专利名称：骨填充物混合及滴涂设备的制作方法
技术领域：
本发明提供一种脱气水硬性可硬化骨接合剂(即，一种脱气混合物，包括一种骨替代材料以及一种水性液体组分，其中该水性液体组分能够硬化/充分凝固，从而在所述骨替代材料与所述水性液体组分的化学反应下形成一种骨接合剂)的制备设备和方法，所述脱气水硬性可硬化骨接合剂适用于骨疾治疗以及对人体或动物体的骨空隙或骨骼系统缺损进行的填充。尤其是，尽管不仅限于此，本发明提供了一种以无菌方式制备脱气水硬性可硬化骨接合剂的简单方法，其中，可以以方便且微创的方式，将所述骨接合剂直接滴涂到手术部位，通过这种方式，所述骨接合剂就地固化，形成一种达到所需机械强度和抗疲劳强度的脱气骨接合剂。
背景技术：
骨移植物和骨填充物形式的骨接合剂用于整形外科和牙科手术，以填充骨骼系统的空隙或缺损。这些缺损可能是手术导致骨质缺陷，也可能是骨骼疾病或创伤导致的骨质缺陷。这些骨接合剂的化学剂型各异，可能由物理和流变性质各异的混合物制得，例如，所述混合物可能为液体或膏体形式。数十年来，人们将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨接合剂用于接合式髋关节置换手术。PMMA骨接合剂是非水硬性骨接合剂(即，一种不是由一种组分与一种水性组分的化学反应而形成的接合剂)。PMMA接合剂主要由液体制剂(即，一种不能承受切变应力的制剂) 制得，这种液体制剂包括一种液体组分混合物，还可包括少量微粒填充物组分，例如能够提高X光透明度的硫酸钡。在作为骨接合剂使用/凝固前，可在真空环境中混合所述包括液体组分混合物的液体制剂，以去除内含的气泡。这个过程主要涉及封闭容器的使用，在该封闭容器中，将所述组分混合，形成本质呈液体的混合物。然后对混合物施以真空，这样，内含的气泡便膨胀并上升到表面，并与来自粘性PMMA材料的有毒蒸汽一起，在该表面排出。制作 PMMA骨接合剂时，采用这种真空混合系统来去除内含的空气，可以降低其孔隙度，从而提高所得接合剂的稠度、均质性、疲劳特性及强度。还有一些代替性水硬性骨接合剂，它们主要包含钙盐基骨替代材料。植入人体时， 这些材料旨在实现再吸收，并因此而被新的骨组织取代。这些材料可能由各种包含硫酸盐的钙基盐和/或磷酸盐基阴离子构成。钙基骨替代材料主要为粉末状，其在与水性液体组分(例如水溶液或水)混合时，会发生化学反应，形成一种可硬化的胶粘质(即，一种膏体 (paste))；所述可硬化的胶粘质经固化，最终凝固成一种钙基骨接合剂。将其作为骨移植材料使用时，其主要为水性膏体，该水性膏体包括一种在水性介质中填充程度高的微粒组分 (即所述钙基骨替代材料)悬浮液，以数控方式，将所述水性介质装入或注入手术部位，然后膏体便在该手术部位处就地凝固。硫酸钙半水合物就是一种这样的钙基骨替代材料，可用于形成一种水硬性骨接合剂。将硫酸钙半水合物粉末与适量水或水溶液(例如盐溶液)混合时，混合物与水化合，形成一种胶粘质并凝固，同时发生温和的放热反应，从而产生硫酸钙二水合物(即，所述骨接合剂)，反应式如下CaSO4 V2H2O (熟石膏)+l72H20 = CaS042H20 (石膏)硫酸钙半水合物可单独使用，也可与磷酸钙基骨替代材料结合使用。磷酸钙接合剂(CPC)是另一种形式的水硬性骨接合剂，可用作合成骨移植材料。 最初的接合剂由L. C. Chow和W. E. Brown于1986年研制，其由包含一种白色粉末的磷酸钙基骨替代材料形成，所述白色粉末由当量分子的、经研磨的( (P04)20(磷酸四钙，TTCP)和 CaHPO4(无水磷酸二钙，DCPA)构成。在与水混合时，所述粉末便形成一种可加工的膏体，膏体能够在手术过程中定形，以与伤口轮廓相配。所述膏体在20分钟内就地硬化(即充分凝固)，形成硫酸钙接合剂，进而使伤口快速愈合。由于TTCP和DCPA与水反应而产生的硬化反应中，主要产物为纳米结晶羟基磷灰石(HA)；这种反应具有等温性，能够在生理pH环境下产生，这样，在凝固反应过程中，便不会出现组织受损的情况。现在还有许多其它不同剂型的磷酸钙水硬性骨接合剂(CPC)。这些剂型可能包含各种中钙基盐，包括磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸四钙、磷酸八钙以及碳酸钙，及其混合物。