专利名称：一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及 一种眼用药物组合物及其制备方法，具体涉及一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物及其制备方法，属于眼用药物制备技术领域。
背景技术：
阿奇霉素(Azithromycin，C38H72N2012，分子量748. 99)是第二代大环内酯类抗生素(Macrolide AntibiotiCS，MA)，主要作用于50s核糖体亚单位而抑制细菌的蛋白合成发挥其抗菌作用。相比较第一代提高了酸稳定性和生物利用度(口服阿奇霉素500mg，其生物利用度达37%，而红霉素仅为25% )，延长了半衰期，改善了肠道吸收功能，增强了抗菌活性和组织移行性，毒性低，不良反应少。目前，阿奇霉素在我国已经应用于临床多年，上市的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒齐U、注射剂和粉针剂，但国内阿奇霉素眼用制剂仍不完善。据文献报道，现有的阿奇霉素口服剂型适宜治疗衣原体和其他易感病原体引起的结膜炎症等眼部感染，WHO建议治疗沙眼的方案之一是大剂量口服阿奇霉素。但是口服阿奇霉素治疗眼部感染时，需要至少口服 1. Og剂量的阿奇霉素，才能使眼组织如泪液、角膜及结膜中阿奇霉素含量达到最小抑菌浓度(0. 125yg/mL)，且导致全身各组织中均有较高血药浓度，造成副作用，同时口服大剂量阿奇霉素可能干扰胃肠道内正常菌群。如果将阿奇霉素直接用于眼部，则具有用药量少，直接在眼部吸收，快速达到有效抑菌浓度，迅速发挥治疗作用和避免副作用等优点。国内研究阿奇霉素眼用制剂主要为滴眼剂、眼用凝胶。其中滴眼剂滴入眼内以后， 由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0. 1%，需要增加给药次数来提高治疗效果。眼用凝胶虽然可延长药物的作用时间，减小用药次数，但给药不便，剂量不易控制。2007年4月底，美国FDA批准英斯皮雷制药(Inspire Pharmaceuticals)公司的阿奇霉素滴眼液(商品名=AzaSite)上市，用于治疗细菌性结膜炎。药品说明书中推荐
阿奇霉素滴眼液给药方案是一患眼1滴，一日2次，用药2日；随后一日1滴，用药5日，一患眼1个疗程总共滴9滴，比目前市售治疗细菌性结膜炎的其它抗生素制剂可减少给药次数。在临床研究中，AzaSite最常见的不良反应是眼部刺激，发生率为-2%。AzaSite 属于眼用释药系统开发的阿霉素滴眼液(美国专利US7056893)，此释药系统是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作为PH敏感凝胶，利用HPMC作为粘度调节剂制备的原位凝胶。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种直接作用于眼部的阿奇霉素制剂新组合物，其可用于治疗眼部细菌感染，且具有明显的抗菌作用。本发明的目的还在于提供了一种直接作用于眼部的阿奇霉素制剂新组合物的制备方法。本发明的技术方案一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物，由阿奇霉素、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和PH调节剂、络合剂、注射用水组成，其配方比例按重量份计如下
阿奇霉素25-38份；增稠剂泊洛沙姆407 2~4份、玻璃酸钠5_8份和羟丙基甲基纤维素20-40份；抑菌剂苯扎氯铵0. 075-0. 090份；渗透压调节剂氯化钠16. 9-20份；络合剂乙二胺四乙酸二钠2-5份；pH调节剂质量浓度为IN的氢氧化钠0-0. 5份，质量浓度为 0. 5N磷酸180-210份；稀释剂注射用水2450-3800份。 所述阿奇霉素与泊洛沙姆407的重量比为1 0.07-0.08。所述阿奇霉素与玻璃酸钠的重量比为1 0.2-0.3。所述阿奇霉素与羟丙基甲基纤维素的重量比为1 0.5-1.0。所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物粘度为2500-5500cP。