一种用于万古霉素的口服吸收的固体剂量制剂的制作方法

专利名称：一种用于万古霉素的口服吸收的固体剂量制剂的制作方法
一种用于万古霉素的口服吸收的固体剂量制剂发明人GitaNatarajan Shankar (公民身份US ；居住地Saratoga，CA)。受让人SRI国际。关于联邦赞助研究的声明本发明是在政府扶持下，在由美国国家过敏症与感染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)分配的合同号 N01-AI-05414 下进行 的。政府享有本发明的某些权利。
背景技术：
本发明的领域是用于万古霉素的口服生物可利用制剂。万古霉素(VCM)是一种三环糖肽抗体，分子式为C66H74ClN9O2415它具有相对高的分 子量(大约1500道尔顿)。当通过注射或者输液给药时，VCM被指示为用于治疗由于抗甲 氧苄青霉素(抗内酰胺)葡萄球菌易感品系引起的严重的或者急性的感染，用于青霉 素过敏患者和不能接受或者对其他药物(包括青霉素或者头孢霉素)无反应的患者，和用 于由VCM易感生物体(其对于其他抗菌剂药物有耐药性)引起的感染。VCM还可以口服给 药来治疗肠内感染，特别是由艰难梭菌引起的伪膜性肠炎和葡萄球菌引起的小肠结肠炎。差的可渗透性药物的系统吸收率和/或生物利用度的提高可以如下来实现通 过使用渗透增强剂或者其他手段，来提高它们穿过胃肠道的经皮和/或旁细胞渗透(参 见例如 Aungst，J Pharm Sci (2000) 89 :429_42 ;Cornaire 等人，Int J Pharm (2004) 278 119-31 ；Aungst 等人，J ControlRelease (1996) 41 :19_31)。VCM 可溶于水中，并且具有差 的口服吸收率，在不加入任何吸收增强剂或者酶抑制剂时，在大鼠体内具有小于5%的绝对 生物利用度，(Geary 和 Schlameus (1993) J Control Release 23:65-74)。当将含有渗透 增强剂或者表面活性剂的VCM制剂在原位直接给药到大鼠肠和结肠的体节时，报道了在较 低的肠节和结肠中提高了 VCM的吸收率(Geary和Schlameus等人，supra ；Kajita等人， J Pharm Sci (2000) 89 1243-52 ；和 Prasad 等人，Int. J. Pharm (2003) 250 181-90)。还报 道了在大鼠活的生物体内研究中，在口服给药水-油-水(w/o/w)乳液之后大约30%的 绝对生物利用度，这里将VCM混入到该多相乳液的内水相中。(Shively和Thompson Int. J.Pharm(1995) 117 119-22)。

发明内容
本发明的一方面是一种口服生物可利用药物组合物，其包含a)至少40% (w/w) 的万古霉素；b)渗透增强剂成分，该成分包含0. 1-10.0% (w/w)的聚氧乙烯脱水山梨糖醇 脂肪酸酯；和c)渗透增强剂成分吸收在其上的微粒载体，其中该渗透增强剂成分将万古霉 素在黏膜到浆膜方向上穿过大鼠空肠组织的表观渗透系数提高了至少25%，该表观渗透系 数是在体外尤斯系统(Ussing system)中测量的。在不同的实施方案中，该载体选自淀粉，碳酸镁，高岭土，硅胶，二氧化硅，交联的 聚乙烯吡咯烷酮和碳酸钙。在一种实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含选自下面的P-糖蛋白抑制剂1-20% (w/w)的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和0. 1-10% (w/w)的奎尼丁。