将所述钙基盐与也可包含可溶性磷酸盐(例如磷酸钾或磷酸)的水性液体混合，形成一种水性膏体，在用于手术部位后，所述水性膏体就地凝固，形成一种可生物吸收的羟磷灰石或碳酸磷灰石，后者的化学和结晶性质与人体骨骼中的磷灰石相似，从而是临床应用中发展前景较好的材料。正如PMMA接合剂一样，有利的是，可将脱气状态的水硬性骨接合剂滴涂到手术部位，以期望这样的接合剂能够表现出较高的机械强度和抗疲劳强度。此外，在某些临床应用中，在压力作用下将所述材料注入骨空隙中，例如椎体成形术(vertebroplasty)或椎体后凸成形术(kyphoplasty)，在注入之前，需要去除膏体中的空气，以减少可能出现的栓塞风险。经发现，对粘性PMMA材料脱气的排气系统一般不适合使用水硬性骨接合剂的环境，原因在于，这样的骨接合剂由水性胶粘膏体形成，所述膏体包括一种在水性介质中填充程度高的微粒组分悬浮液。胶粘膏体的粘度较高，呈现出凝胶或触变固体的性质，而不是像 PMMA基材料那样呈现液体性质。因此，人们发现，在施加真空的情况下，胶粘膏体中形成的膨胀气泡可能仍留在该膏体中，而不是自由上升到表面。尽管可以通过摇晃或搅拌混合物的方式，去除一些较大的气泡，但小气泡的去除则较为困难。此外，搅拌混合物时，也可能使内含的气泡破裂成更小的气泡。而且，由于在这个过程中，胶粘膏体会逐渐凝固，膏体粘度会不断增大，这样，随着时间流逝，要去除内含的气泡就更困难了。
发明内容
因此，本发明力图提供一种脱气水硬性可硬化骨接合剂的制备方法和设备。本发明还力图提供一种以无菌方式制备脱气水硬性可硬化骨接合剂的方法和设备，其中，可以以方便且微创的方式，将所述骨接合剂直接滴涂到手术部位，通过这种方式， 所述骨接合剂就地固化/凝固，形成一种脱气骨接合剂。因此，根据第一方面，本发明通过将粉末状骨替代材料与水性液体组分结合，提供了一种制备脱气水硬性可硬化骨接合剂的方法，所述脱气水硬性可硬化骨接合剂用于填充骨空隙或骨腔，所述方法包括如下步骤
(a)将所述粉末状骨替代材料放入第一可抽真空容器；(b)去除所述第一可抽真空容器中的空气，从而形成脱气粉末状骨替代材料；以及(c)将所述脱气粉末状骨替代材料与水性液体组分混合在一起。从有益效果方面讲，经发现，通过将所述水性液体组分添加到之前经过脱气的粉末组分中来制备水硬性骨接合剂的方法，主要生成一种机械强度更高、密度更大、抗疲劳强度更高的骨接合剂。从方便性方面讲，这种骨接合剂可以呈现出较好的X光可视度，在体内的被再吸收速度更慢。此外，这种不含空气的脱气水硬性可硬化骨接合剂更适合用来在压力作用下注入骨空隙(例如椎体成形术或椎体后凸成形术)，原因在于它引起栓塞的可能性更小。在适宜性方面，在执行本发明第一方面的方法的步骤(b)期间，将空气从所述第一可抽真空容器中排除时，所述容器能够保持其结构完整性。从有益效果方面讲，这能够防止所述粉末状骨替代材料(即自由流动的粉末状骨替代材料)形成在执行步骤(C)时更难与所述水性液体组分发生水合作用的致密粉末压块。优选地，所述第一可抽真空容器包括注射器，该注射器具有可锁活塞及筒结构。优选地，所述水性液体组分装在第二独立容器中。更加优选地，在去除所述第二容器中的空气时，该容器能够保持其结构完整性。甚至更加优选地，所述第二容器包括注射器，该注射器具有活塞及筒结构，其中该注射器的所述活塞能够在与其配套的筒中自由移动。优选地，将所述第一和第二容器连接起来形成流体连通，从而执行所述混合步骤 (C)。在适宜性方面，在所述第一容器包括第一可锁注射器时，在所述脱气步骤(b)中，以及在装有所述水性液体组分的第二容器首先与所述可锁注射器形成流体连通时，所述可锁注射器的所述活塞保持在锁定位。这样，在所述第二容器包括第二可锁注射器时，由于所述第一注射器中的压力更低，因此，随着所述第二容器中的水性液体流出并进入所述已锁定的第一注射器，所述第二容器的所述筒向前移动，从而促进所述水性液体组分与所述脱气粉末状骨替代材料的均勻混合。在所述水性液体从所述第二注射器进入所述第一注射器之后，所述第一注射器的活塞可以解锁，从而能够在与其配套的筒中自由移动。