所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备方法，按重量份计步骤如下(1)药物溶液的制备取600-900份注射用水，加入25_38份阿奇霉素，搅拌使其完全分散，滴加质量浓度为0. 5N的磷酸溶液180-210份，使阿奇霉素完全溶解，用质量浓度为IN的氢氧化钠调节pH值至6. 3，称取抑菌剂苯扎氯铵0. 075-0. 090份，加入600-900份注射用水搅拌至使其完全溶解；(2)玻璃酸钠和泊洛沙姆407溶液的制备取200-500份注射用水，加入增稠剂玻璃酸钠5-8份，溶胀至呈澄清透明溶液状；称取增稠剂泊洛沙姆4072-4份，加入玻璃酸钠溶液中，搅拌使其完全溶解；(3)混合将步骤⑴和步骤⑵两种溶液混勻后，经0. 22μπι微孔滤膜加压过滤， 得溶液Α;(4)盐溶液的制备称取络合剂乙二胺四乙酸二钠2-5份和氯化钠16. 9-20份，力口 50-100份注射用水溶解后混合，121°C灭菌20min，冷却至室温，备用；(5)羟丙基甲基纤维素溶液的制备称取增稠剂羟丙基甲基纤维素20-40份，用 1000-1400份80-90°C的注射用水溶胀至其为澄清溶液，121°C灭菌20min，冷却至室温，备用；(6)混合将步骤(4)制备的盐溶液和步骤(5)制备的羟丙基甲基纤维素溶液混合，搅拌均勻，得溶液B;(7)阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备取溶液A和溶液B无菌操作下混勻，测定溶液中阿奇霉素含量，按照装样量分装，即得产品阿奇霉素眼用制剂药物组合物。本发明的有益效果本发明的阿奇霉素眼用制剂药物组合物，在专利 ZL200510131982.9(大环内酷类抗生素玻璃酸钠眼用传输系统)基础上，充分优化了处方中各辅料的比例，运用新的眼部释药载体玻璃酸钠，在增加药物眼部停留时间的同时，降低了药物的粘度，减少了药物可能引起的眼部刺激性。解决了药物在使用时剂量不易准确，长期留样不稳定等问题。通过试验数据表明，阿奇霉素眼用制剂药物组合物在家兔角膜、结膜、泪液中维持了较好的抗菌浓度，在治疗眼部细菌感染时更具优越性。本发明的药物组合物质量可控，制备工艺可行，便于工业化生产，可临床使用推广。
图1阿奇霉素眼用制剂药物组合物和商品Azasite的体外释放曲线对比图。
具体实施方式
实施例1阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其配方如下阿奇霉素37. 5g ；磷酸调节pH至6. 3 ；Poloxamer 4072. 875g ；玻璃酸钠5. 75g ；羟丙基甲基纤维素 37. 5g;苯扎氯铵0. 075g ；氯化钠16. 9g;乙二胺四乙酸二钠 2.5g注射用水加至2. 5升阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备方法(1)药物溶液的制备取900mL注射用水，加入阿奇霉素37. 5g，搅拌使其完全分散，滴加质量浓度为0. 5N的磷酸溶液使阿奇霉素完全溶解，用氢氧化钠调节pH值至6. 3，称取抑菌剂苯扎氯铵0. 075g，搅拌使其完全溶解后，加入注射用水至IOOOmL ；(2)玻璃酸钠和泊洛沙姆407溶液的制备取注射用水500mL，加入增稠剂玻璃酸钠5. 75g，溶胀至呈澄清透明溶液状；称取增稠剂泊洛沙姆4072. 875g，加入玻璃酸钠溶液中，搅拌使其完全溶解；(3)混合将步骤(1)和步骤⑵两种溶液混勻后，经0. 22μπι微孔滤膜加压过滤， 得溶液Α;(4)盐溶液的制备称取络合剂乙二胺四乙酸二钠2. 5g和氯化钠16. 9g，分别加 50mL注射用水溶解后混合，灭菌，121°C灭菌20min，冷却至室温，备用；(5)羟丙基甲基纤维素溶液的制备称取增稠剂羟丙基甲基纤维素37. 5g，倒入 IOOOmL热纯水(80-90°C温度)中溶胀至澄清溶液，并将其灭菌，121°C灭菌20min，冷却至室温，备用；(6)混合将步骤(4)制备的盐溶液和步骤(5)制备的羟丙基甲基纤维素溶液混合，搅拌均勻，得溶液B;(7)阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备取溶液A和溶液B无菌操作下混勻，测定溶液中阿奇霉素含量，计算装样量，分装，即得产品阿奇霉素眼用制剂药物组合物。实施例2阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其配方如下阿奇霉素37. 5g ；磷酸调节pH至6. 3 ；Poloxamer 4073g ；玻璃酸钠6. 75g ；羟丙基甲基纤维素 38.75g;苯扎氯铵0. 075g ；氯化钠16. 9g ；乙二胺四乙酸二钠 2.5g;