在另外一种实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含1-20%的(w/w)聚乙二醇 甘油酯，例如月桂酰聚乙二醇甘油酯，硬脂酰聚乙二醇甘油酯，或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油在一种实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含0. 1-15% (w/w)的选自下面的 中等链脂肪酸癸酸钠，月桂酸钠，辛酸钠。在另外一种实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含0. 5-2.0% (w/w)的选自 下面的胆汁盐甘胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺胆酸钠，夫西地酸钠，甘氨脱氧胆酸钠，和牛磺 双氢褐霉素钠。本发明的组合物优选处于肠溶性单位剂形中，其中该肠溶包衣优选在PH为大约 6.0及以上时溶解。本发明的另一方面是一种口服剂形的药物组合物，所述的组合物包含至少40% (w/w)的万古霉素；和5-30% (w/w)的胆汁盐，其中当口服给药于哺乳动物时，该组合物具 有至少40%的万古霉素生物利用度。本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物的病态微生物感染的方法，该方法包含将 有效量的本发明的组合物口服给药于哺乳动物。在一种实施方案中，在给药步骤之前，对该哺乳动物给药抑制P-糖蛋白介导的万 古霉素流出有效量的P-糖蛋白抑制剂。本发明的另一方面是一种包含本发明组合物的试剂盒，任选的带有处于与所述组 合物分开的剂形中的P-糖蛋白抑制剂。
具体实施例方式本发明提供了组合物，试剂盒，和方法，用于口服治疗适于用万古霉素系统治疗的 葡萄球菌感染和其他病情。本发明的一方面是一种组合物，其包含万古霉素，含有聚氧乙烯 脱水山梨糖醇脂肪酸酯的渗透增强剂成分，和该渗透增强剂成分吸附到其上的微粒载体， 其中该渗透增强剂成分提高了万古霉素穿过空肠组织的表观渗透系数。这里提及的万古霉 素目的是包括万古霉素和它的药学上可接受的盐(例如万古霉素氢氯化物，等等)。该组 合物优选包含至少25 %的万古霉素，和优选至少30 %，35 %，40 %，45 %，50 %，55 %，60 %， 65%，70%或者75%的万古霉素。该渗透增强剂成分优选占所述组合物的50%以下，和更 优选占所述组合物的45 %，40 %，35 %，30 %，25 %或者20 %以下。最优选该万古霉素占所 述组合物的至少40%，和该渗透增强剂成分占所述组合物的小于20%。作为此处使用的， 组合物的百分比(％)指的是重量％ (也缩写成“ ％ (w/w) ”)，除非另有指示。该渗透增强 剂成分将万古霉素穿过空肠组织的表观渗透系数(Papp)提高了至少25%，和优选提高了至 少30 %，35 %，40 %，45 %或者50 %。渗透系数是在黏膜到浆膜方向上穿过大鼠的空肠组 织，使用实施例1中所述的方法和计算来确定的，该系数是在体外尤斯系统中测量的。所述组合物的渗透增强剂成分包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，优选的量是 0. 1-10.0%，更优选是0. 1-5%。合适的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯包括聚氧乙烯20 脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(聚山 梨醇酯40)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)，和聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。该渗透增强剂成分可以包含一种或多种另外的成分，该成分进一步提高了万古霉 素的生物利用度。合适的增强剂选自中等链甘油酯(例如单油酸甘油酯，单亚油酸甘油酯， 等等)，聚乙二醇甘油酯，聚二元醇，脂肪酸的甘油酯，脂肪酸的聚乙二醇酯化的醇酯，甘油 基单酯，丙二醇单酯，中等链脂肪酸，壳聚糖和壳聚糖衍生物(参见例如Cano-Cebrian等 人，Curr Drug Deliv. (2005) 2 :9_22)，及其混合物。