对所述脱气水硬性可硬化骨接合剂进行均勻混合的有效方式为对所述第一和第二注射器的柱塞进行轮流泄压，使可硬化接合剂在这两个注射器之间流动，并将混合物逐渐均勻化成膏体。从方便性方面讲，在所述脱气水硬性可硬化骨接合剂被判定为已充分混合且成为稠度合适的膏体时，可以使所述可硬化骨接合剂流入所述第一或第二注射器，然后可将其直接滴涂到手术部位，所述可硬化骨接合剂便在该手术部位处就地凝固，形成一种脱气骨接合剂。在“非接触”的条件下，至少部分地在所述第一容器中，将所述脱气粉末状骨替代材料和所述水性液体组分混合，通过这种方式，在步骤(b)和(C)中，就能使各组分始终与外部污染物隔离。从有益效果方面讲，通过这种处理方式，能够在无菌条件下形成脱气水硬性可硬化骨接合剂。优选地，在本发明第一方面的方法的步骤(b)中，通过多端口连接器，去除所述第一可抽真空容器中的空气，其中所述多端口连接器具有连接至所述第一容器的出口的第一端口以及连接至真空源的第二端口，优选采用抽气管来去除所述第一可抽真空容器中的空
7气。更加优选地，所述水性液体组分盛装在第二容器中，并且所述多端口连接器具有第三端口，所述第三端口经过连接，可选择性地接收从所述第二容器的出口流出的所述水性液体组分。在适宜性方面，在步骤(b)中，所述第二容器的出口堵塞，而所述第一容器的出口通过所述多端口连接器连接至真空源。在将所述第一容器排放至所需低压状态时，通过所述多端口连接器，来断开所述真空源与所述第一容器之间的连接，从而将所述第一容器保持在低压状态。然后，可以通过所述多端口连接器，将处于低压状态的所述第一容器连接至处于较高压力状态的所述第二容器，从而使所述水性液体组分能够被抽入所述第一容器。可选地，所述多端口连接器可以包括附加端口，所述附加端口可连接至大气压力，从而可方便地移出所述真空源。在适宜性方面，所述多端口连接器可配置成如下一种或多种状态(a)将所述第一容器的出口连接至所述真空源，从而使所述第一容器中的压力可降至大气压力以下的特定压力水平；(b)将所述第一容器的所述出口与所述真空源隔离，从而可在将所述第二容器的出口连接至所述第一容器之前，使所述第一容器保持在低压状态；(c)将所述第一容器的出口连接至所述第二容器的出口，从而使所述水性液体组分从所述第二容器流入所述第一容器；(d)尤其通过对活塞柱塞的选择性操作，使所述脱气粉末状骨替代材料与所述水性液体组分能够在其中混合；以及(e)在所述脱气水硬性可硬化骨接合剂被判定为在所述第一容器中已充分混合且成为稠度合适的膏体时，使所述第一容器与所述第二容器的连接断开。在适宜性方面，如下文定义的所述粉末状骨替代材料为自由流动的粉末形式。在适宜性方面，采用X光衍射测量，得到的所述自由流动的粉末的平均最大粒度不超过150微米，优选为10-150微米。 在适宜性方面，所述水性液体组分包括水或水溶液，例如一种水性盐溶液。根据第二方面，本发明提供了一种对人体或动物体骨骼系统中的骨间隙或骨腔进行填充的方法，所述方法包括根据本发明第一方面形成一种脱气水硬性可硬化骨接合剂； 将所述脱气水硬性可硬化骨接合剂从所述第一和/或第二容器滴涂到人体或动物体的骨间隙或骨腔中；以及，使所述脱气水硬性可硬化骨接合剂充分就地凝固，以形成一种骨接合剂。根据第三方面，本发明提供了一种根据本发明第一方面的方法制备脱气水硬性可硬化骨接合剂的设备。优选地，根据本发明第一方面的方法来定义所述设备。更加优选地， 以无菌部件套件的方式，将所述设备提供给终端用户。根据第四方面，本发明提供了一种可根据本发明第一方面的方法制得的脱气水硬性可硬化骨接合剂。在本说明书中，如果使用了如下字词或表述，则在使用时，其含义如下“水硬性可硬化骨接合剂”是指一种合成物，其包括一种由如本说明书定义的骨替代材料和水性组分(例如水或一种水性溶液)构成的混合物，在混合过程中，所述骨替代材料和所述水性组分发生化学反应，从而使所述水性组分凝固(即充分硬化)成一种骨接合剂。一般情况下，所述水硬性可硬化骨接合剂为可加工的膏体形式；
“骨接合剂”是指一种由水硬性可硬化骨接合剂充分硬化/凝固而形成的接合剂 (即最终产物)。所述骨接合剂适用于骨疾治疗以及骨骼系统的骨空隙或缺损填充；“骨替代材料”是指一种可生物吸收的材料，可将其用于骨疾治疗以及骨骼系统的骨空隙或缺损填充，从而使骨骼系统中的天然骨骼再生，并且通过与水或水溶液的化学反应，所述骨替代材料能够形成一种骨接合剂。优选地，所述骨替代材料包括一种钙盐基材料；“包括”或其任何同源词是指存在所述特征、步骤或整数或组分，但不排除存在