注射用水加至2. 5升。阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备方法(1)药物 溶液的制备取600mL注射用水，加入阿奇霉素37. 5g，搅拌使其完全分散，滴加质量浓度为0. 5N的磷酸溶液使阿奇霉素完全溶解，用氢氧化钠调节pH值至6. 3，称取抑菌剂苯扎氯铵0. 075g，搅拌使其完全溶解后，加入注射用水至IOOOmL ；(2)玻璃酸钠和泊洛沙姆407溶液的制备取注射用水500mL，加入增稠剂玻璃酸钠6. 75g，溶胀至呈澄清透明溶液状；称取增稠剂泊洛沙姆407 3g，加入玻璃酸钠溶液中， 搅拌使其完全溶解；(3)混合将步骤(1)和步骤⑵两种溶液混勻后，经0. 22μπι微孔滤膜加压过滤， 得溶液Α;(4)盐溶液的制备称取络合剂乙二胺四乙酸二钠2. 5g和氯化钠16. 9g，分别加 50mL纯水溶解后混合，灭菌，冷却至室温，备用；(5)羟丙基甲基纤维素溶液的制备称取增稠剂羟丙基甲基纤维素38. 75g，倒入 IOOOmL热纯水(80-90°C温度)中溶胀至澄清溶液，并将其灭菌，121°C灭菌20min，冷却至室温，备用；(6)混合将步骤(4)制备的盐溶液和步骤(5)制备的羟丙基甲基纤维素溶液混合，搅拌均勻，得溶液B;(7)阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备取溶液A和溶液B无菌操作下混勻，测定溶液中阿奇霉素含量，计算装样量，分装，即得产品阿奇霉素眼用制剂药物组合物。应用实施例1阿奇霉素眼用制剂药物组合物和商品Azasite体外释放对比(1)人工泪液的配置取称取氯化钠6.7g，氯化钙0.08g，碳酸氢钠2g并溶于蒸馏水中，用蒸馏水调节PH至中性，再用蒸馏水定容至1L，得到人工眼泪。(2)设定色谱条件色谱柱Xbrige RP18 (250 X 4. 6mm, 5 μ m)；流动相乙腈 0. 05mol/L磷酸氢二钾水溶液质量比为58 42 ；流速1. OmL/min ；检测波长210nm ；柱温 40 "C。(3)绘制随行标准曲线a、标准溶液的配置精密称取阿奇霉素25mg，置于25mL的容量瓶中，加溶液(乙腈水质量比58 42)溶解并稀释至刻度，摇勻后得浓度为lmg/mL的储备液I。精密量取lmL、1.5mL和3mL的储备液I，分别置于三个IOmL的容量瓶中，用溶液(乙腈水质量比 58 42)稀释至刻度，得100 μ g/mL、150 μ g/mL和300 μ g/mL的标准溶液。b、随行标准曲线的绘制分别取100 μ g/mL、150 μ g/mL和300 μ g/mL的标准溶液 10 μ L按步骤(2)设定的色谱参数进样，每份样品平行测定三次，得到峰面积，建立随行标曲ο(4)滴眼剂阿奇霉素眼用制剂药物组合物的体外释放称取实施例1制备的产品Ig置于透析袋中，平行准备六份，将其置于盛有50mL 的人工泪液的碘量瓶中，并将碘量瓶放置在透皮吸收仪上。温度为(35士0.5) °C，转速为 50rpm。在 20min, 40min, lh，2h，4h，6h，8h，12h 分别取样，每次 ImL,经 0. 45 μ m 微孔滤膜过滤，同时补充ImL的同温新鲜介质。取ΙΟμ L样品进HPLC，在210nm处测峰面积；与100 μ g/ ml阿奇霉素对照品峰面积为对照，计算累积释放百分率。
(5)绘制滴眼剂阿奇霉素眼用制剂药物组合物和商品Azasite的体外释放曲线对比图，结果如图1。1、阿奇霉素眼用制剂药物组合物；2、商品Azasite。试验结果表明本发明与Azasite具有相似的体外释放行为。
应用实施例2阿奇霉素眼用制剂组合物用于家兔的实验将实施例2制备的阿奇霉素眼用制剂药物组合物应用与家兔的角膜，结膜，泪液中，并测试其释药浓度。表1、单剂量眼部给药阿奇霉素滴眼液受试制剂后阿奇霉素泪液浓度 (yg· g-D-时间(h)数据
权利要求