在一种优选的实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含1-20 %，和优选2-10 % 的聚乙二醇甘油酯。特别优选的聚乙二醇甘油酯是月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰 聚乙二醇甘油酯，分别是作为GELUCIRE 44/14 和GELUCIRE 50/13 (Gattefosse Corporation,Paramus,NJ)而销售的。其他能够使用的聚乙二醇甘油酯是辛酸癸酸聚乙二 醇-8 甘油酯，作为LABRASOL (Gattefosse Corporation,Paramus,NJ)而销售的。在 一种优选的实施方案中，该渗透增强剂成分包含1-20 %，2-10 %或者4-6 %的月桂酰聚乙 二醇甘油酯。在另外一种优选的实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含0. 1_15%，和优选 1-10%或者2-5%的中等链脂肪酸。作为此处使用的，术语“中等链脂肪酸”包括其盐和衍 生物，例如癸酸钠(也称作癸酸钠)，月桂酸钠，辛酸钠，N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸 钠(参见例如Hess等人，Eur J Pharm Sci. (2005)25:307-12)等等。癸酸钠和辛酸钠是 特别优选的。在另外一种实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含0. 1-10%，优选0.2-5%， 和更优选0. 5-2. 0%的胆汁盐。合适的胆汁盐的例子包括甘胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺胆酸 钠，夫西地酸钠，甘氨脱氧胆酸钠和牛磺双氢褐霉素钠。已经报道了使用某些聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚山梨醇酯80，来 抑制P-糖蛋白介导的万古霉素流出(参见例如Cornaire等人，Arzneim-Forsch Drug Res (2000) 50 :576_9)。在一种优选的实施方案中，所述组合物进一步包含另外的P-糖蛋白 抑制剂例如诸如维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，奎尼丁和戊脉安。在一种实施 方案中，该P-糖蛋白抑制剂是1_20%，优选2-10%量的TPGS。在另外一种实施方案中，该 P-糖蛋白抑制剂是0. 1-10%，优选0. 5-5%量的奎尼丁。该另外的P-糖蛋白抑制剂可以混 入到渗透增强剂成分中，并且吸收到微粒载体上。可选择的，它可以在组合物的万古霉素成 分之前配制，来使它通过肠蠕动吸收，如下面进一步所述的那样。所述组合物的渗透增强剂成分是吸收到药学上可接受的微粒载体上的。典型的， 该微粒载体占组合物的5-40w/w%。合适的载体包括淀粉，碳酸镁，高岭土，硅胶，二氧化 硅，交联的聚乙烯吡咯烷酮和碳酸钙。现有技术中已经描述了合适的方法，其用于将液体 吸收到微粒载体上，目的是获得固体剂量的制剂(参见例如Friedrich等人，Eur J Pharm Biopharm. (2006) 62 171-7，并且在此引用作为参考)。在一种示例性的方法中，将含有聚 氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和任何其他成分的渗透增强剂成分的溶液通过缓慢的逐滴 加入，并且共混和捏合来吸收到载体上。该渗透增强剂/载体混合物在炉子中干燥，并且研 磨成为可共混粉末。将该增强剂-载体粉末与万古霉素使用合适的共混程序进行混合，包 括另外的加工添加剂(参见Cote P等人，Pharm Dev Technol. (2006) 11 :29_45)，并且压缩 成片剂或者填充到胶囊中，或者其他合适的固体口服剂形。