或添加有一种或多种其它特征、步骤、整数、组分或其组合。“由......构成”或“主要
由......构成”这些表述或其同源词的含义包含在“包括”或其同源词的含义之中，其中
“主要由......构成”表示可以包括不会对其所适用的所述合成物的特征产生实质影响的物质。
本发明的各种特征视情况而适用于所有方面，现在将参考如下附图，对其进行更为详细的说明，其中图Ia和图Ib示出了用于制备水硬性骨填充物的部件套件组成；图2示出了处于对粉末组分进行脱气的状态下的图1中的设备；图3示出了在所述粉末组分已完成脱气且混合已开始的状态下的所述设备；以及图4示出了所述设备的变形，其中为预连接有液体容器的终端用户提供了一个多端口连接器部件。
具体实施例方式骨替代材料优选地，所述骨替代材料包括一种钙盐基骨替代材料。所述骨替代材料为粉末形式，优选为自由流动的粉末形式。在与水性液体组分(例如一种水溶液(例如水性盐溶液)或水)混合时，所述骨替代材料会形成一种可加工的膏体(即一种水硬性可硬化骨接合剂)，所述膏体经凝固/固化形成一种硬化的固体骨接合剂。合适的钙盐基骨替代材料包括硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙及其组合物。优选地，所述骨替代材料包括至少一种硫酸钙，尤其是硫酸钙半水合物，其在与水混合时，会凝固并同时发生温和的放热反应，从而产生固体硫酸钙二水合物。所述至少一种钙基骨替代材料可单独使用，也可以和一种或多种磷酸钙骨替代材料或碳酸钙结合使用。合适的磷酸钙骨替代材料的实例包括磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸四钙、 磷酸八钙或羟基磷灰石(hydroxyapatite)。根据本发明的优选实施例，所述骨替代材料包括硫酸钙与磷酸钙骨替代材料的混合物，尤其包括硫酸钙半水合物与磷酸三钙(尤其是磷酸三钙)的混合物。所述骨替代材料及其产物骨接合剂，可以包括一种治疗活性剂。合适的治疗活性剂包括骨诱导生长因子，用以加速骨生长，例如骨生成蛋白和甲状旁腺素(parathyroid hormone)；骨断裂抑制因子，例如双膦酸盐(biphosphonate)、骨钙蛋白(osteocalcin)；防止外来生命物质入侵的制剂，例如抗生素、抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂；以及，抗炎剂，例如非留族抗炎剂(NSAID)。尤其优选采用抗生素开作为治疗活性剂。或者/此外，所述骨替代材料及其产物骨接合剂，可以包括一种能够增强体内骨接合剂可视度的制剂。合适的制剂包括离子X光造影剂和非离子X光造影剂，优选为非离子水溶性X光造影剂，例如碘基介质，例如碘海醇(iohexol)。在与水性液体组分混合前，可将所述治疗活性剂和/或可视度增强型制剂包括在粉末和所述骨替代材料中。或者/此外，可将所述治疗活性剂和/或可视度增强型制剂溶于或分散于所述水性液体组分中，以便与所述骨替代材料混合。真空混合及滴涂系统实例1参见图Ia和图lb，其显示的是用于制备脱气水硬性可硬化骨接合剂(即骨填充物)的设备。所述设备包括第一容器、第二容器以及多端口连接器。在本实例中，在所述第一容器中装入5克粒度基本上小于150微米的硫酸钙 α -半水合物粉末P，其中所述第一容器包括第一活塞注射器10。所述第一活塞注射器10 的容量为10ml，其特点是具有公鲁尔锁连接器(male luer-lock connector) 12以及位于注射筒16内的可锁活塞14。所述第一注射器主要提供给具有端帽的终端用户，所述端帽位于鲁尔锁上方，用以保证注射器中的物质不受污染。所述第二容器包括第二活塞注射器20，第二活塞注射器20具有母鲁尔锁连接器 (female luer-lock connector) 22以及可在注射筒洸内移动的活塞Μ。所述注射器20 的容量为5ml，其中包括1. 7ml水W。