物能与其它治疗剂組合使用， 以便在治疗癌症中实现选择性活性。在某些实施方案中，本文所述的格尔 德霉素类似物被用于降低正确折叠的Hsp90客户蛋白的细胞水平，然后其 被第二治疗剂有效抑制。例如，苯醌安莎霉素类似物与Hsp90的结合导致客户蛋白靶向于蛋白酶体和随后的降解。那么，使用靶向于并抑制蛋白酶
体的物质例如Velcade⑧导致细胞凋亡和细胞死亡增加。
能与本文所述的制剂组合使用的治疗剂的一些实例包括烷化剂；抗血 管生成剂；抗代谢物；epidophyllotoxin;丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络 合物；抗有丝分裂剂；生物反应调节物和生长抑制剂；激素/抗激素治疗剂； 造血生长因子；蒽环族药物；长春花属药物；丝裂霉素类；博来霉素类； 细胞毒核苷类；埃坡霉素类；淅皮海绵内酯；蝶啶族药物；diynenes;以 及鬼臼毒素类。这些种类中特别有用的成员包括例如去甲柔红霉素、柔红 霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非 霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒 素衍生物如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法仓、长春碱、长春 新碱、异长春喊、多柔比星、长春地辛、环氧长春碱、紫杉醇、泰素(taxol) 泰索帝(taxotere)、多西他赛、顺铂、曱磺酸伊马替尼或gemcitebine。
其它有用的物质包括雌莫司汀、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、 gemcitibine、异环磷酰胺(ifosamide)、美法仓、六甲密胺、塞替派、阿糖 胞苷、idatrexate、曲美沙特、达卡巴溱、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-ll、 拓朴替康、ara-C、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲味衍生物、 干扰素类和白介素类。特别有用的物质包括泰索帝、Gleevec(伊马替尼)、 Tarceva (厄洛替尼)、Sutent (舒尼替尼)、Tykerb (拉帕替尼)和Xeloda (卡 培他滨)。
本文所述的制剂也能与放射治疗联合使用。化学治疗剂/放射治疗能根 据本领域公知的治疗方案施用。对本领域技术人员而言显而易见的是，化 学治疗剂和/或放射治疗的施用可根据所治疗的疾病和所述化学治疗剂和/ 或方文射治疗对该疾病的已知作用而不同。治疗方案(例如给药剂量和施用次 数)可基于观察到的所施用的治疗剂(即抗肿瘤剂或放射)对患者的作用和观 察到的所述疾病对所施用的治疗剂的响应而不同。
而且， 一般而言，本文所述的格尔德霉素类似物和第 化学治疗剂不 必须在同一药物组合物中施用，并且由于不同的物理和化学性质可能必须通过不同的途径施用。例如，格尔德霉素化合物能口服施用，而第二化学 治疗剂通过静脉内施用。在可能的情况下在同一药物组合物中施用的施用 方式和施用适当性完全在本领域的临床医生的知识范围内。初始施用可根 据本领域已有的方案进行，然后基于观察到的作用，本领域的临床医师可 改进剂量、施用方式和施用次数。
化学治疗剂或放射的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对于患 者情况的判断以及适宜的治疗方案。
格尔德霉素类似物和第二化学治疗剂和/或放射可并行(例如，同时、 基本同时或在同 一治疗方案内)或相继施用，这取决于增殖性疾病的性质、 患者的状况、实际选择的与格尔德霉素类似物联合(例如在单个治疗方案内) 施用的化学治疗剂和/或放射。
如果格尔德霉素类似物和化学治疗剂和/或放射不同时或基本同时施 用，则对于不同的肿瘤，最佳的施用顺序可以是不同的。因此，在某些情
况下，可首先施用格尔德霉素类似物，随后施用化学治疗剂和/或放射；在 另一些情况下，可首先施用化学治疗剂和/或力文射，随后施用格尔德霉素类 似物。可在单个治疗方案中重复该交替施用。在评价所治疗的疾病和患者 状况后确定治疗方案中的施用顺序和每种治疗剂施用的重复次数完全在本 领域医师的知识范围内。例如，可首先施用化学治疗剂和/或放射，尤其是 如果其是细胞毒性剂，然后施用格尔德霉素类似物继续进行治疗，在确定 有利的情况下，随后再施用化学治疗剂和/或放射，依此类推，直到治疗方 案完成。
因此，随着治疗的进行，根据经验和知识，执业医师能根据个体患者 的需要针对治疗的组分施用(治疗剂，即格尔德霉素类似物、化学治疗剂或 放射)修改每个方案。
当格尔德霉素类似物与其它化学治疗剂或与放射组合使用时，各物质 的剂量在大多数情况下将低于该物质单一疗法所使用的相应剂量。 实施例
现已对本发明进行了一般性描述，通过参考下列实施例将更容易地理解本发明，包括下列实施例的目的仅在于举例说明本发明的某些方面和实 施方案，并非旨在限制本发明。
实施例1
将化合物1 (0.450 g， 0.768 mmol， 1.0 eq)溶于DCM (50 mL)，与10% 连二亚硫酸钠水溶液(50 mL)—起搅拌。将溶液搅拌30分钟。收集有机层， 用Na2S04干燥，过滤并转移至圆底烧瓶中。向该溶液中加入HC1的二噁烷 溶液(4 N， 0.211 mL， 1.1 eq)。将所生成的混合物在氮气下搅拌30分钟。从 溶液中緩慢析出黄色固体。通过将黄色固体用MeOH/EtOAc重结晶将其 纯化，获得0，386g化合物2。