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靶向释放技术可以用来促进万古霉素在小肠的空肠位置上从所述剂形中释放，我 们已经发现这是它在胃肠道中吸收的优选位置。在一种优选的实施方案中，所述剂形具有 外面肠溶包衣，其在PH为大约6. 0及以上时溶解，来使得药物在空肠中的释放最大化。合适 的肠溶包衣包含基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物，例如EUDRAGIT LlOO (获自德国 Degussa Pharma Polymers)。在另外一种实施方案中，所述剂形包含P-糖蛋白抑制剂，其还可以存在于组合物 的渗透增强剂成分中，当该剂形溶解时，其立即释放到肠道中。在一种这样的实施方案中， 组合物的万古霉素/渗透增强剂成分形成了该剂形的内核，而P-糖蛋白抑制剂存在于外壳 上或者包围着内核的包衣上。这使得能够两阶段释放，在这里首先释放P-糖蛋白抑制剂， 随后延迟释放万古霉素。外壳可以基本上由P-糖蛋白抑制剂组成或者可以包含混合有高 分子量聚合物的P-糖蛋白抑制剂，该分子量聚合物控制外壳在大鼠体内的通过侵蚀或者 水解而产生的溶解。合适的高分子量聚合物包括凝胶，多乳酸，多乙醇酸，聚己酸内酯及其 组合。本发明的另外一种口服生物可利用万古霉素组合物包含至少40 %，45 %，50 %， 55 %，60 %，65 %，70 %或者75 %的万古霉素和5_30 %，或者优选10-25 %的胆汁盐。优选的 胆汁盐是上述的这些。该制剂可以作为液体口服给药，或者可以配制成固体口服剂形。该 制剂可以进一步包含抑制P-糖蛋白介导的万古霉素流出有效量的P-糖蛋白抑制剂，如上 所述。本发明的组合物当口服给药于哺乳动物时，产生了至少20 %，优选至少30 %， 40%或者50%的万古霉素生物利用度。口服生物利用度可以使用毕尔格猎犬或者等价的 模式来进行评价，其中使用下面的计算式，将来自口服给药的组合物的血浆万古霉素水平 与静脉给药后获得的水平进行比较BA = AUCp。x Doseiv/AUCivx Dosepo ；这里BA=生物利用 度，AUC =在血浆浓度-时间曲线下面的面积。将该组合物口服给药于哺乳动物，该哺乳动物具有适于用万古霉素系统治疗的病 情，例如用于治疗由于抗甲氧苄青霉素(抗内酰胺)葡萄球菌易感品系引起的严重的 或者急性的感染。在一种具体的实施方案中，该哺乳动物是人。在其他实施方案中，该哺乳 动物可以是家畜(马，牛，猪等等)或者宠物(例如狗，猫等等)。对于成人来说，所吸收的 万古霉素的每日剂量是大约2g。对于小儿用药来说，每日剂量是大约10mg/kg。在某些实施方案中，将分开配制的P-糖蛋白抑制剂在万古霉素组合物之前或者 与之一起进行给药。该组合物可以提供到具有正确使用剂量说明书的试剂盒中。例如，该 组合物可以提供到泡罩包装的试剂盒中，在这里一种或多种单位剂形包含在泡罩中。该泡 罩包装材料可以包含邻近泡罩或者邻近成行或者成列的泡罩的文字说明，来指示正确的定 时剂量。该试剂盒可以另外的包含分开配制的P-糖蛋白抑制剂。实施例1 药物传输研究通过将分开的大鼠肠和结肠的体节安置到水平改进的尤斯室之间，我们研究了在 体外，万古霉素(VCM)穿过大鼠肠和结肠的不同体节渗透的区域性变化。还使用大鼠空肠 体节，研究了在体外，药物浓度和加入作为制剂添加剂的P-糖蛋白抑制剂或者渗透增强剂 对于VCM渗透的影响。材料万古霉素氢氯化物(Spectrum Chemical, CA) ；4_(2_羟乙基)_1_哌嗪乙烷磺酸(HEPES)缓冲液(VWR，Brisbane, CA)；胆汁盐，奎尼丁和癸酸钠(全部来自Sigma， St. Louis, MO)；聚山梨醇酯-80(FlukaSigma-Aldrich，St. Louis, MO) ；Labrasol (辛酸