所述多端口连接器包括“T”形连接器30，其是一个具有母鲁尔锁连接器32、公鲁尔锁连接器34、喷嘴36和可转动式分接头38的三路分接头，用于选择性地将三个端口中的任意两个连接起来或断开其连接。位于所述第一和第二注射器上的所述鲁尔锁32、34以及相应的鲁尔锁连接件12、22确保了可以将所述第一和第二注射器以气密的方式连接到所述三路分接头。现在参见图2，现在将描述的是将空气从所述第一注射器10中所装的粉末中排出，并随后将所述粉末与所述第二注射器20中的水混合。一般情况下，将三种组件(两个注射器及所述分接头连接器)均装入一个无菌包装，然后提供给用户，其中注射器上设置有鲁尔锁端帽，用以使本体整体保持在用户进行组件连接的位置上方。图2中显示了通过所述鲁尔锁连接件连接至所述三路分接头连接器的所述第一注射器上10和第二注射器20，图2还示出了连接至喷嘴36和真空源(未显示)的抽气管 40。第一注射器10 (装有粉末的)的活塞14起初处于锁定状态。所述活塞14在所述注射器10的筒16中的位置应使得松散的填充粉末物质占所述注射器筒16可用容积的大约一半(或更少)。这就便于在所述注射器筒16中的所述射器筒活塞14不移动的情况下， 通过所述三路连接器30向所述第一注射器10施加真空，同时还保证了所述粉末不会阻碍排气。在第一状态下的所述三路连接器30只允许从所述连接器30的所述喷嘴36 (即真空臂)流向粉末注射器10。
通过一个简易推压型连接器，将所述抽气管40连接到所述三路连接器30的第三臂。然后，向所述粉末施以真空，其中，注射器10中的粉末平铺的水平面应低于所述注射器筒16的一半，从而确保在不将所述粉末从所述筒16排出至所述抽气管40的情况下，顺畅地将空气从注射器筒中排出。可采用适当的真空计(例如Bourdon(波尔登)型真空计) 来监测真空压力，真空施加时间应足够长，以便能够去除粉末质中的空气。适当的真空水平应为小于0. 2bar的压力，优选小于0. Ibar，更加优选小于0. (^bar。脱气步骤结束后，转动所述三路连接器30的分接头38，从而关闭所述抽气管40， 现在便可断开抽气管40的连接。然后，设置所述连接器30以打开装有粉体的所述第一注射器10与装有水的所述第二注射器20之间的连接。这一操作结束后，与所述第二注射器以及通过所述连接器30形成的连接通路中的压力相比，所述第一注射器的压力较低，从而导致所述第二注射器20中的水被抽入粉体中，如图3所示。在水流出注射器时，装有水的所述第二注射器20中的活塞M及配套柱塞向前移动。在一小段时间之后，所述粉体中的水达到饱和时，起初位于锁定状态的所述第一注射器10的柱塞及配套活塞14现在得以解锁，并借助剩余的真空立即使装有粉末的注射器中的柱塞向前移动。这种移动致使现已湿润的膏体向所述第一注射器10的远端压缩。现在，用拇指向所述第一注射器10的活塞施加压力，从而使可硬化骨接合剂膏体流经所述三路分接头连接器，并进而流入所述第二注射器20。用拇指向所述第二注射器20的活塞施加压力，使可硬化骨接合剂膏体回流至所述第一注射器10中。使骨接合剂膏体在所述两个注射器之间来回移动数次，从而将所述接合剂混合至均勻脱气的状态。所述可硬化骨接合剂现在位于所述第一注射器10中处于混合均勻且脱气的状态，可将所述第二注射器20及所述三路连接器30松开并不再使用。现在可以将伸缩管或插管旋接到所述第一注射器10的公鲁尔锁12上，然后用拇指轻轻地向柱塞施加压力，将注射器中的脱气接合剂挤出到手术部位，其中所述脱气接合剂会就地凝固。硫酸钙半水合物通过水合作用硬化和凝固的方程式如下CaSO4 72H20+l72H20 = CaS042H20实例2在本发明所述设备和方法的第二实施例(现在将参照图4进行说明)中，通过将所述第二注射器20与所述三路连接器30进行预组合的方式，获得第一例中所述的方法和设备的变形。采用跟第一实施例相同的方法，将所述粉末组分装入第一注射器10。但是，由于将所述第二注射器20与所述三路连接器30进行了预组合，而水组分则位于所述注射器20与所述三路连接器30臂部(乃至三通阀)中，因此，在脱气之前，可以尽量减少该系统中的空