实施例2
格尔德霉素
向无水DCM (5 mL)中加入格尔德霉素(1.12g， 2 mmol， 1 eq)。向该溶 液中加入在MeOH中的NH3 (9 mL， 100 mmol， 50 eq)，将其搅拌24小时。 届时，用DCM稀释反应溶液，用水萃取，随后用稀HC1萃取。收集有机 层，用盐水洗涤，用Na2S04干燥，浓缩，获得紫色固体。将该固体从丙
26酮/庚烷中重结晶2次，获得0.239 17-氨基-17-脱曱氧基格尔德霉素。
将17-氨基-17-脱曱氧基格尔德霉素(0.55^ 1 mmol， 1 eq)溶于EtOAc (100 mL)。加入新配制的10%连二亚石克酸钠水溶液(10 mL)，在室温下搅 拌1小时。颜色从深紫色变为亮黄色，表明反应完全。分层，将有机相用 硫酸镁干燥。用EtOAc(2xl0mL)清洗干燥剂。历经20分钟将合并的滤液 用1.5 M HC1的EtOAc溶液(l mL)酸化至pH 2。将所生成的浆液在室温 下搅拌1.5小时。通过过滤分离出固体，用乙酸乙酯(10mL)清洗，真空干 燥，获得产物(0.524g，产率87%)。
实施例3
向2L的圆底烧瓶中加入磁力搅拌子、蒸馏水(426 mL)，盖上带橡胶 隔膜的盖子。将溶液在冰水浴中冷却，将溶液用氩气鼓泡20分钟。随后在
氩气气氛下于ox:搅拌溶液。
向溶液中加入(+)海藻糖二水合物(25.6 g， 67.7 mmol， 40% wt/wt，根据 全部固体的重量计算)。海藻糖粉末用约30秒完全溶解。向溶液中加入L-抗坏血酸(8.4 g， 47.9 mmol, 1.0叫，基于氢醌安莎霉素的量)。抗坏血酸固体 用约2.5分钟完全溶解。
向澄清的溶液中加入固体形式的氢醌安莎霉素2 (29.9 g, 47.9 mraol， 1.0 eq)，移去水水浴。固体用约5-10分钟完全溶解。
溶液变得更为粘稠和多泡，变成淡粉色。当固体完全溶解后，将粉色 溶液转移至1.8 L的冻干器托盘中。
用另外50mL蒸馏水清洗烧瓶，将其内含物清洗至托盘上。冻干器按 照以下循环运行区段l-预冷冻-34°C， 0.5小时；区段2-主要干燥 -20。C， 15小时(真空下);区段3-次要干燥0°C， 30小时(真空下)；区 段4-保持2t)。C， 24小时(真空下)。
从冻干器中取出冻干器托盘，分离得到58.0g黄色粉末。
使用上述操作制备含有化合物2和赋形剂的组合物，所述赋形剂分别 是玉米淀粉、甘油单硬脂酸酯、右旋糖、果糖、纤维素、麦芽糖、甘露醇、 维生素E琥珀酸酯、硬脂酸和乳糖单水合物。将所有这些组合物以及含有
27海藻糖的组合物在室温下贮存4周。在该周期结束时，没有组合物含有超 过5%重量的17-AAG,从而证明了所有列出的赋形剂稳定氢醌安莎霉素 的能力。
能利用相似的操作使用本文所公开的任何其它氢键供体赋形剂或其等 价物来制备组合物。
爭賴及O參賴入
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于举例说明目的， 本领域技术人员根据本发明将获悉各种改进或变化，这些改进或变化也包 括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有美 国专利和美国专利申请公布均作为参考整体引入本文用于所有目的。
权利要求
1.药物组合物，其包含(1)氢键供体；和(2)式1的化合物或其药学上可接受的盐其中，就每次出现而言，独立地W是氧或硫；Q是氧、NR、N(酰基)或键；R每次出现独立地选自由氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；R1是羟基、烷氧基、-OC(O)R8、-OC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-OSO2R12、-OC(O)NHSO2NR13R14、-NR13R14或卤化物；R2是氢、烷基或芳烷基；或者R1和R2与它们所键合的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-；R3和R4各自独立地选自由氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(C(R)2)p]-R16组成的组；或者R3和R4一起代表4-8元任选取代的杂环；R5选自由H、烷基、芳烷基和式1a的基团组成的组其中R17独立地选自由氢、卤化物、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰基硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR18、-CO2R18、-N(R18)CO2R19、-OC(O)N(R18)(R19)、-N(R18)SO2R19、-N(R18)C(O)N(R18)(R19)和-CH2O-杂环基组成的组；R6和R7均是氢；或者R6和R7一起形成键；R8是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(C(R)2)p]-R16；R9是烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