癸酸聚乙二醇甘油酯)和Geludre 44/14(月桂酰聚乙二醇甘油酯)，来自Gattefosse， Paramus, NJ ；维生素E TPGS (维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯)，来自Eastman, NJ。方法使用一种改进的具有8组腔室的尤斯系统(Easymount Ussing System, Physiological Instruments Inc.，CA，编号#EM_CS YS-8)用于全部的体外研究；每一组的 组成为两个平行的扩散室，用于温控的加热块，用于气体流量调整和气体混合的针形阀， 和用于测量经皮电压和通过电流的Ag/AgCl电压和电流电极。使用文献中所述的试验程序来进行所需的雄性大鼠的小肠或者结肠体节的收集 (Gotoh等人，J Biomol Screen (2005) 10 517-23) 0将所收集的小肠或者结肠体节安置到 滑块上，该滑块放置在改进的尤斯系统的两个水平室之间。将VCM溶解在pH7. 4的事先已经用100 %的O2饱和的HEPES缓冲液(表1)或者 含有选自渗透增强剂和/或流出物传输抑制剂的添加剂的HEPES缓冲液(表2)中，来获得 预定浓度的药物和添加剂。表1 :HEPES缓冲液(pH7. 4)组合物 *HEPES = 4~(2~羟乙基)_1_哌嗪乙烷磺酸。使用改进的尤斯室，研究了药物穿过所收集的大鼠小肠和结肠体节的皮膜，在黏 膜到浆膜(M-到-S)方向上的传输。将等分部分的HEPES缓冲液(5ml)初始加入到黏膜 和浆膜室二者中，并且平衡20分钟。将黏膜室中的HEPES缓冲液用研究样品替代，该样品 在HEPES缓冲液中含有单独的VCM或者含有VCM和所选择的添加剂，例如5mg/mL的VCM 的HEPES缓冲液溶液，该溶液含有10% w/w的Labrasol 。定期从浆膜室中除去等分部分 的0. 5mL的缓冲液溶液，并且用等体积的、已经事先用100% O2饱和了的新的温(37士2°C ) HEPES缓冲液替代。为了研究浆膜室中添加剂(即，奎尼丁和癸酸钠)的影响，将含有所选 择的添加剂的HEPES缓冲液放入浆膜室中，并且在取样过程中用同样的缓冲液组合物来替代。在体外的研究中，连续的监控了作为时间函数的经皮短路电流(微安)和皮膜电 阻(欧姆)，来分别充当组织生存能力和药物渗透性的指示。将来自受体室的缓冲液样品在 高压液相色谱法(HPLC ；Hewlett Packard型号1100系列)上进行了 VCM含量分析。VCM样品的分析是使用反相梯度HPLC法来进行的，具有Hypersi IBDS C18色谱柱， 5 μ m, 150x4. 6mm，流动相由作为溶剂A的5mM单碱式磷酸钾水溶液(pH3)和作为溶剂B的 乙腈组成，流速为 lml/min(Farin 等人，J Pharm Biomed Anal (1998) 18 :367_72)。通过在 280nm的UV/ 二极管阵列探测器对洗提液进行监控。为了比较获自不同的体外试验的数据，使用下面的等式来计算表观渗透系数Papp = (dQ/dt)/(C0x A)这里dQ/dt是在受体隔间中质量的线性外观速率，C0是在给体隔间中初始的溶质 浓度，A 是表面积(Luo 等人，Drug Metab Dispos (2002) 30 :763_70)。结果。观察了穿过胃肠道(g. i. t)的不同体节，VCM渗透性的区域差异。基于使 用体外数据所计算的Papp值，发现VCM从M-到-S传输的速率在空肠中是最高的，其次是结 肠和回肠，最低的是十二指肠。表3给出了作为时间函数的传输到受体隔间中的VCM的累 积平均值，表2给出了各自的Papp值。表2 研究5mg/ml的万古霉素氢氯化物在增强剂存在和不存在时，穿过大鼠肠和 结肠的不同体节，和在不同的添加剂存在下穿过空肠的体外传输的表观渗透系数(Papp)值。 所述值是在每个数据点的四组重复值的平均。 表3 万古霉素穿过大鼠肠和结肠的不同体节，在黏膜到浆膜方向上的传输(5mg/ ml的万古霉素的HEPES缓冲液溶液；总共25mg) 该结果符合对于VCM的原位研究的观察，在其中报告了更低的体节大鼠小肠(空肠，回肠)和结肠是吸收的有利位置(Geary等人，supra ； Yugi, J Pharm Sci Technol, Jpn, (1999)59 :103_12)。作为时间函数的经皮短路电流(微安)的变化对于活组织来说处 于可接受的范围内，而穿过两个室的经皮膜电阻(欧姆)或者电势差异的变化与药物传输 速率有关；这些发现通过重复其结果是一致的。