气含量。使用时，首先去掉位于所述装有粉末的注射器10的鲁尔锁端部12上的端帽，然后以气密的方式将其旋接在所述三路分接头的相应端部上。然后，如实例1所述，进行排气和混合，其好处在于，系统中的空气量在一开始便较少。实例3在可锁活塞注射器中装入了一种磷酸钙粉末混合物，其由当量分子的、经研磨的 CEt4(PO4)2CK磷酸四钙，TTCP)和CaHPO4 (无水磷酸二钙，DCPA)构成。将相应的水组分装入一个简易活塞注射器中。粉末注射器一开始便处于锁定位。使用时，通过“T型管”连接器将所述两个注射器连接起来，然后根据之前的实例1所述，对所述接合剂组分进行排气和混合。实例 4制备由硫酸钙α-半水合物粉末和β-磷酸三钙粉末构成的等重量的混合物，其中粉末的最大粒度为150微米。为此，在混合时加入了重量百分比为0.20%的高分子量羟丙基甲基纤维素粉末(粘度调节剂)。将5克分装的所得混合物添加到容量为IOml并具有公鲁尔锁连接器的可锁活塞注射器中。制备浓度为0. 50%的磷酸三钠十水合物溶液(缓凝剂)，然后将1. 80ml的溶液添加到容量为5ml并具有母鲁尔锁连接器的活塞注射器中。如上述实例1所述，将所述各组分脱气，并混合。所述脱气可硬化骨接合剂是可注射的，可通过长度为15cm的11号规格针进行持续时间为9分钟的注射，之后，所述骨接合剂便会在40 分钟内硬化。将利用以上所述的方法制得的所述脱气可硬化骨接合剂浇铸到硅橡胶模具的圆柱形型腔中，从而制成适合用于压缩试验的圆柱形试件。一种相当的非脱气可硬化骨接合剂材料的制备方式与上述的制备方式相似，但无施加真空/脱气步骤。因此，所述相当的接合剂中含有空气。将所述非脱气可硬化骨接合剂浇铸到硅橡胶模具的圆柱形型腔中，从而制成适合用于压缩试验的圆柱形试件。在“潮湿”条件下进行压缩试验之前，所述每种接合剂的试件均可在室温下4小时内凝固。在“干燥”条件下进行压缩试验之前，每种接合剂的其它试件均可在45摄氏度的温度下，在一夜间(16小时)干燥。利用Zwick机械试验机，沿着试件的圆柱轴线进行压缩试验。记录最大破坏力。结果如表1所示，根据结果可知，利用本发明所述方法制得的脱水骨接合剂在湿材和干材形式上所具有的耐压强度要高出许多。表1
耐压强度MPa非脱气接合剂脱气接合剂湿材强度6.3+/-1.010.8+/-0.6干材强度9.4+/-1.124.4+/-0.8在不背离本发明范围的情况下，可作各种更改。注射器可以不同于上述注射器。所述三路“T型管”连接器或三路分接头可替换成四路分接头，该四路分接头具有与大气选择性地连接的第四臂。这样便可以在不用断开真空管路的情况下释放真空。骨接合剂的配制(formulation)可不同于上文所述。所述骨接合剂可以包括阳离子而不是钙，或者除钙之外还可以包括阳离子，例如钠、钾、镁、锶或锌。硫酸钙的形式可为β -半水合物或可溶无水石膏。为提高所述脱气水硬性可硬化骨接合剂的“注射能力”，上述混合物中可包含粘度调节剂或增稠剂。其可以粉末形式添加到混合物的粉末组分中，或者可作为聚合物粉末，预溶解在水性液体组分中。所述粘度调节剂或增稠剂可包括、仅为或结合使用聚乙烯醇、聚乙二醇、丙三醇、羧甲基化纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶(gelatine)、透明质酸 (hyaluronic acid)、聚乙烯基吡咯烷酮或其它具有生物相容性的聚合物或粘性液体。粉末组分的粒度可不同于上文所述。尽管前面的说明书尽力包含本发明的那些被视为尤其重要的特征，但应理解的是，无论是否进行了特殊强调，申请人要求保护的内容涵盖任何可取得专利权的、前文所提到和/或附图中显示的特征或特征组合。
权利要求
1.一种制备脱气水硬性可硬化骨接合剂的方法，其特征在于，通过将粉末状骨替代材料与水性液体组分结合的方式制备所述骨接合剂，所述骨接合剂用于填充骨空隙或骨腔， 该方法包括如下步骤(a)将所述粉末状骨替代材料放入第一可抽真空容器；(b)去除所述第一可抽真空容器中的空气，形成脱气粉末状骨替代材料；以及(c)将所述脱气粉末状骨替代材料与所述水性液体组分混合在一起。