1.一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其特征是由阿奇霉素、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和PH调节剂、络合剂、注射用水组成，其配方比例按重量份计如下阿奇霉素25-38份；增稠剂泊洛沙姆407 :2-4份、玻璃酸钠5_8份和羟丙基甲基纤维素20-40份；抑菌剂苯扎氯铵0. 075-0. 090份；渗透压调节剂氯化钠16. 9-20份；络合剂乙二胺四乙酸二钠2-5份；pH调节剂质量浓度为IN的氢氧化钠0-0. 5份，质量浓度为0. 5N磷酸180-210份；稀释剂注射用水2450-3800份。
2.根据权利要求1所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其特征是所述阿奇霉素与泊洛沙姆407的重量比为1 0. 07-0. 08。
3.根据权利要求1所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其特征是所述阿奇霉素与玻璃酸钠的重量比为1 0.2-0.3。
4.根据权利要求1所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其特征是所述阿奇霉素与羟丙基甲基纤维素的重量比为1 0.5-1.0。
5.根据权利要求1所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其特征是所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物粘度为2500-5500cP。
6.权利要求1所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备方法，其特征是按重量份计步骤如下(1)药物溶液的制备取600-900份注射用水，加入25-38份阿奇霉素，搅拌使其完全分散，滴加质量浓度为0. 5N的磷酸溶液180-210份，使阿奇霉素完全溶解，用质量浓度为IN 的氢氧化钠调节PH值至6. 3，称取抑菌剂苯扎氯铵0. 075-0. 090份，加入600-900份注射用水搅拌至使其完全溶解；(2)玻璃酸钠和泊洛沙姆407溶液的制备取200-500份注射用水，加入增稠剂玻璃酸钠5-8份，溶胀至呈澄清透明溶液状；称取增稠剂泊洛沙姆4072-4份，加入玻璃酸钠溶液中，搅拌使其完全溶解；(3)混合将步骤(1)和步骤(2)两种溶液混勻后，经0.22 μ m微孔滤膜加压过滤，得溶液A ；(4)盐溶液的制备称取络合剂乙二胺四乙酸二钠2-5份和氯化钠16.9-20份，加 50-100份注射用水溶解后混合，121°C灭菌20min，冷却至室温，备用；(5)羟丙基甲基纤维素溶液的制备称取增稠剂羟丙基甲基纤维素20-40份，用 1000-1400份80-90°C的注射用水溶胀至其为澄清溶液，121°C灭菌20min，冷却至室温，备用；(6)混合将步骤⑷制备的盐溶液和步骤(5)制备的羟丙基甲基纤维素溶液混合，搅拌均勻，得溶液B;(7)阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备取溶液A和溶液B无菌操作下混勻，测定溶液中阿奇霉素含量，按照装样量分装，即得产品阿奇霉素眼用制剂药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种阿奇霉素眼用制剂的药物组合物。该组合物主要由阿奇霉素、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和pH调节剂、络合剂、注射用水组成；该药物组合物中阿奇霉素与泊洛沙姆(Poloxamer)407的重量比为1∶0.07-0.08，阿奇霉素与玻璃酸钠的重量比为1∶0.2-0.3，阿奇霉素与羟丙基甲基纤维素的重量比为1∶0.5-1.0。本发明的药物组合物直接作用于眼部，通过调整组合物中泊洛沙姆(Poloxamer)407、玻璃酸钠、羟丙基甲基纤维素的用量，控制药物组合物的粘度范围，使药物在眼部作用时间更长，发挥缓释效果，具有显著的眼部抗菌作用。
文档编号A61K9/08GK102319204SQ20111025694
公开日2012年1月18日 申请日期2011年9月1日 优先权日2011年9月1日
发明者刘大炜, 毛宇锋, 沈雁 申请人:无锡康福特药物科技有限公司