提高黏膜(给体)室中的药物的浓度以一种依赖于剂量的方式提高了 VCM的 M-到-S传输，如表2和4中所示。表4 药物浓度对于万古霉素(在HEPES缓冲液中，无增强剂)在黏膜-到-浆膜 方向上穿过大鼠空肠的传输的影响 当奎尼丁加入到黏膜或者浆膜室时，在体外观察到VCM的M-到-S传输的提高。将 0. 15mM奎尼丁(一种已知的P-糖蛋白抑制剂)加入到浆膜室引起了 VCM的M-到-S传输 的明显(3倍)增加。将0. 15mM奎尼丁加入到黏膜室中同样提高了 VCM5的M-到-S传输， 但是提高了较少的程度。数据表示在表5中，并且各自的Papp值在表2中给出。这些观察 还与原位研究的观察是一致的，在其中VCM的M-到-S传输在戊脉安和环孢霉素-A存在下 是增加的，而四乙基铵和胍没有影响(Yugi等人，supra)。表5 在黏膜室(MC)或者浆膜室(SC)中的0. 15mM奎尼丁对于万古霉素在黏膜到 浆膜方向上穿过大鼠空肠的传输的影响(5mg/ml的万古霉素的HEPES缓冲液溶液；组织滑 块面积=0. 5cm2) 本研究中所用的配制添加剂包括Labrasol (辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯，一 种新的乳化剂)；维生素ETPGS (维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯)和Gelucire 44/14 (甘油和长链脂肪酸的PEG1500酯的混合物)，二者都是脂质基两性载体；和聚山梨醇 酯80，一种药物乳化剂和增溶剂。表6表示了单独的VCM和在增强剂存在下的VCM传输到受体隔间的VCM累积平均值。Papp值在表2中给出。表6 不同的渗透增强剂对于万古霉素在黏膜到浆膜方向上穿过大鼠空肠的传输 的影响 基于所计算的VCM的Papp值，分别为5 % w/w的聚山梨醇酯80和Gelucire 44/14提高了 VCM穿过大鼠空肠的M-到-S的传输。对于5% w/w的Labrasol和5% w/w 的Gelucire 44/14的组合来说，Papp值比单独的vcm稍高。对于5% w/w的Labrasol 与5% w/w的维生素E TPGS 或者聚山梨醇酯80的组合来说，观察到VCM在M-到-S方 向上的传输稍微降低。当与单独的VCM相比或者与研究中所用的其他药物赋形剂存在下相 比，在10% w/w的Labrasol 存在下，VCM传输是最低的，Papp值是0. 36xlO_6cm/S。除了促 进差溶解性药物的溶解之外，还报道了维生素E TPGS ,Ge丨uci_re 44/14和聚山梨醇酯 80调节了 P-糖蛋白介导的流出传输，并因此提高了 P-糖蛋白基底例如紫杉醇，长春碱，若 丹明 123 和地高辛的生物利用度(Dintaman 等人，Pharm Res (1999) 16 1550-6 ；Cornaire 等X，supra ；Sachs-BarrabIe 等X，J Pharm PharmaceutSci, (2007) 10 319-331)。将20% w/w的高浓度胆汁盐加入到黏膜室中显著的提高了 VCM在体外的M-到-S 传输。胆汁盐影响溶质穿过胃肠皮膜转移的机理表现得很复杂，并且已经成为许多现有 技术研究的主题。取决于药物在研究下的生理化学性能和胆汁盐与药物和上皮细胞膜 在生理环境下的相互作用；该机理可以包括微胞形成和/或细胞膜、粘液层或者结合小 带(tight junctions)屏障功能的改变，(Aungst (1996) supra ；Kakemi 等人，ChemPharm Bull (1970) 18 275-80 ；Amidon 等人，J Pharm Scil982 ；71(1) :77_84 ；Muranishi, Pharm Res (1985) 3 :108_18 ；0' Reilly 等人，Int JPharm(1994) 109 147-54 ；Yamashita 等人，J