2 .根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合步骤(c)至少部分地在所述第一容器中执行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述混合步骤(c)在“非接触”的条件下执行，借以在所述步骤(b)和(c)中，使所述粉末状骨替代材料和所述水性液体组分始终与外部污染物隔离。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其特征在于，将所述水性液体组分装入第二容器中，并将所述第一容器和第二容器连接起来形成流体连通以执行所述混合步骤(c)。
5.根据前述任一项权利要求的所述方法，其特征在于，所述第一容器中的空气通过多端口连接器进行去除，所述多端口连接器具有连接至所述第一容器的出口的第一端口、以及连接至真空源的第二端口。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，将所述水性液体组分装入第二容器中，所述多端口连接器具有第三端口，所述第三端口经过连接，可选择性地接收从所述第二容器的出口流出的所述液体组分。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，对所述多端口连接器进行设置，以在所述第一容器与所述真空源之间形成选择性流体连通、在所述第一容器和第二容器之间形成选择性流体连通。
8.根据权利要求5至7任一项所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中，所述第一容器的出口通过所述多端口连接器连接至所述真空源时，将所述第二容器的出口堵塞。
9.根据权利要求5至8任一项所述的方法，其特征在于，将所述第一容器排放至所需低压状态后，便断开所述真空源与所述第一容器之间的连接，使所述第一容器保持在所述低压状态。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)包括将处于所述所需低压状态的所述第一容器以流体连通的方式连接至处于较高压力状态的所述第二容器，这样相对压力差便将液体从所述第二容器抽出并进入所述第一容器中。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第一容器通过所述多端口连接器连接至所述第二容器。
12.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述第一容器包括第一注射器，所述第一注射器具有可锁活塞及筒结构。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中，所述第一注射器的活塞在所述筒中不移动，并且所述第一注射器的所述筒中的压力逐渐降低。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中，设置所述第一注射器的位置使得其中心轴大体与水平平行。
15.根据引用权利要求3至11任一项的权利要求12至14任一项所述的方法，其特征在于，所述第二容器包括第二注射器，所述第二注射器具有活塞及筒结构，所述第二注射器的所述活塞能够在与其配套的筒中自由移动；通过将所述第一注射器和第二注射器连接起来形成流体连通，使所述第二注射器的所述活塞在液体流出时向前移动，从而执行所述混合步骤(C)。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，在所述液体从所述第二注射器进入所述第一注射器之后，所述方法进一步包括将所述第一注射器的活塞切换至解锁状态。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括通过对所述第一和第二注射器的柱塞进行轮流泄压，使所述脱气可硬化骨接合剂在所述第一和第二注射器之间来回移动，从而使所述可硬化骨接合剂在这两个注射器之间流动并逐渐形成膏体。
18.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，该方法进一步包括从所述第一容器和/或所述第二容器中滴涂所述脱气可硬化骨接合剂，优选从所述第一容器中滴涂。