(C(R)2)p]-R16；R10和R11各自独立地选自由氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(C(R)2)p]-R16组成的组；或者R10和R11与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；R12是烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(C(R)2)p]-R16；R13和R14各自独立地选自由氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(C(R)2)p]-R16组成的组；或者R13和R14与它们所键合的氮一起代表4-8元任选取代的杂环；R16每次出现独立地选自由氢、羟基、酰基氨基、-N(R18)COR19、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)SO2(R19)、-CON(R18)(R19)、-OC(O)N(R18)(R19)、-SO2N(R18)(R19)、-N(R18)(R19)、-OC(O)OR18、-COOR18、-C(O)N(OH)(R18)、-OS(O)2OR18、-S(O)2OR18、-OP(O)(OR18)(OR19)、-N(R18)P(O)(OR18)(OR19)和-P(O)(OR18)(OR19)组成的组；p是1、2、3、4、5或6；R18每次出现独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；R19每次出现独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；或者R18和R19一起代表4-8元任选取代的环；R20、R21、R22、R24和R25每次出现独立地是烷基；R23是烷基、-CH2OH、-CHO、-COOR18或-CH(OR18)2；R26和R27每次出现独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；式6的立体中心的绝对立体化学可以是R或S或其混合物；双键的立体化学可以是E或Z或其混合物。
2. 权利要求l的组合物，其中所述氢键供体是糖。
3. 权利要求1的组合物，其中式1的化合物选自下组 <formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>或其药学上可接受的盐。
4. 权利要求l的组合物，其中所述氢键供体是玉米淀粉、甘油、(Cl -C20)酸甘油酯、葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖或甘露醇。
5. 权利要求1的组合物，其中氢键供体与氢醌安莎霉素的比例为约 5:95至约99:1 w/w。
6. 权利要求l-3中任一项的组合物，其中氢键供体与氢醌安莎霉素的 比例为约5:95至约80:20 w/w。
7. 权利要求l-3中任一项的组合物，其中氢键供体与氢醌安莎霉素的 比例为约5:95至约40:60 w/w。
8. 权利要求l的组合物，其中所述氢键供体是海藻糖或甘露醇；并且 海藻糖或甘露醇与氢醌安莎霉素的比例为约5:95至约40:60 w/w。
9. 药物組合物，其包含(l)海藻糖或甘露醇；和(2)选自下组的氢醌安 莎霉素<formula>formula see original document page 5</formula>或其药学上可接受的盐，其中氢醌安莎霉素与海藻糖或甘露醇的比例为约 5:95至约80:20 w/w。
10.权利要求l-9中任一项的药物组合物，其还包含抗氧化剂。
11. 治疗过度增殖性障碍的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用治 疗有效量的权利要求1的组合物。
12. 权利要求ll的方法，其中所述哺乳动物是人。
13. 权利要求ll的方法，其中所述过度增殖性障碍是乳癌、多发性骨 髓瘤、前列腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、 慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、肾细胞癌、恶 性黑素瘤、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、结肠癌、脑癌、肾癌、头颈癌、 膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌或骨髓增生异常综合征。
14. 抑制Hsp卯的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1的 组合物。
全文摘要
本发明提供了被能形成氢键的化合物稳定的氢醌格尔德霉素类似物的药物组合物和所述组合物的用途。
文档编号A61K31/7016GK101677991SQ200880019951
公开日2010年3月24日 申请日期2008年4月11日 优先权日2007年4月12日
发明者J·L·赖特, J·R·波特 申请人:英菲尼蒂发现公司