11Pharm Sci (1990) 79 :579_83 ；Werner 等人，Pharm Res (1996) 13 1219-27)。表7 :20%胆汁盐对于万古霉素在黏膜到浆膜方向上穿过大鼠空肠的传输的影响 (5mg/ml万古霉素的HEPES缓冲液溶液；组织滑块面积=0. 5cm2) 将1. OmM癸酸钠加入到任一个黏膜室中的VCM的HEPES缓冲液溶液中提高了 VCM 的渗透性。将癸酸钠加入到浆膜室中对VCM的体外渗透具有最小的影响，但是加入到黏膜 室中具有大得多的影响。表8 放入黏膜室(MC)或者浆膜室(SC)中的1. OmM癸酸钠(SD)对于万古霉素在 黏膜到浆膜方向上穿过大鼠空肠的传输的影响
权利要求
一种口服生物可利用药物组合物，其包含a)至少40％(w/w)的万古霉素；b)小于50％(w/w)的渗透增强剂成分，其包含0.1 10.0％(w/w)的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；和c)在其上吸附渗透增强剂成分的微粒载体，其中渗透增强剂成分将万古霉素在黏膜到浆膜方向上穿过大鼠空肠组织的表观渗透系数提高了至少25％，该表观渗透系数是在体外尤斯系统中测量的。
2.权利要求1的组合物，其中载体选自淀粉、碳酸镁、高岭土、硅胶、二氧化硅、交联的 聚乙烯吡咯烷酮和碳酸钙。
3.权利要求1的组合物，其中渗透增强剂成分进一步包含选自下面的P-糖蛋白抑制 剂1-20% (w/w)的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和0. 1-10% (w/w)的奎尼丁。
4.权利要求1的组合物，其中渗透增强剂成分进一步包含1-20%(w/w)的聚乙二醇甘 油酯。
5.权利要求1的组合物，其中渗透增强剂成分进一步包含1-20%(w/w)的选自下面的 聚乙二醇甘油酯月桂酰聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和硬脂酰聚乙二醇甘 油酯。
6.权利要求1的组合物，其中渗透增强剂成分进一步包含0.1-15% (w/w)的选自下面 的中等链脂肪酸癸酸钠、月桂酸钠、辛酸钠。
7.权利要求1的组合物，其中渗透增强剂成分进一步包含0.5-2.0%(w/w)的选自下 面的胆汁盐甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、夫西地酸钠、甘氨脱氧胆酸钠和牛磺双氢 褐霉素钠。
8.权利要求1的组合物，其处于肠溶性单位剂形中。
9.权利要求1的组合物，其处于肠溶性单位剂形中，其中该肠溶包衣是在PH大约为 6.0及以上时溶解的。
10.权利要求1的组合物，其处于胶囊或者药片中。
11.一种治疗哺乳动物的病态微生物感染的方法，该方法包含将有效量的权利要求1 的组合物口服给药于哺乳动物。
12.权利要求11的方法，其中在给药步骤之前，对哺乳动物给药抑制P-糖蛋白介导的 万古霉素流出有效量的P-糖蛋白抑制剂。
13.—种试剂盒，其包含权利要求1的组合物。
14.权利要求19的试剂盒，其进一步包含P-糖蛋白抑制剂，该抑制剂处于与所述组合 物分开的剂形中。
15.一种口服剂形的药物组合物，所述的组合物包含至少40% (w/w)的万古霉素；和 5-30% (w/w)的胆汁盐，其中当口服给药于哺乳动物时，该组合物具有至少40%的万古霉 素生物利用度。
16.权利要求15的组合物，其进一步包含胆汁盐吸附到其上的微粒载体。
17.权利要求15的组合物，其进一步包含抑制P-糖蛋白介导的万古霉素流出有效量的 P-糖蛋白抑制剂。
全文摘要
一种口服生物可利用药物组合物，其包含至少40％(w/w)的万古霉素；包含0.1-10.0％(w/w)的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的渗透增强剂成分；和该渗透增强剂成分吸收在其上的微粒载体。
文档编号A61K9/48GK101909603SQ200780102119
公开日2010年12月8日 申请日期2007年10月30日 优先权日2007年10月29日
发明者G·N·尚卡 申请人:斯里国际