19.根据权利要求4至18任一项所述的方法，其特征在于，将所述第一容器、所述第二容器、所述多端口连接器以及可选的连接至真空源的抽气管，以无菌部件套件的方式提供给终端用户，通过配置将所述第一容器、所述第二容器及可选的抽气管连接至所述连接器的端口。
20.根据权利要求19的所述方法，其特征在于，提供的所述第二容器预连接至所述多端口连接器的端口，且所述第二容器与所述多端口连接器之间的通路预充装有液体。
21.根据权利要求4至20任一项所述的方法，其特征在于，所述多端口连接器进一步包括附加端口，所述附加端口可连接至大气压力，以易于移出所连接的真空源。
22.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述粉末状骨替代材料包括钙盐基骨替代材料。
23.一种制备用于填充骨空隙或骨腔的脱气可硬化骨接合剂的方法，其特征在于，该方法大体为根据附图所示的方法。
24.一种对人体或动物体骨骼系统中的骨间隙或骨腔进行填充的方法，其特征在于，该方法包括根据权利要求1- 中任一项所述的方法，形成一种脱气水硬性可硬化骨接合剂；将所述脱气水硬性可硬化骨接合剂从所述第一容器和/或第二容器滴涂到人体或动物体的骨间隙或骨腔中；以及，使所述脱气水硬性可硬化骨接合剂充分就地凝固，以形成一种骨接合剂。
25.一种制备脱气水硬性可硬化骨替代材料的设备，其特征在于，该设备根据权利要求 1至23任一项所述的方法制备所述脱气水硬性可硬化骨替代材料。
26.根据权利要求25所述的设备，其特征在于，该设备包括第一可抽真空容器、第二可抽真空容器以及多端口连接器，其中，所述第一可抽真空容器如权利要求1-23任一项所述，并容纳有如权利要求1-23任一项所述的粉末状骨替代材料；所述第二可抽真空容器如权利要求1-23任一项所述，并容纳有如权利要求1-23任一项所述的液体组分；至少具有三个端口的所述多端口连接器如权利要求1-23任一项所述，并可连接至所述第一和第二容器的出口。
27.根据权利要求沈所述的设备，其特征在于，所述第一容器包括具有活塞及筒结构的第一注射器，所述第二容器包括具有活塞及筒结构的第二注射器。
28.根据权利要求27所述的设备，其特征在于，所述第一注射器包括用于将所述活塞锁定在所述筒内的装置。
29.根据权利要求25至观任一项所述的设备，其特征在于，该设备进一步包括真空源。
30.根据权利要求25至四任一项所述的设备，其特征在于，所述多端口连接器可配置成如下一种或多种状态(a)将所述第一容器的出口连接至真空源，以使所述第一容器中的压力降至大气压力以下的特定压力水平；(b)将所述第一容器的所述出口与所述真空源隔离，从而在将所述第二容器的出口连接至所述第一容器之前，使所述第一容器保持在低压状态；(c)将所述第一容器的出口连接至所述第二容器的出口，从而使所述水性液体组分从所述第二容器流入所述第一容器；(d)尤其通过对活塞柱塞的选择性操作，使所述脱气粉末状骨替代材料与所述水性液体组分能够在其中混合；以及(e)在所述脱气水硬性可硬化骨接合剂出现在所述第一容器中时，使所述第一容器与所述第二容器的连接断开。
31.根据权利要求25至30任一项所述的设备，其特征在于，将所述设备作为无菌部件套件提供给终端用户。
32.根据权利要求25至31任一项所述的设备，其特征在于，提供的所述多端口连接器已连接至所述第二容器，并且两者间的通路预充装有至少一部分所述水性液体组分。
33.一种大体为附图所示的设备。
34.一种脱气水硬性可硬化骨接合剂，其特征在于，该脱气水硬性可硬化骨接合剂根据权利要求1至M任一项所述的方法制得。
全文摘要
一种制备脱气水硬性可硬化骨接合剂的方法，其中，通过将一种粉末状骨替代材料与一种水性液体组分结合的方式制备所述骨接合剂，所述骨接合剂用于填充骨空隙或骨腔，所述方法包括如下步骤(a)将所述粉末状骨替代材料放入第一可抽真空容器；(b)去除所述第一可抽真空容器中的空气，从而形成脱气粉末状骨替代材料；以及(c)将所述脱气粉末状骨替代材料与所述水性液体组分混合在一起。
文档编号A61L24/02GK102380124SQ20111025677
公开日2012年3月21日 申请日期2011年9月1日 优先权日2010年9月1日
发明者戴维·R·沃特斯, 约翰·约瑟夫·库珀, 迈克·詹姆斯·布拉德福德 申请人:生物合成物有限公司